к какой патологии может привести снижение скорости реутилизации пуриновых оснований
К какой патологии может привести снижение скорости реутилизации пуриновых оснований
Метаболизм пуринов – совокупность протекающих в живых организмах процессов синтеза, превращений и катаболизма пуриновых производных. Пуриновый обмен имеет чрезвычайно сложную и до сих пор еще недостаточно изученную систему регуляции. Накопились многочисленные результаты исследований, свидетельствующие, что нарушения регуляции играют важную роль в возникновении и развитии заболеваний, связанных с метаболизмом пуринов.
Цель настоящего обзора – обобщение и систематизация литературных данных о механизмах регуляции пуринового обмена, нарушения которых могут лежать в основе заболеваний человека.
Пуриновые производные выполняют в организме множество функций: участвуют в синтезе и метаболизме нуклеиновых кислот, нуклеотидных коферментов (флавинадениндинуклеотид, никотинамидадениндинуклеотид (НАД), никотинамидадениндинуклеотидфосфат и др.), в энергетическом обмене (аденозинтрифосфат (АТФ), аденозиндифосфат (АДФ) и аденозинмонофосфат (АМФ), гуанозинтрифосфат (ГТФ), гуанозиндифосфат (ГДФ) и гуанозинмонофосфат (ГМФ)), в передаче сигналов в клетку (циклические АМФ и ГМФ), в образовании активных форм различных веществ: углеводов (ГДФ-манноза), сульфата (фосфоаденозинфосфосульфат), метионина (S-аденозилметионин) [1; 2]. Известно, что по содержанию в различных органах и тканях человека и животных пуриновые мононуклеотиды преобладают над другими свободными нуклеотидами – пиримидиновыми, пиридиновыми [3–5]. Имеются прямые указания на связь функций мозга с концентрацией пуриновых метаболитов в спинномозговой жидкости. Кроме того, некоторые из них оказывают прямое регуляторное действие на тканевом уровне, как, например, аденозин, обладающий свойством вазодилататора и эндогенного антиконвульсанта [1].
Большая часть пуринов в организме образуется путем биосинтеза denovo, который представляет собой многоступенчатый процесс образования пуринового гетероцикла из низкомолекулярных предшественников. Ткани, неспособные к синтезу пуринов denovo, (эритроциты, полиморфноядерные лейкоциты, частично мозг и периферические лимфоциты), обеспечиваются пуринами в основном из печени [2; 6]. Небольшая часть готовых пуриновых гетероциклов берется организмом из пищи. Но, согласно [6], пищевые пурины не включаются ни в нуклеиновые кислоты человека, ни в его коферменты, такие как АТФ или НАД. При этом известно, что 30 % выводимой из организма мочевой кислоты – конечного продукта пуринового обмена у человека, происходит из пуринов пищи [7]. Примерно две трети мочевой кислоты выводится у человека с мочой, оставшаяся треть главным образом выделяется в кишечник (с желчью, слюной и желудочным соком) и там частично распадается, а частично всасывается обратно в кровь [4; 6; 7].
К заболеваниям, которые связаны с нарушениями обмена пуринов, относятся подагра, болезнь Lesch-Nyhan, синдром Kelley-Seegmiller, повышенная активность или изменение свойств фосфорибозилдифосфатсинтазы (ФРДФ-синтетазы), недостаточная активность ряда ферментов: аденозиндезаминазы, пуриннуклеозидфосфорилазы, аденинфосфорибозилтрансферазы и т.д. [6; 8]. Врожденные, наследственные болезни обмена пуринов имеют широкий спектр клинических проявлений, которые включают анемию, иммунодефицит, камни в почках, судороги, задержку психического развития, аутизм и задержку роста. Генетические дефекты метаболизма интересны не только с биологической точки зрения, они могут иметь серьезные клинические проявления, в том числе такие как побочные реакции при лечении. Клиническая симптоматика наследственной патологии пуринового обмена широко варьирует по степени тяжести даже среди родственников из одной семьи. Наиболее часто при данном нарушении метаболизма страдают центральная нервная система, почки и система крови [8]. Причинами поражения почек может являться дефицит ксантиндегидрогеназы (ксантиноксидазы), аденинфосфорибозилтрансферазы, гиперактивность фосфорибозилдифосфатсинтазы I. Клиническая симптоматика обусловлена образованием в организме труднорастворимых соединений – мочевой кислоты, ксантина, 2,8-дигидроксиаденина, что проявляется мочекаменной болезнью. Имеются данные о существенных изменениях активности ферментов пуринового метаболизма при ревматоидном артрите. Активность включенных в исследование ферментов изменяется в зависимости от степени активности патологического процесса. Корреляционный анализ энзимных активностей свидетельствует о сложных функциональных взаимосвязях между ферментами пуринового метаболизма как в норме, так и при развитии патологического процесса. Изменение корреляционных зависимостей между активностями ферментов при развитии ревматоидного процесса свидетельствует об участии ферментных систем пуринового метаболизма в его патогенезе [9]. Еще одним примером может служить то, что дефицит гипоксантин/гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ) у многих пациентов приводит к увеличению в их клетках содержания ФРДФ [10] и к активации у них биосинтеза пуринов denovo [11].
