Октреотид или сандостатин что лучше
МИФЫ ПАНКРЕАТОЛОГИИ:
СОМАТОСТАТИН И ОКТРЕОТИД ПРИ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ
Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика
С настойчивостью, достойной лучшего применения, во многих, в основном отечественных публикациях вновь и вновь поднимается вопрос об эффективности применения соматостатина (СС) и его аналога октреотида (ОК) при остром панкреатите (ОП) [1, 3, 5, 9]. В отделениях хирургии до настоящего времени назначают СС и ОК при ОП причем и на довольно длительный срок 5-7 суток [6], причем некоторые авторы, не удовлетворенные стандартным путем введения препарата, даже предлагают такой экзотический путь введения, как внутриартериальный [2].
Что это? Развенчание очередного мифа или неооценка эффективности препарата?
Целью проведенной работы было стремление провести объективный анализ литературных данных о целесообразности и эффективности применения СС и его синтетического аналога ОК при ОП.
Материал и методы: проанализированы статьи в базе данных медицинской литературы «Медлайн» по ключевым словам «соматостатин», «Октреотид», «острый панкреатит» до 2006 года включительно и доступные работы в отечественной литературе.
Результаты проведенного исследования:
Механизм действия СС и ОК.
Иммуногистохимические исследования показали, что S-14 находится в Д-клетках ПЖ, желудке, ДПК, а S-28 преимущественно в кишечнике. В разных органах было выявлено 5 подтипов соматостатиновых рецепторов. Период полураспада S-14 у человека около 1 минуты, S-28 – около 3 минут [3].
СС оказывает комплексное регуляторное влияние на функциональное состояние ЖКТ и ПЖ. В норме СС тормозит выделение, но не синтез гормона роста, тиреотропного гормона в гипофизе, в ЖКТ он угнетает секрецию гастрина, энтероглюкагона, мотилина, нейротензина, бомбезина, секретина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида, в ПЖ – инсулина, глюкагона, панкреатического полипептида. Параллельно с этим СС угнетает желудочную секрецию, секрецию панкреатических ферментов и бикарбонатов, снижает кровоток в органах брюшной полости (БП), замедляет прохождение содержимого по кишечнику [3, 61], блокирует всасывание воды, электролитов, нутритивных факторов в кишечнике [1].
Кроме того, СС ингибирует секрецию секретина слизистой оболочкой ДПК, а также понижает чувствительность к секретину рецепторных полей. Его эффект на панкреатическую секрецию заключается в снижении секреции ферментов и бикарбонатов ПЖ. Однако только СС, продуцируемый слизистой оболочкой тонкой кишки, оказывает ингибирующее действие на секрецию ПЖ. Выделение СС происходит при участии автономной нервной системы в ответ на поступление жиров и аминокислот с пищей [10], он ингибирует гемодинамику спланхнического бассейна, уменьшает спанхнический кровоток, а также кровоток в ПЖ [1].
В настоящее время СС выпускается под названием „Стиламин” фирмой Сероно, Швейцария.
В 1982 году фирма Сандоз (Швейцария) разработала длительно действующий синтетический аналог СС, октапептид, который назвали “Сандостатин” (октреотид) [14]. Период его полураспада составляет 90-120 минут, а фармакологическое действие продолжается 8-12 часов. Было доказано, что октреотид является мощным ингибитором базальной и стимулированной экзокринной панкреатической секреции у здоровых добровольцев, и, в отличие от соматостатина, его можно вводить подкожно [40].
Преимуществами ОК перед СС считают: 1) его действие более продолжительное; 2) он метаболически стабильный; 3) имеет большую избирательность в отношении гормона роста, более выражено, чем СС ингибирует глюкагон и инсулин [3, 61].
Вместе с тем отмечены и негативные эффекты применения ОК.
Установлено, что ОК подавляет желудочную секрецию путем торможения секреции гастрина, блокирования секреции гистамина энтерохромаффинными клетками и возможно путем прямого действия на обкладочные клетки [3]. Б.Р.Гельфанд и соавт., [1] считают, что антисекреторный эффект ОК и СС обусловлен снижением захвата ацинарными клетками ПЖ аминокислот из плазмы. Этот механизм обусловливает уменьшение синтеза панкреатических ферментов, подавление активности ацинарных клеток и снижение в них аккумуляции ферментов. ОК также тормозит эндокринную секрецию ПЖ и снижает висцеральный и портальный кровоток [3].
