какая вакцина сгущает кровь
Страх потерять: в мире не нашли тромбообразования после «Спутника V»
В статье журнала Nature под названием «Растущее количество свидетельств того, что вакцина Sputnik против COVID-19 безопасна и эффективна» говорится об отсутствии случаев нарушения свертываемости крови у людей, которые привились «Спутником V» во всех странах, использующих российскую вакцину. Препарат уже одобрен в 67 государствах. До настоящего времени вопрос тромбообразования оставался открытым, так как сходные по принципу действия препараты Oxford-AstraZeneca и Johnson & Johnson демонстрируют подобные побочные эффекты. Проводившиеся исследования предполагали, что такую «ошибку» дают все векторные вакцины. Однако данные из разных стран, приведенные в обзоре Nature, опровергают эту научную гипотезу. В Центре Гамалеи отсутствие этого побочного эффекта связывают с разработанной специалистами центра уникальной системой очистки.
Природа за
Автор статьи — научный журналист Бьянка Ногради, которая использовала в своем тексте прямую речь профессора Сколтеха Дмитрия Кулиша. В публикации поднят дискуссионный вопрос, который касается побочного эффекта в виде тромбообразования — в нем обвиняли все векторные вакцины. В частности, одна из научных статей с гипотезой происхождения тромбов была написана немецкими учеными из Франкфуртского университета имени Гете и Ульмского университета. Она появилась в конце мая на платформе Research Square.
В ней говорится, что все векторные вакцины могут вызывать тромбоэмболические события у пациентов. Таким образом, опасность образования тромбов приписывается и российской вакцине «Спутник V». Материал в Nature полностью опровергает этот довод, опираясь на независимые данные разных стран, где уже проведена вакцинация «Спутником V».
— Растет количество свидетельств того, что вакцина Sputnik от COVID-19 безопасна и эффективна, — пояснила «Известиям» главный редактор новостей Nature Селеста Бивер. — Журналистская группа Nature освещает те истории, которые она считает наиболее важными для научного сообщества, и действует независимо от группы главных редакторов-исследователей журнала.
В статье поднят очень тяжелый вопрос, который всех волнует — тромбообразование в сосудах головы, подчеркнул в беседе с «Известиями» директор Института персонализированной медицины, профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова, доктор медицинских наук Филипп Копылов.
— В Австрии, а потом в Германии специально отслеживались побочные эффекты вакцин при количестве вакцинированных, исчисляемых десятками миллионов. В Австрии этот побочный эффект просто увидели, а в Германии уже смогли доказать, что это связано с вакцинами, основанными на аденовирусе, — напомнил эксперт. — Встает резонный вопрос: есть ли подобные побочные эффекты и у «Спутника V»? Если опираться на опыт других стран, где используется наша вакцина, официальных данных о связи между венозными тромбозами и нашей аденовирусной вакциной нет.
Впрочем, Филипп Копылов обращает внимание, что однозначный вывод по этому поводу пока делать рано. Побочный эффект довольно редок, поэтому увидеть его в популяции не так легко.
Тайна «Спутника»
В НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи «Известиям» пояснили, что тромбы могут образовываться не из-за использования аденовирусов, а потому, что субстанции проходят не все шаги очистки.
— Согласно данным, получаемым по России, мы не наблюдали случаев тромбозов, связанных со «Спутником V», — объяснила старший научный сотрудник НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Дарья Егорова. — Более того, фармарегуляторы, которые наблюдают применение нашей вакцины, ведут свою статистику, тоже таких случаев не наблюдали.
Всё дело в применении Институтом Гамалеи уникальной системы очистки, уверена специалист.
— Мы используем для производства нашей вакцины многоступенчатую и достаточно сложную систему очистки, — рассказала Дарья Егорова. — Мы думаем, что входящие в состав нашей вакцины аденовирусы могут быть гораздо чище по сравнению с аденовирусами Oxford-AstraZeneca. И возможно, что те случаи тромбозов, которые наблюдаются для других вакцин, связаны не столько с природой аденовирусов, сколько с технологией производства и очистки субстанции. У нас есть уникальная, разработанная нами система очистки и контроля качества препарата.