Изучению патогенетических механизмов наследственных нарушений обмена пуринов придается особое значение, так как понимание этих механизмов во многом способствует разработке путей эффективного лечения и профилактики данных заболеваний [8]. Но нарушения метаболизма пуринов имеют важное значение и в развитии целого ряда ненаследственных заболеваний, особенно гипоксических, ишемических и терминальных состояний [12–14]. Согласно литературным данным, суммированным в работах [15–17], тканевые уровни различных метаболитов пуринового обмена и производные от них расчетные показатели на протяжении последних десятилетий предлагались в качестве индикаторов состояния энергетического обмена тканей при тяжелой гипоксической патологии.
Известно, что нарушения регуляции метаболических путей играют важную роль в патогенезе многих заболеваний [18–20]. Они, по сути, представляют собой нарушения способности биосистем к поддержанию нужного состояния, обеспечивающегося взаимодействием составных частей (подсистем) согласно определённым принципам. До сих пор остаются неизвестными некоторые механизмы регулирования биологических процессов, но при всем этом в созданном природой многообразии существуют универсальные способы поддержания состояния биосистем, в которых они могут нормально функционировать.
Двумя главными подсистемами метаболизма пуринов (пуриновой метаболической системы) являются адениновая и гуаниновая подсистемы. Промежуточным метаболитом между ними является инозинмонофосфат (ИМФ), который образуется в результате синтеза пуринов denovo, а также в результате реакции, катализируемой ГГФРТ. ИМФ может превращаться либо в аденилосукцинат, а затем в АМФ, либо в ксантозинмонофосфат (КМФ), а затем в ГМФ. В первом случае последовательно действуют ферменты аденилосукцинатсинтетаза и аденилосукцинатлиаза, во втором случае ИМФ-дегидрогеназа и ГМФ-синтетаза. АМФ и ГМФ далее превращаются в другие адениновые и гуаниновые производные. В биохимии к настоящему времени хорошо изучены механизмы, посредством которых регулируется отдельно взятая цепочка метаболических превращений, но гораздо менее изучено, каким образом скоординированы, сбалансированы между собой два параллельных метаболических пути, в данном случае адениновая и гуаниновая подсистемы.
Рассмотрим, какие регуляторные механизмы имеются в метаболизме пуринов.
1. Отрицательные обратные связи. Они хорошо известны в биокибернетике, патологической физиологии и биохимии, поэтому на них нет необходимости подробно останавливаться. Некоторые отрицательные обратные связи могут участвовать в обеспечении баланса адениновой и гуаниновой подсистем. Например, ФРДФ-синтетаза ингибируется как адениновыми, так и гуанировыми мононуклеотидами [2; 6]. В работе [21] суммированы литературные данные о том, что в молекуле амидофосфорибозилтрансферазы имеется два регуляторных участка – один для адениновых, другой для гуаниновых мононуклеотидов, причем в действии эффекторов наблюдается синергизм – совместное воздействие АМФ и ГМФ, АМФ и ГТФ, АДФ и ГТФ дает ингибирование, превышающее сумму их индивидуальных ингибирующих эффектов. В учебнике [2] даже утверждается, что ингибирование ФРДФ-синтетазы и амидофосфорибозилтрансферазы происходит лишь при одновременном повышении концентраций АМФ и ГМФ.