Кроме образования желчных камней и холестаза к осложнениям применения ОК относят и более редкие, описанные в литературе в единичных случаях: развитие острого холецистита, восходящего холангита, механической желтухи, холестатического гепатита и панкреатита [61]. Доказано, что ОК вызывает спазм сфинктера Одди, повышение активности амилазы и нарушение оттока панкреатического секрета и желчи [1].
Патогенетическое обоснование попыток применения СС и ОК при ОП.
Несмотря на многочисленные гипотезы, патофизиология и патогенез развития ОП все еще недостаточно известны. Вместе с тем, сегодня установлено, что деструкция ПЖ и перипанкреатической клетчатки пищеварительными ферментами является вторичным событием, которое начинается в ацинарных клетках. Механизмы, активирующие ферменты в клетках ацинусов при внутрипротоковой гипертензии ПЖ до сих пор неизвестны [10]. Высвобождение различных цитокинов, пептидов и энзимов, которое активируется двумя возможными путями: интра- и/или экстрацеллюлярно ответственно за системные и локальные проявления заболевания. Хотя начальные шаги в патогенезе ОП полностью не поняты, термин «самопереваривание», введенный Chiari в 1896, является основой преобладающей концепции «аутолитического процесса», заключающейся в том, что острое воспаление ПЖ вызвано активацией пищеварительных ферментов [11, 23]. Кроме того, в экспериментальных моделях ОП было продемонстрировано, что стимуляция панкреатической секреции ухудшает течение болезни [71]. Учитывая эти данные казалось бы разумным попытаться дать ПЖ «покой», уменьшая ее секреторную функцию.
Большинство авторов рассматривают два возможных варианта лечения в течение начальной фазы тяжелого ОП:
К сожалению первый вариант оказался неэффективным, что доказано многочисленными исследованиями, которые показали отсутствие статистически достоверного положительного эффекта от примения ингибиторов протеаз [20, 35, 53, 44, 76, 83].
Фармакологическое подавление панкреатической секреции было в центре внимания на протяжении трех последних десятилетий. Однако ни один из предлагаемых препаратов на оправдал возлагавшихся на него надежд.
Так, в трех РКИ (рандомизированных контролируемых исследованиях) не было обнаружено позитивного влияния глюкагона (как ингибитора панкреатической секреции) на количество осложнений и результаты лечения ОП [26, 41, 62]. Применение кальцитонина и атропина также не дало положительного эффекта на исход ОП [21, 50].
Учитывая влияние СС на панкреатическую секрецию было предположено, что его введение способно вызвать функциональный покой ПЖ и тем самым улучшить результаты лечения ОП.
Экспериментальные исследования СС и ОК при ОП.
Единого мнения об эффективности СС и его аналогов при лечении ОП не сформировано. Так, СС и его аналог ОК были проверены на нескольких экспериментальных моделях ОП, с противоречивыми, иногда отрицательными [27, 54, 57, 70, 86], и иногда положительными результатами [13, 15, 16, 43, 49, 63, 73].
Только в одном эксперименте выявили очень значительную разницу в летальности (8,3 против 91,6%) при лечении постоянным внутривенным введением ОК [33]. Важные экспериментальные данные получили O.Kaplan et al., [38], которые показали что эффективность ОК тем выше, чем ранее введен препарат после индукции ОП. В то же время J. Sanchez Manuel et al., [69] обнаружили, что назначение ОК практически не влияло на летальность при экспериментальном ОП.
Клинические исследования СС и ОК при ОП.
Самое первое исследование о роли СС при ОП, было опубликованно в 1980 году, и, показало «значительное клиническое улучшение» у всех 14 пациентов, леченных непрерывным внутривенным введением СС [47].
Этот ободряющий результат побудил дальнейшие исследования. Но ни одно из них не показало достоверного позитивного влияния на течение и прогноз заболевания у пациентов с ОП [24, 25, 68, 72, 82, 87].