Некоторые эксперты и, в частности, кардиолог, доктор медицинских наук, профессор Мехман Мамедов предполагают, что тайна «Спутника» кроется в использовании именно двух аденовирусов в двух разных дозах вакцины.
— В «Спутнике V» используется сконструированный аденовирус, — размышляет эксперт. — Вакцины Oxford-AstraZeneca и Johnson & Johnson также их содержат. Но вместо использования одного сконструированного аденовируса, как в этих двух вакцинах, «Спутник V» использует разные — rAd26 и rAd5, для первой и второй доз соответственно. Следовательно, у двух аденовирусов несколько разные методы введения своего генетического материала в клетку-хозяина, что не только повышает вероятность успешной доставки вирусного генетического материала в клетки, но и имеет меньшие побочные эффекты.
Безусловно, все эти научные гипотезы должны иметь подтверждения результатами многоцентровых исследований, добавил Мехман Мамедов.
«Спутник» для мира
Именно такие данные исследований и опубликованы в статье Nature.
Там сказано, что российская вакцина уже одобрена в 67 странах, включая Бразилию, Венгрию, Индию и Филиппины. Несмотря на отсутствие одобрения со стороны EMA или ВОЗ, несколько стран, включая Южную Корею, Аргентину и Индию, уже производят Sputnik V.
Данные, опубликованные министерством здравоохранения Объединенных Арабских Эмиратов для 81 тыс. человек, получивших две дозы вакцины, предполагают эффективность 97,8% в предотвращении симптоматического COVID-19 и 100% эффективность в предотвращении тяжелых заболеваний.
С чем связаны тромботические осложнения аденовирусных вакцин?
Немецкие ученые представили препринт статьи о механизме развития редких случаев тромбоза, связанных с вакциной от AstraZeneca
Коллектив ученых из Германии представил результаты исследования механизма возникновения редкого, но опасного осложнения вакцины от AstraZeneca, связанного с образованием тромбов. Работа еще не прошла рецензирование.
Европейские регуляторы сообщали о более чем 220 случаях необычного тромбоза и тромбоцитопении у пациентов, получавших вакцину под названием Vaxzevria (новое название вакцины от AstraZeneca).
Это первое крупное исследование, посвященное этой проблеме – ученые проводили анализ уровня антител к белку тромбоцитарного фактора 4. Один и тот же механизм образования тромбов был подтвержден тремя различными методами исследования: динамическим рассеянием света, микроскопией сверхвысокого разрешения и электронной микроскопией.
Авторы работы заявляют, что полученные данные являются серьезным подтверждающим доказательством первоначальной гипотезы. Ее основное положение состояло в том, что это осложнение является характерным для целого класса вакцин, которые используют аденовирус в качестве вектора. Хотя к вакцинам с этим механизмом действия относится не только Vaxzevria, но и, например, Спутник V, авторы отмечают, что конкретные результаты исследования были получены только на основании анализа вакцины AstraZeneca.
В работе описывается двухэтапный каскад событий. На первом этапе аденовирусная оболочка вакцины контактирует с тромбоцитами кровеносного русла. Эти клеточные элементы отвечают не только за остановку кровотечения, но и играют определенную роль в иммунном ответе. При активации они изменяют свою форму и высвобождают химические сигналы. При массовой активации тромбоцитов, что происходит на фоне приема некоторых антикоагулянтов (например, гепарина) или в редких случаях после использования вакцины Vaxzevria, таких сигналов высвобождается значительно больше. Это приводит к дальнейшей активакции иммунного ответа и B-клеток. Они начинают активно продуцировать антитела против тромбоцитарного фактора 4, который «координирует» процессы свертвания крови.