2. Перекрестные положительные обратные связи. Это особые связи, соединяющие выход первой подсистемы со входом второй, а выход второй подсистемы со входом первой. Это единственный на сегодняшний день известный в биохимии регуляторный механизм, называемый обычно реципрокным, функцией которого является регуляция отношений между двумя метаболическими подсистемами, в данном случае адениновой и гуаниновой. Суть его в следующем. Благодаря наличию реципрокных требований в отношении макроэрга возникает ситуация, когда для синтеза АМФ из ИМФ используется энергия ГТФ, а для синтеза ГМФ из ИМФ – энергия АТФ [2; 6]. Кроме того, согласно литературным данным, обобщенным в статье [21], АТФ ингибирует превращение (восстановительное дезаминирование) ГМФ в ИМФ, а ГТФ и, в меньшей мере, ГДФ ингибируют дезаминирование АМФ до ИМФ. Таким образом, АТФ стимулирует синтез гуаниновых мононуклеотидов, а ГТФ (и отчасти ГДФ) – синтез адениновых мононуклеотидов. Происходит взаимоподдержание, взаимоусиление двух подсистем метаболизма пуринов.
3. Отрицательные прямые связи. В общем виде отрицательная прямая связь может представлять собой отрицательное по знаку воздействие на итоговую активность фермента, реализующуюся in vivo, со стороны субстрата данного фермента или предшественника субстрата. Отрицательное по знаку воздействие может представлять собой ингибирование фермента, депрессию синтеза фермента, а также подавление превращения фермента из неактивной формы в активную или стимуляцию обратного процесса. В пуриновом обмене отрицательная прямая связь реализована как ингибирование аденилосукцинатсинтетазы избытком ИМФ. О наличии этого феномена свидетельствуют данные, обобщенные в работах [21; 22]. На основании этих данных можно полагать, что ингибирование аденилосукцинатлиазы наступает при менее выраженном избытке ИМФ, чем ингибирование аденилосукцинатсинтетазы, о чем свидетельствует индуцированное накопление аденилосукцината в головном мозге и скелетных мышцах крыс, у которых процесс увеличения содержания ИМФ запускался электрическим раздражением этих органов. При дальнейшем увеличении содержания ИМФ наступало ингибирование аденилосукцинатсинтетазы, поскольку накопление аденилосукцината в мозге и мышцах нивелировалось. В работе [21] суммированы литературные данные о том, что константа ингибирования (Ki) мышечной аденилосукцинатсинтетазы равна для ИМФ примерно 2 mM, что в десятки раз превышает внутриклеточную концентрацию данного метаболита в покоящейся мышце, однако 30-минутное изометрическое сокращение мышцы, вызванное электростимуляцией, приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ИМФ до величин, в 2–3 раза превышающих Ki.
4. Перекрестный гомеостат метаболизма пуринов был постулирован авторами публикаций [21–23], основываясь на теоретических разработках одного из направлений кибернетики – гомеостатики. Существование в метаболизме пуринов перекрестного гомеостата подтверждается двумя независимыми друг от друга экспериментальными фактами, описанными в литературе. С одной стороны, известно, что для синтеза ГМФ из ИМФ используется энергия АТФ, и, кроме того, АТФ ингибирует превращение ГМФ в ИМФ (см. выше). Это означает, что с главного выхода адениновой подсистемы, которым является АТФ, на вход гуаниновой подсистемы идет положительная связь: чем выше уровень АТФ, тем больше образуется гуаниновых мононуклеотидов из ИМФ. С другой стороны, на аденилосукцинатсинтетазу оказывают ингибирующий эффект метаболиты, относящиеся к гуаниновой подсистеме: КМФ, ГМФ, циклический ГМФ, дезоксиГМФ, ГДФ, дезоксиГДФ и других гуаниновые мононуклеотиды. Эти наблюдения были получены на различных видах живых существ и обобщены в работах [4; 21; 24]. У позвоночных имеются кислый и основный изоферменты аденилосукцинатсинтетазы, причем их раздельное изучение показало, что гуаниновые производные (из них изучались только ГДФ и ГМФ) являются сильными ингибиторами обоих изоферментов аденилосукцинатсинтетазы [25].