После внедрения в клиническую практику ОК, синтетического аналога соматостатина, имеющего ряд преимуществ перед нативным соматостатином, две публикации сообщили о его позитивном эффекте при лечении больных ОП [64, 75].
Результаты исследований 1/11 фазы с тремя различными дозировками ОК (100, 200, или 500 m g три раза ежедневно) предположили возможную пользу его при ОП, особенно выраженную в группе с дозировкой 200 m g [18].
Однако, на сегодняшний день существуют отчеты о значительно больших РКИ, которые не показали достоверно значимые различия между группой больных с использованием ОК и группой контроля [51, 60, 78]. Так, O’Hair (1993) [60] были исследованы 180 пациентов с ОП, которые получали 100 m г октреотида каждые 8 часов. Авторы не обнаружили уменьшения количества осложнений по сравнению с группой контроля. Тяжесть заболевания у больных в этом исследования была явно невысокой, учитывая летальность 0% и 1% в контрольной и основной группах, соответственно. При более тяжелом панкреатите у 58 пациентов, использование внутривенно ОК в дозе 40 m g/час также не обнаружило никаких существенных различий в осложнениях (54% против 40%) и смертности (18% против 20%) между рандомизированными группами [81].
Эти противоречия породили волну новых клинических исследований по оценке эффективности лечения СС или ОК при ОП, и вновь эти исследования дали противоречивые результаты [17, 29, 32, 48, 64].
Слабой стороной этих исследований является то, что они или не были рандомизированными, контролируемыми, [17, 29, 64], кроме того они включали, главным образом, пациентов с легкой степенью тяжести ОП [17, 32, 48] или содержали только небольшое число пациентов. [17, 29, 32, 48, 64]
Сегодня следует признать, что абсолютное большинство исследований в которых указывают на пользу СС и ОК при ОП либо являются нерандомизированными [8], либо выполнены при лечении больных с легким ОП [3, 39], либо в них были использованы в качестве критериев эффективности терапии второстепенные показатели. Например, O. Karakoyunlar et al., [39] показали позитивное влияние ОК на динамику отека ПЖ, хотя и не обнаружили значимых различий в летальности и биохимических показателей. S. Ladas et al. [42] показали, что СС уменьшает тяжесть ОП, количество необходимых анальгетиков и срок пребывания пациента в стационаре, однако не уменьшает летальность. А Д.Ю. Рязанов [7] в качестве критериев эффективности выбрал влияние ОК на уровни амилазы крови и мочи.
Вместе с тем, В.Ф.Саенко и соавт. [3] пишут, что – «ОК имеет довольно высокий эффект при легких и умеренно выраженных формах ОП, поэтому при отечной форме и при неинфицированном панкреонекрозе его необходимо вводить в схему лечения». Однако тут же признают, что при инфицированном некротическом панкреатите (ОНП) ОК имеет низкую клиническую эффективность. Аналогичное заключение делают Б.Р.Гельфанд и соавт., [1].
М.В.Лысенко и соавт., [5] – применяли ОК при ранних оперативных вмешательствах, то есть операции неинфицированного ОНП, что не также может служить ни примером правильной лечебной тактики, ни доказательством эффективности применения препарата.
Обсуждение.
Идея, что фармакологическое ингибирование экзокринной панкреатической секреции могло бы служить специфическим лечением при ОП является темой дискуссий на протяжении последних трех десятилетий. Активизированные панкреатические ферменты казались единственной причиной заболевания и прогрессирования этой «самопереваривающей» патологии, поэтому столь заманчивой и стала гипотеза, что назначение СС или его аналога ОК может предотвратить прогрессирование болезни и ее осложнений.
Однако ни одно исследование, ни один препарат (ингибиторы протеаз (типа aprotinin и gabexate mesilate), гормоны (типа кальцитонина и глюкагона), и атропин [20,44,78], направленный на подавление секреции ПЖ при уже развившемся ОП не дал положительного эффекта. Проведенный в 2006 году метаанализ [34] не нашел доказательств эффективности применения медицинских препаратов, направленных на подавление секреции ПЖ. Сегодня стало очевидно, что медикаментозное подавление экзокринной панкреатической секреции – это тупиковый путь терапии у больных с ОП.