Второй этап каскада связан с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА, EDTA), которая содержится в вакцине в качестве стабилизирующего компонента (данный компонент представлен не во всех аденовирусных вакцинах – например, он отсутствует в вакцине от Johnson & Johnson, однако присутствует в «Спутнике»). Данное соединение расширяет связи между клетками, формирующими сосудистую стенку, и усиливает проницаемость сосудов. Это позволяет крупным белково-тромбоцитарными комплексам перемещаться по кровотоку и – в редких случаях – системно распространяться.
Один из авторов работы указывает на то, что в теории увеличить безопасность вакцины можно путем устранения из ее состава молекул ЭДТА как триггера второго этапа иммунного каскада. Однако достоверно ответить, насколько весомый вклад в работу вакцины вносит это соединение, могут только разработчики вакцины. В противовес этому предположению можно привести аргумент, что применение вакцины Johnson & Johnson в ряде случаев также приводит к формированию тромбов. По-видимому, определенную роль в этом может играть размер молекулы – у других вакцин (например, мРНК-вакцин) комплексы белок-антитело имеют меньший размер.
Коллектив авторов скептически относится к данным о большей распространенности тромбоза среди женщин. В самом начале мероприятий по вакцинации прививались преимущественно медицинские работники, значимую часть которых составляют женщины. Также определенное значение может иметь гормональный фон и несколько большая предрасположенность женщин к аутоиммунным заболеваниям.
В настоящее время некоторые европейские страны приостановили или прекратили использование вакцины AstraZeneca. В заявлении Европейского медицинского агентства указывается, что предупреждение о риске развития тромбоза и тромбоцитопении должно быть добавлено к информации об этой вакцине.
Тайна тромбов после прививок от COVID-19 раскрыта
Причина – необычный иммунный ответ
В редких случаях вакцинации, в основном векторными препаратами AstraZeneca и Johnson&Johnson, наблюдалось уменьшение числа тромбоцитов в крови с параллельным образованием тромбов.
Ученым удалось распознать причину такого воздействия вакцины на кровь, и теперь врачи смогут бороться с этим опасным явлением.
У небольшого числа людей из миллионов, привитых этими вакцинами, образовались тяжелые тромбы, в частности, в пазухах, по которым кровь отводится от мозга.
Результаты исследования, опубликованного на страницах авторитетного американского журнала New England Journal of Medicine, доказывают, что образование тромбов – результат атаки иммунной системы на особый протеин PF4 (platelet factor 4). Этот белок обладает свойством собирать тромбоциты в тромбы.
Тромб – сгусток крови, играющий роль своеобразной затычки. Он препятствует кровотечению. Механизмы гемостаза – процесса, направленного на защиту жизни при кровотечении, – запускаются мгновенно, как только произошло повреждение кровеносного сосуда. Иначе любое, даже самое небольшое кровотечение было бы невозможно остановить. Но в очень редких случаях вакцина провоцирует подобную реакцию иммунной системы.
Из 23 привитых «АстраЗенекой» пациентов, у которых образовались сгустки в крови или было пониженное количество тромбоцитов, у 21-го тесты обнаружили антитела к белку PF4, и у 10 из них развились тромбы.
Понимание происходящего дает возможность врачам правильно поставить диагноз и своевременно начать адекватную терапию.
Ученые также выяснили, что таких пациентов запрещено лечить гепарином – лекарством, которое традиционно применялось в случае тромбозов. Обнаружилось, что гепарин только заставляет тромбоциты еще больше «сбегаться в кучу» и может вызвать образование большего количества тромбов.
Джин Коннорс, гематолог университетской больницы в Бостоне, сравнивает гепарин в таких ситуациях с «тушением пожара керосином». Четырех из шести женщин и мужчину с тромбозами в США лечили именно гепарином. В результате мужчина скончался.
Теперь есть тест на антитела к PF4. Если результат теста позитивный, для оказания пациентам надлежащей помощи будут использоваться другие антикоагулянты. К счастью, список препаратов не ограничивается одним лишь гепарином.