Феномен ингибирования аденилосукцинатсинтетазы метаболитами гуаниновой подсистемы можно считать универсальным для всего живого, поскольку он был обнаружен у самых разных биологических объектов – от одноклеточных организмов до человека [4; 21; 24]. Однако попытки объяснить биологический смысл такого ингибирования исследователями, которые его обнаруживали, не предпринимались, хотя общебиологическая распространенность этого феномена должна была бы заставить задуматься о его сущности.
Известно, что ферменты способны иметь поразительно высокую специфичность в отношении субстратов и эффекторов [2; 6]. Поэтому маловероятно, что эволюция не смогла бы создать аденилосукцинатсинтетазу, нечувствительную к гуаниновым метаболитам. Скорее, речь может идти, наоборот, об эволюционном поддержании нужной степени неспецифичности данного фермента.
С точки зрения кибернетики ингибирование аденилосукцинатсинтетазы вышеперечисленными метаболитами гуаниновой подсистемы представляет собой перекрестную отрицательную обратную связь, идущую с выхода (точнее с нескольких выходов – по числу ингибиторов) гуаниновой подсистемы на вход адениновой подсистемы. В работе [21] приведены многочисленные литературные данные о том, что именно аденилосукцинатсинтетаза является ключевым регуляторным ферментом, лимитирующим синтез адениновых мононуклеотидов из ИМФ.
Поддержание устойчивости аденин-гуанинового перекрестного гомеостата осуществляется следующим образом. Чем больше в клетке синтезируется АТФ, тем сильнее становится стимулирующее влияние АТФ на синтез гуаниновых мононуклеотидов из ИМФ. Повышение содержания гуаниновых мононуклеотидов приводит к ингибированию синтеза АТФ из ИМФ, что уменьшает количество АТФ. Как следствие, тормозится синтез гуаниновых мононуклеотидов, поскольку АТФ служит источником энергии для их синтеза и ингибирует обратное превращение ГМФ в ИМФ. Можно полагать, что в квазистационарном состоянии эти колебательные процессы имеют небольшую амплитуду и высокую скорость. Совместное функционирование трех вышеописанных регуляторных механизмов обеспечивает сбалансированное, скоординированное протекание метаболизма адениновых и гуаниновых производных.
Дополнительным скоростьлимитирующим этапом при синтезе ДНК является образование дезоксирибонуклеотидов путем восстановления рибонуклеотидов [4; 6]. Согласно литературным экспериментальным данным, приведенным в статье [22], на этапе синтеза дезоксирибонуклеотидов взаимоотношения адениновой подсистемы с гуаниновой регулируются при помощи сходного перекрестного гомеостата: дезоксиГТФ активирует превращение АДФ в дезоксиАДФ, а дезоксиАТФ ингибирует превращение ГДФ в дезоксиГДФ; кроме того, гуанин стимулирует включение формиата (субстрат синтеза пуринов denovo) в аденин нуклеиновой кислоты, а аденин подавляет включение формиата в гуанин нуклеиновой кислоты.
Анализ литературы, проведенный в работах [21; 22], выявил широкую распространенность «перекрестного механизма» интеграции метаболических систем. Так, известно, что в синтезе пиримидинов у низших организмов ключевым ферментом является аспартаткарбомоилтрансфераза, а у высших – глутаминзависимая карбамоилфосфатсинтетаза. АТФ, который можно считать выходным метаболитом адениновой подсистемы и в целом пуриновой метаболической системы, стимулирует обе эти реакции. В свою очередь, метаболиты пиримидиновой метаболической системы (оротидинмонофосфат, уридинмонофосфат, уридиндифосфат, цитидинмонофосфат, цитидиндифосфат, тимидинмонофосфат, тимидиндифосфат, дезоксицитидинмонофосфат, дезоксицитидиндифосфат) ингибируют аденилосукцинатсинтетазу, являющуюся ключевым ферментом синтеза АТФ из ИМФ. Непосредственно в синтезе ДНК ключевым этапом является реакция восстановления рибонуклеотидов. Восстановленные пиримидиновые нуклеотиды (дезокситимидинтрифосфат, дезокситимидиндифосфат, дезоксиуридидинтрифосфат, дезокситимидинмонофосфат, дезоксицитидинтрифосфат) активируют восстановление пуриновых мононуклеотидов (ГДФ и АДФ), а дезоксиГТФ и дезоксиАТФ ингибируют восстановление цитидиндифосфата и уридиндифосфата [22].