Объяснение этих фактов лежит в ответах на вопросы: как секретирует ПЖ при уже развившемся воспалении, увеличивается ли количество ее секрета или нет?
Патологический процесс при ОП изначально развивается в ацинарных клетках, т.е. начальная активация протеаз осуществляется в ограниченном мембраной пространстве, которое содержит, как пищеварительные, так и лизосомальные ферменты [45]. Возможно, что произошедшая лавинообразная активация ферментов вызывает некротические и некробиотические изменения в ткани ПЖ, активируя все имевшиеся ферменты, после чего синтез новых блокируется или угнетается, и уровень панкреатической секреции уже через несколько десятков минут после начала ОП не имеет значения. Это подтверждается работами J.X.Wu et al., [85], которые установили, что экспрессия рецепторов СС в ПЖ уменьшается в процессе развития ОП. Они считают, что ингибирование панкреатических ферментов СС играет незначительную роль, объясняя эффект действия СС коррекцией аномального метаболизма эйкозаноидов и улучшением микроциркуляции.
H.Wu et al. в 2003 году [84] на животной модели показали, что после введения СС происходит значимое снижение уровней IL-10 и TGF-beta 1 (P
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Бобров Олег Евгеньевич, д.м.н., профессор, зав.кафедрой хирургии и сосудистой хирургии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л.Шупика.
03112, Киев, ул.Дорогожицкая, 9. Тел. (044) 432-2452
Мендель Николай Андреевич, к.м.н., доцент кафедры хирургии и сосудистой хирургии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л.Шупика.
03112, Киев, ул.Дорогожицкая, 9. Тел. (044) 432-2452
Сандостатин® (раствор для подкожных инъекций, 0.1 мг/мл)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Раствор для подкожных инъекций 0,05 мг/мл, 0,1 мг/мл
Состав
1 мл раствора содержит
Описание
Прозрачный бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Гипоталамо-гипофизарные гормоны и их аналоги. Гормоны гипоталамуса. Гормоны, замедляющие рост. Октреотид.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После подкожного введения октреотид быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается в пределах 30 мин.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию (AUC) октреотида, введенного в виде подкожной инъекции.
Процесс выведения может быть замедлен у пациентов с циррозом печени, но не у пациентов с жировой инфильтрацией печени.
Фармакодинамика
У животных, октреотид является более сильным ингибитором секреции ГР, глюкагона и инсулина, чем соматостатин, обладая большей селективностью для супрессии ГР и глюкагона.
У здоровых испытуемых препарат Сандостатин® ингибирует:
секрецию ГР, стимулируемую аргинином и гипогликемией, вызванной физической нагрузкой и инсулином
постпрандиальную секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и других пептидов гастроэнтеропанкреатической (ГЭП) эндокринной системы, и секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином
секрецию тиреотропного гормона (ТТГ, «TSH»), стимулируемую тиролиберином (ТТР, «TRH»)
В отличие от соматостатина, октреотид ингибирует секрецию ГР предпочтительнее, чем инсулина, и его введение не сопровождается рикошетной гиперсекрецией гормонов (т.е., ГР у пациентов с акромегалией).
У больных акромегалией (включая тех, у которых были неэффективными оперативное вмешательство, лучевая терапия и лечение антагонистами допамина) препарат Сандостатин® снижает концентрацию ГР и/или соматомедина С в плазме крови. Клинически значимое снижение концентрации ГР (на 50% и более) отмечается почти у всех больных; нормализация же уровня гормона роста в плазме (менее 5 нг/мл) достигается примерно у половины больных. У большинства больных акромегалией препарат Сандостатин® заметно снижает выраженность таких симптомов, как головная боль, отечность кожи и мягких тканей, повышенное потоотделение, боль в суставах и парестезии. При аденоме гипофиза больших размеров лечение препаратом Сандостатин® может привести к некоторому уменьшению размеров опухоли.
У пациентов с функциональными опухолями ГЭП эндокринной системы препарат Сандостатин®, ввиду его разнообразных эндокринных эффектов, оказывает влияние на ряд клинических признаков. Клинический и симптоматический эффект отмечается у пациентов с оставшимися опухолевыми симптомами, несмотря на предыдущую терапию, которая может включать в себя хирургию, эмболизацию печеночных артерий и различную химиотерапию, например, стрептозотоцин и 5-флуороурацил.