«Внутрисосудистое свертывание крови при COVID-19 определяет весь ход болезни»
Беседа с академиком А.Д. Макацария, крупнейшим специалистом в области клинической гемостазиологии
Беседа с академиком А.Д. Макацария, крупнейшим специалистом в области клинической гемостазиологииСегодня известно, что при COVID-19, в первую очередь, страдает свертывающая система крови. Вот почему у всех умерших от осложнений новой коронавирусной инфекции находят большое количество тромбов. Как это объяснить? Почему это заметили не сразу? Каким образом и почему это происходит? Можно ли предотвратить развитие такого осложнения? Об этом – наш разговор с А.Д. Макацария, академиком РАН, одним из крупнейших в мире специалистов по изучению нарушений свертываемости крови, создателем Школы клинической гемостазиологии, заведующим кафедрой Сеченовского университета. Александр Давидович и его ученики активно сотрудничают с университетом Сорбонны, Венским, Римским, Миланским и Тель-Авивским университетами, Технион в Хайфе. Под его руководителем защищено 150 кандидатских и докторских диссертаций. Автор более 1200 научных трудов, в том числе 40 монографий.
– Александр Давидович, в последнее время во всем мире появляется всё больше сообщений о том, что при COVID-19 страдает свертывающая система крови. Так ли это, и если да, то чем вы объясняете этот феномен?
– Безусловно, это так. Более того, хочу сказать, что практически нет такой инфекции (вирусной или, тем более, бактериальной), которая бы не влияла на свертывание крови. Доказательство тому – учение о сепсисе и септическом шоке как универсальной модели ДВС-синдрома – синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Степень тяжести тромботических нарушений зависит от особенностей возбудителя и организма-хозяина (иммунная система, система гемостаза, наличие сопутствующих заболеваний и т.д.).
– Но ведь не у всех пациентов развивается сепсис и септический шок?
– Конечно, не у всех. Поэтому очень актуальным и далеко не изученным в настоящее время является механизм патогенеза осложнений, вызванных коронавирусной инфекцией. Во многом это обусловлено особенностями вируса, а также особенностями организма человека, начиная от количества и качества рецепторов, представленных у человека и их способностью связываться с этим вирусом. Безусловно, на исходы заболевания огромное влияние оказывает коморбидность, то есть наличие сопутствующих хронических заболеваний у пациента.
– Почему, по вашему мнению, эта особенность течения болезни проявилась не сразу?
— Я считаю, что все это проявилось сразу, но не было адекватно оценено врачами изначально: еще не было такого количества вскрытий и широкого тестирования на гемостазиологические маркеры. Надо сказать, мы занимаемся изучением этой проблемы довольно давно, практически с самого начала эпидемии. Еще в самом начале апреля мы опубликовали работу, основанную на первых наблюдениях наших китайских коллег. Работа называлась «COVID-19 и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови». Она имела чрезвычайно широкий резонанс, поскольку уже тогда врачи начали понимать роль свертывающей системы крови в инфекционном процессе.
– Каков механизм тромбообразования при covid-19 и отличается ли он от этого процесса при других патологиях?
– Это очень непростой вопрос. На сегодняшний день однозначно можно утверждать – при этом вирусе с самого начала имеет место активация гемостаза, внутрисосудистое свертывание крови и тромбообразование в сосудах мелкого калибра жизненно важных органов. При этом повреждаются не только легкие, а блокада микроциркуляции и ее необратимый характер определяют исход заболевания. Позднее начало антикоагулянтной терапии является неблагоприятным фактором. Причем этот процесс внутрисосудистого свертывания в капиллярах легкого играет важную роль в развитии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), о котором все говорят. Но далеко не все с самого начала уловили связь между внутрисосудистым свертыванием крови и ОРДС.
В западной литературе даже появился термин «легочная интраваскулярная коагуляция». Практически во всех случаях имеет место активация системного воспалительного ответа. Это общебиологическая реакция, которая особенно проявляется в ответ на инфекцию, вирусные возбудители. Международные организации признали, что коронавирусная инфекция – это сепсис.
Таким образом, цитокиновый и тромботический шторм усугубляют состояние больного и определяют степень тяжести. Но есть и особенности. Возможно, при COVID-19 в первую очередь повреждается фибринолиз – часть системы гемостаза, которая обеспечивает процесс разрушения уже сформированных кровяных сгустков, тем самым, выполняя защитную функцию предотвращения закупорки кровеносных сосудов фибриновыми сгустками. Отсюда синдром фибринирования при меньшей частоте геморрагических осложнений. И отсюда же открывается перспектива применения тромболитиков, о чем сейчас так много говорят и пишут. А впервые предложили такую схему наши американские коллеги.
– А ведь есть немало людей с нарушениями свертываемости крови. Сейчас, во время эпидемии, для них настали трудные времена.
– Это так. В нашей популяции есть люди не только с явными, но и со скрытыми нарушениями гемостаза, предрасполагающими к тромбозам – генетические тромбофилии, антифосфолипидный синдром и ряд других заболеваний, сопровождающихся избыточной активацией системы гемостаза; а также люди с высокой готовностью к супервоспалительному ответу (врожденные факторы и ряд ревматологических и иммунных заболеваний). Им сейчас важно контролировать своё состояние, а врачам не забывать об этом.
Вообще надо сказать, что открытие NET расширило горизонты в понимании биологии нейтрофилов и роли этих клеток в организме. Использование организмом хозяина хроматина в сочетании с внутриклеточными белками в качестве естественного противомикробного агента имеет древнюю историю и меняет наше представление о хроматине как только о носителе генетической информации. Благодаря избыточному и неконтролируемому формированию NET, нейтрофилы могут способствовать развитию патологического венозного и артериального тромбоза, или «иммунотромбоза», а также играют важную роль в процессах атеротромбоза и атеросклероза. Высвобождение NET является, как выяснилось, одной из причин тромбообразования при таких состояниях, как сепсис и рак. Наличие NET при этих заболеваниях и состояниях дает возможность использовать их или отдельные компоненты в качестве потенциальных биомаркеров. NET и их компоненты могут быть привлекательны в качестве терапевтических мишеней. Дальнейшие исследования нейтрофилов и NET необходимы для разработки новых подходов к диагностике и лечению воспалительных и тромботических состояний.
– Размышляя о высокой летальности у пациентов, которым пришлось применить ИВЛ, вы констатируете, что мы, возможно, пошли не тем путем. А какой путь может оказаться более верным?
– Да, я имел в виду, что при оценке вентиляционно-перфузионных нарушений при COVID-19 превалируют перфузионные нарушения, нарушения микроциркуляции, а это значит, что главная терапевтическая мишень – восстановление нормальной перфузии тканей, то есть противотромботическая терапия, а возможно, даже и фибринолитическая. Механическая вентиляция не может решить вопрос перфузионных нарушений.
– Видите ли вы, что в связи с эпидемией стали более частыми проблемы тромбообразования в акушерско-гинекологической практике?
– Случилось так, что во многом и благодаря нашим стараниям (лекциям и публикациям), большинство акушеров сегодня осведомлены о том, что беременность – это состояние так называемой физиологической гиперкоагуляции, и этим пациенткам нередко назначаются антикоагулянты во время беременности. Тем не менее, требуются дальнейшие исследования для вынесения суждения о частоте тромбозов у беременных с COVID-19.
Вообще надо сказать, что большинство осложнений беременности либо обусловлены, либо сочетаются с высоким тромбогенным потенциалом. Генетические факторы свертывания крови, особенно антифосфолипидный синдром, являются факторами риска огромного количества осложнений беременности – это и внутриутробные гибели плода, и неудачи ЭКО, и задержка внутриутробного развития плода, и преждевременная отслойка плаценты, что приводит к тяжелым тромбогеморрагическим осложнениям, это, наконец, тромбозы и тромбоэмболии. Поэтому, конечно, можно ожидать, что в условиях COVID-19 эти осложнения могут представлять собой еще большую опасность. Ведь вирус может быть фактором, активирующим факторы свертываемости крови. Конечно, тут нужны обобщающие исследования, но уже сейчас наши отдельные наблюдения говорят о том, что риск таких осложнений возрастает.