Действие препарата Сандостатин® в различных видах опухоли
При карциноидных опухолях применение препарата Сандостатин® приводит к уменьшению выраженности таких симптомов как ощущения приливов крови и диарея, что во многих случаях сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.
При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение препарата Сандостатин® приводит к уменьшению тяжелой секреторной диареи. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, предоставляя возможность прекращения применения энтеральных и парентеральных добавок для нормализации водно-электролитного баланса. У некоторых больных происходит замедление или остановка прогрессирования опухоли и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормальных значений) концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме.
При глюкагономах применение препарата Сандостатин® в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротизирующей мигрирующей сыпи. Препарат Сандостатин® не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на выраженность сахарного диабета, часто наблюдающегося при глюкагономах, и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратах. У больных, страдающих диареей, препарат Сандостатин® вызывает ее уменьшение, что сопровождается повышением массы тела. При применении препарата Сандостатин® часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме, однако при длительном лечении этот эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным длительное время.
Несмотря на то, что терапия с применением ингибиторов протонного насоса или антагонистов H2-рецепторов контролирует рецидивирующую пептическую язву, обусловленную длительной стимулируемой гастрином гиперсекрецией желудочного сока, подобный контроль может быть недостаточным. Диарея может также являться выраженным симптомом, не облегчаемым в результате данной терапии. При гастриномах/синдроме Золлингера-Эллисона препарат Сандостатин®, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами протонного насоса или блокаторами H2-рецепторов, может снизить кислотопродукцию в желудке и привести к клиническому улучшению, в том числе и в отношении диареи. Уменьшается выраженность и других, возможно обусловленных продуцированием пептидов опухолью симптомов, например как, приливы крови. В некоторых случаях отмечается снижение концентрации гастрина в плазме.
Опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией рилизинг-фактора гормона роста (РФГР)
Данные редкие опухоли характеризуются продуцированием рилизинг-фактора гормона роста в отдельности или в сочетании с другими активными пептидами. У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), препарат Сандостатин® уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем может уменьшиться гипертрофия гипофиза.
У больных, которым проводятся операции на поджелудочной железе, применение препарата Сандостатин® во время операции и после нее снижает частоту типичных послеоперационных осложнений (например, панкреатических свищей, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита).
При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, обусловленных сопутствующим циррозом печени применение препарата Сандостатин® в комбинации со специфическим лечением (например, склерозирующей терапией) приводит к более эффективной остановке кровотечения и раннего повторного кровотечения, уменьшению объема трансфузий и улучшению 5-дневной выживаемости. Несмотря на то, что точный механизм действия препарата Сандостатин® не установлен, полагается, что препарат уменьшает органный кровоток посредством подавления таких вазоактивных гормонов как ВИП и глюкагон.
Показания к применению
— акромегалия (для контроля симптомов заболевания и снижения уровней гормона роста и инсулиноподобного фактора роста в плазме, когда отсутствует достаточный эффект от хирургического лечения или лучевой терапии; при отказе от операции или имеющихся противопоказаний к ней, в промежуточный период между курсами лучевой терапии до тех пор, пока полностью не разовьется ее эффект)
— облегчение симптомов эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы:
карциноидные опухоли с наличием карциноидного синдрома
ВИПомы (опухоли, которые характеризуются гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида)
инсулиномы (для контроля гипогликемии в предоперационном периоде, а также для поддерживающей терапии)
соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией рилизинг-фактора гормона роста)
Препарат Сандостатин® не является противоопухолевым препаратом и его применение не может привести к излечению данной категории больных.
— профилактика осложнений после операций на поджелудочной железе
— варикозное расширение вен пищевода и желудка у больных циррозом печени (остановка кровотечения и профилактика рецидивов). Сандостатин применяют в комбинации со специфическими лечебными мероприятиями, например, эндоскопической склерозирующей терапией.
Способ применения и дозы
При акромегалии первоначально препарат вводят по 0,05-0,1 мг подкожно с интервалами 8 или 12 ч. В дальнейшем подбор дозы должен быть основан на ежемесячных определениях концентрации гормона роста в крови и инсулиноподобного фактора роста (целевое значение: ГР
Сандостатин : инструкция по применению
Состав
действующее вещество: октреотид в форме октреотида ацетата;
1 флакон содержит 10 мг, 20 мг или 30 мг октреотида в форме октреотида ацетата вспомогательные вещества’, поли (DL-лактид-ко-гликолид), маннит стерильный (Е 421);
Описание
Порошок: белый или белый с желтоватым оттенком порошок
Растворитель: прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, бесцветного или от бледно- желтого до коричневатого цвета.
Фармакологическое действие
В опытах на животных октреотид является более мощным ингибитором секреции ГР, глюкагона и высвобождения инсулина, чем соматостатин, с большей селективностью относительно угнетения ГР и глюкагона.
У здоровых добровольцев октреотид, подобно соматостатину, подавляет:
— высвобождение ГР, стимулированное аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией,
— высвобождение инсулина, глюкагона, гастрина, других пептидов гастроэнтеропанкреатической (ГЭП) эндокринной системы, вызываемое приемом пищи, а также высвобождение инсулина и глюкагона, стимулированное аргинином,
— высвобождение тиреотропного гормона (ТТГ), стимулированное тиреолиберином (TRH).
В отличие от соматостатина, октреотид в большей степени ингибирует секрецию гормона роста, его введение не сопровождается рикошетной гиперсекрецией гормонов (т.е. гормона роста у пациентов с акромегалией).
У пациентов с акромегалией Сандостатин® ЛАР, применяемый для повторных введений с интервалами в 4 недели, обеспечивает постоянные терапевтические уровни октреотида в сыворотке крови, последовательно снижая уровень гормона роста и нормализуя концентрацию инсулиноподобного фактора роста 1 в сыворотке крови большинства пациентов. У большинства пациентов Сандостатин® ЛАР заметно уменьшает клинические проявления болезни, такие как головная боль, потоотделение, парестезия, утомляемость, остеоартралгия и запястный сухожильный синдром. У значительной части (50%) нелеченных ранее пациентов с акромегалией, имеющих аденому гипофиза, секретирующую гормон роста, лечение Сандостатином® ЛАР привело к уменьшению объема опухоли на > 20%.
У пациентов с функциональными эндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы лечение Сандостатином® ЛАР обеспечивает постоянный контроль симптомов, связанных с основным заболеванием. Действие октреотида на различные типы опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы описано ниже. Карциноидные опухоли:
Введение октреотида может привести к облегчению симптомов, в частности, приливов и диареи. Во многих случаях это сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме крови и уменьшением выведения 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.
Биохимической характеристикой данных опухолей является избыточный синтез вазоактивного интестинального пептида (ВИП). В большинстве случаев введение октреотида приводит к ослаблению тяжелой секреторной диареи, типичной при данной патологии. Это сопровождается уменьшением сопутствующих нарушений в электролитном балансе, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. У некоторых больных по данным компьютерной томографии происходит замедление или прекращение прогрессирования опухоли и даже уменьшение ее
размеров, особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается снижением (вплоть до нормальных значений) концентрации ВИП в плазме крови. Глюкагономы:
При применении октреотида часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме крови, однако при длительном лечении этот-эффект не сохраняется. В то же время симптоматическое улучшение остается стабильным в течение длительного времени. Гастрипомы/’синдром Золлингера— Эллисона:
Несмотря на то, что терапия ингибиторами протонного насоса или селективными блокаторами гистаминовых Н?-рецепторов позволяет предотвратить повторное образование пептических язв вследствие хронической гастринстимулируемой гиперсекреции соляной кислоты, это лечение может оказаться недостаточно эффективным. Диарея может оказаться существенным симптомом, который не уменьшается у всех пациентов при применении данной терапии. Октреотид, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами протонного насоса или блокаторами Нз-гистаминовых рецепторов, может снизить продукцию соляной кислоты в желудке и привести к клиническому улучшению, включая диарею. Возможно также уменьшение выраженности и других симптомов, вероятно, обусловленных синтезом пептидов опухолью, в том числе приливов. У некоторых пациентов отмечается снижение концентрации гастрина в плазме крови.