– Являются ли, на ваш взгляд, одним из проявлений этой проблемы случаи тяжелого течения covid-19 в педиатрии (состояния, похожие на синдром Кавасаки)?
– Глава ВОЗ Тедрос Аданом Гебрейесус призвал врачей всех стран обратить особое внимание на сообщения о том, что у некоторых детей, заразившихся коронавирусом, проявляются симптомы, схожие с еще одним заболеванием — синдромом Кавасаки (мультисистемным воспалительным синдромом). Действительно, в сообщениях из Европы и Северной Америки говорилось, что некоторое число детей поступало в отделения интенсивной терапии с мультисистемным воспалительным состоянием, с некоторыми симптомами, похожими на синдром Кавасаки и синдром токсического шока.
Синдром Кавасаки был впервые описан в 1967 году японским педиатром по имени Томисаку Кавасаки. Он обычно поражает детей до пяти лет. При этом синдроме у пациента начинается воспаление кровеносных сосудов (васкулит) и лихорадка. Болезнь Кавасаки имеет четко выраженный набор симптомов, включая постоянно высокую температуру, покраснение глаз и области вокруг рта, сыпь на теле и покраснение и отек ног и рук.
13 мая нынешнего года в авторитетном медицинском издании The Lancet было опубликовано исследование итальянских врачей, которые сообщили, что в провинции Бергамо, одной из наиболее пострадавших от эпидемии коронавируса, была зафиксирована вспышка синдрома Кавасаки или схожего с ним синдрома.
Важно, что в большинстве случаев дети также имели положительный результат теста на антитела к КОВИД-19, предполагая, что синдром последовал за вирусной инфекцией.
Болезнь Кавасаки имеет тенденцию проявляться в группах генетически похожих детей и может выглядеть немного по-разному в зависимости от генетики, лежащей в основе группы. Это говорит о том, что различные триггеры могут вызывать воспалительную реакцию у детей с определенной генетической предрасположенностью.
Вполне возможно, что атипичная пневмония SARS-COV-2, вызванная вирусом COVID-19, является одним из таких триггеров. Это важный вопрос, требующий пристального изучения.
– Александр Давидович, как вы думаете, почему у всех COVID-19 проявляется по-разному?
– Тут очень важна проблема факторов риска. Всё дело в том, что, помимо видимых болезней типа сахарного диабета или гипертонии, существуют болезни невидимые, о которых мы зачастую даже не подозреваем. В последние годы большое распространение получило учение о генетической тромбофилии. Во всем мире это примерно до 20 процентов людей, которые являются носителями той или иной формы генетической тромбофилии. С этим можно жить сто лет, но если возникает инфекция, травма, делается операция – больной может погибнуть от тромбоэмболии, даже если операция выполнена на высочайшем техническом уровне. Причиной тому – скрытая генетическая тромбофилия – мутация, которая делает её носителя подверженным высокому риску тромбообразования.
Высокая контагиозность вируса и большое количество заболевших поневоле «позволяет» вирусу выявить людей с изначальной явной или скрытой предрасположенностью к тромбозам. Это пациенты не только с генетической тромбофилией или антифосфолипидным синдромом, но и с сахарным диабетом, ожирением, ревматическими болезнями и другими патологическими состояниями, ассоциированными с повышенным свертыванием и/или воспалением.
– Какие методы профилактики и лечения covid-19 вы считаете перспективными?
– Помимо уже названных, это противовирусная терапия, терапия специфическими иммуноглобулинами, противотромботическая терапия и лечение, направленное на снижение воспаления (так называемые антицитокиновые препараты). Многое нам предстоит ещё понять об этом новом для нас заболевании, но постепенно мы движемся в сторону лучшего объяснения многих его механизмов. Вы знаете, я всегда много работал, но, пожалуй, никогда ещё я не был так занят исследовательской и практической работой, как сейчас. Уверен, что она даст свои важные результаты.
Беседу вела Наталия Лескова.