Введение октреотида снижает уровень иммунореактивного инсулина в крови. У пациентов с операбельной опухолью октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационный период. У пациентов с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови. Соматолибериномы:
Фармакокинетика
После однократной внутримышечной инъекции Сандостатина® ЛАР временный первичный пик концентрации октреотида в сыворотке крови достигается в пределах 1 часа после введения с последующим снижением до низкого неопределяемого уровня октреотида в пределах 24 часов. После этого первичного пика в первый день 1, у большинства пациентов в течение последующих 7 дней концентрация октреотида остается на субтерапевтическом уровне. После этого концентрация октреотида вновь возрастает, достигая плато приблизительно на 14 день, и остается на таком уровне в течение последующих 3-4 недель. Пиковая концентрация в первый день 1 ниже концентраций в фазе плато и не более 0,5% общего высвобождения препарата в день 1. Примерно на 42 день концентрация октреотида медленно уменьшается, сопровождая фазу терминальной деградации полимерной матрицы лекарственной формы.
У пациентов с акромегалией концентрации октреотида в фазе плато после однократного введения Сандостатина* ЛАР в дозе 10 мг. 20 мг или 30 мг составили 358 нг/л, 926 нг/л, и 1,710 нг/л, соответственно. Концентрации октреотида в сыворотке крови в стационарной фазе, достигаемые после 3 инъекций с 4-недельными интервалами, являются более высокими, с коэффициентом от 1,6 до 1,8 и количеством до 1557 нг/л и 2384 нг/л после, многократных введений 20 мг и 30 мг Сандостатина® ЛАР, соответственно.
У пациентов с карциноидными опухолями средние арифметические (и медианные) значения концентрации октреотида в сыворотке крови в стационарной фазе’после многократных инъекций 10 мг, 20 мг и 30 мг Сандостатина LAR с 4-недельными интервалами также линейно возрастали с дозой и достигли 1231 (894) нг/л, 2620 (2270) нг/л и 3928 (ЗОЮ) нг/л, соответственно.
Не было выявлено кумуляцию октреотида, ожидаемую из наложения профилей высвобождения в.течение 28-месячных инъекций Сандостатина® ЛАР.
Сандостатин ЛАР, порошок для приготовления раствора для инъекций предназначен для индивидуального применения, без какого-либо разведения другими препаратами. В связи с этим отсутствуют данные по совместимости с другими препаратами.
Показания к применению
1. Лечение пациентов с акромегалией, у которых:
• состояние адекватно контролируется подкожным введением Сандостатина®,
• хирургическое лечение или лучевая терапия являются недостаточными или неэффективными, или в промежуточный период между курсами лучевой терапии, пока не разовьется ее эффект (см. Способ применения и дозы).
2. Лечение пациентов с симптомами функциональных эндокринных опухолей желудочно- кишечного тракта и поджелудочной железы, у которых симптомы адекватно контролируются подкожным введением Сандостатина®:
• карциноидные опухоли с признаками карциноидного синдрома;
• инсулиномы, для контроля гипогликемии в предоперационный период, а также для поддерживающей терапии;
• соматолибериномы (опухоли, которые синтезируют рилизинг-фактор гормона роста).
3. Лечение пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями тонкой и толстой кишки или с неизвестной локализацией первичной опухоли.
Противопоказания
Беременность и период лактации
Контролируемые исследования с участием беременных не проводились. В постмаркетинговых исследованиях сообщали об ограниченном числе беременных пациенток с акромегалией, которым вводили препарат, однако в половине случаев исход беременности неизвестен. Большинству женщин вводили октреотид в первый триместр беременности в дозах в диапазоне от 100 до 300 мкг/сутки Сандостатина® подкожно или от 20 до 30 мг/месяц Сандостатина* ЛАР. Приблизительно в 2/3 случаев с известным исходом женщины продолжали лечение октреотидом в период беременности. В большинстве случаев с известным исходом родились здоровые дети, но есть сообщения о нескольких спонтанных абортах в первом триместре беременности, и нескольких случаях искусственного прерывания беременности.
В случаях с известным исходом беременности отсутствовали случаи врожденных пороков или аномалий развития, обусловленных применением октреотида.
В исследованиях на животных не было выявлено прямого или косвенного вредного воздействия в отношении беременности, развития эмбриона/плода, течения родов или постнатального развития, за исключением некоторого временного замедления физиологического роста.
Сандостатин®’ ЛАР следует назначать беременным только по строгим показаниям.
Неизвестно, проникает ли октреотид в материнское грудное молоко. В исследованиях на животных была показана экскреция октреотида в грудное молоко. Пациенткам во время лечения Сандостатином® ЛАР следует отказаться от кормления грудью.
Способ применения и дозы
Побочное действие
Побочные реакции, приведенные ниже, были зарегистрированы при клинических испытаниях октреотида.
Побочные реакции на препарат перечислены по своей частоте с применением следующей градации: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, 1/1,000, 1/10,000,
Передозировка
Сообщали о пациентах, больных раком, которые получали дозы Сандостатина® ЛАР вплоть до 60 мг/месяц и до 90 мг/2 недели. Эти дозы в целом хорошо переносились; однако сообщали о следующих побочных явлениях: частое мочеиспускание, утомляемость, депрессия, тревога, потеря концентрации внимания.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Установлено, что октреотид снижает всасывание циклоспорина в кишечнике и замедляет всасывание циметидина.
Одновременное введение октреотида и бромокриптина увеличивает биодоступность бромокриптина.
Особенности применения
Поскольку иногда опухоли гипофиза, секретирующие гормон роста, могут увеличиваться, вызывая серьезные осложнения (например, сужение поля зрения), существенным является тщательный мониторинг состояния пациентов. В случае появления признаков увеличения опухоли следует рассмотреть необходимость применения альтернативных видов лечения. Терапевтическая польза снижения уровня гормона роста (ГР) и нормализация концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) у женщин с акромегалией потенциально могут восстановить фертильность. Во время лечения октреотидом женщинам детородного возраста следует рекомендовать применение адекватных методов контрацепции.
У пациентов, получающих длительную терапию октреотидом, следует контролировать функцию щитовидной железы.
Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой
Сообщали о нечастых случаях брадикардии. Может понадобиться корректировка дозы таких препаратов, как бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, препараты, контролирующие баланс жидкости или электролитный баланс.
Явления, связанные с желчным пузырем
Вследствие угнетающего действия на секрецию гормона роста, высвобождение глюкагона и инсулина, Сандостатин® ЛАР может нарушать регуляцию уровня глюкозы. Возможно нарушение переносимости глюкозы после приема пищи. В некоторых случаях в результате постоянного введения может возникнуть персистирующая гипергликемия, как это наблюдали у пациентов при подкожном введении Сандостатина®.
У пациентов с сопутствующим сахарным диабетом I типа Сандостатин® ЛАР может влиять на регуляцию глюкозы, снижая потребность в инсулине. У пациентов без сахарного диабета и с сахарным диабетом II типа с частично нарушенной секрецией инсулина подкожное введение Сандостатина® может увеличивать гликемию после приема пищи. В связи с этим рекомендуется контролировать переносимость глюкозы и противодиабетическое лечение. Поскольку октреотид по сравнению с инсулином оказывает относительно большее ингибирующее влияние на секрецию гормона роста и глюкагона, а также в связи с меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина, у пациентов с инсулиномой октреотид может увеличивать степень тяжести и продолжительность гипогликемии. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.
Октреотид может нарушать у некоторых пациентов всасывание жиров.
Отсутствуют данные о влиянии Сандостатина® ЛАР на способность управлять автотранспортом и другими механизмами.
Форма выпуска
Порошок в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком с крышкой flip-off синего (дозировка 10 мг), оранжевого (дозировка 20 мг) или красного (дозировка 30 мг) цвета в комплекте с растворителем, иглой для инъекций и адаптером для флакона.
Растворитель 2,0 мл раствора в предварительно наполненном стеклянном шприце.
Адаптер для флакона и игла для инъекций индивидуально упакованы в блистеры.
1 флакон с порошком, 1 шприц с растворителем, адаптер для флакона и игла для инъекций помещены в пластиковый трей. Трей вместе с инструкцией по применению упакован в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.
Суспензию следует готовить исключительно непосредственно перед внутримышечной инъекцией.
Срок годности
2 года. Не допускается применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.