Механизмы регуляции метаболизма пуринов изложены в настоящем обзоре лишь в словесной форме; наиболее сложный из них – перекрестный гомеостат, был описан в литературе также в виде метаболических и категориальных схем [21]. Представляется перспективным дальнейшее изучение нарушений указанных регуляторных механизмов в экспериментальных и клинических исследованиях на различных видах патологии, а также их математическое моделирование, например при помощи многофакторных регрессионных моделей [16; 26; 27]. Это позволит детально установить характер нарушений регуляции пуринового обмена при различных видах патологии.
Таким образом, с опорой на анализ и обобщение доступных литературных данных в обзоре рассмотрены 3 вида механизмов регуляции пуринового обмена, обеспечивающих его функционирование в различных нормально физиологических условиях: 1) отрицательные обратные связи, 2) перекрестные положительные обратные связи, 3) отрицательные прямые связи и 4) перекрестный гомеостат метаболизма пуринов. Они обеспечивают скоординированность и баланс двух основных подсистем метаболизма пуринов – адениновой и гуаниновой. Особый интерес представляет собой перекрестный гомеостат – в связи с его новизной не только для физиологии и биохимии, но и вообще для биокибернетики. Мы полагаем, что сбои в перечисленных механизмах регуляции имеют важное значение для возникновения и развития основных наследственных и ненаследственных нарушений метаболизма пуринов у человека.
Медикаментозная терапия поражений почек, обусловленных нарушениями обмена пуринов
Рассмотрены подходы к медикаментозному лечению пациентов с заболеваниями почек, обусловленными нарушениями обмена пуринов. Описаны лекарственные средства, применяемые для патогенетического лечения подагрической нефропатии.
Approaches to drug treatment of patients with renal diseases caused by purines metabolism disorders, are examined. Medications used for pathogenic treatment of gouty nephropathy are described.
Пуриновый обмен представляет собой сложный каскад биохимических реакций, в котором принимают участие многие ферментные системы. Содержание пуринов в организме складывается из их поступления с продуктами питания и эндогенного синтеза. Большая часть солей мочевой кислоты — уратов — образуется эндогенно в процессе метаболизма нуклеиновых кислот, однако существуют и другие пути биосинтеза этих веществ. Во всех вариантах важнейшим промежуточным звеном является инозиновая кислота, которая в дальнейшем подвергается гидролизу. Образующийся гипоксантин под влиянием фермента ксантиноксидазы преобразуется в ксантин и мочевую кислоту. С точки зрения биохимии нарушения пуринового обмена представляют собой различные варианты дисбаланса между ферментными системами, отвечающими за синтез и транспортировку мочевой кислоты и ее предшественников. Существенное значение также имеет поступление значительного количества пуринов с продуктами питания.
Считается, что в организме взрослого здорового человека содержится около 1000 мг мочевой кислоты. При нарушениях обмена пуринов этот показатель может возрастать в несколько раз. Содержание мочевой кислоты в организме не является жестким параметром и не имеет какой-либо диагностической ценности. Даже основной показатель состояния пуринового обмена — концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови особой жесткостью не отличается. Минимальное и максимальное значения нормы отличаются примерно в 2,5 раза — 200–450 мкмоль/л у мужчин и 160–400 мкмоль/сут у женщин. У здоровых людей за сутки выводится и вновь синтезируется примерно 750 мг или 2/3 от общего объема мочевой кислоты. Из этого количества около 80% или 600 мг экскретируется почками. Оставшиеся 20% выводятся через желудочно-кишечный тракт. По оценке П. М. Клименко и соавт. (2010) клиренс мочевой кислоты в норме составляет 5,4–9,0 мл/мин [1].
Почечная экскреция уратов представляет собой сложный и многоступенчатый процесс. В клубочках происходит фильтрация уратов плазмы. Попавшие в ультрафильтрат ураты практически полностью реабсорбируются в проксимальном канальце, а затем секретируются в просвет нефрона. Некоторая часть секретированных уратов повторно реабсорбируется. Процесс активной секреции уратов очень чувствителен к различным химическим агентам. Считается, что почечную секрецию уратов повышают оротовая кислота, лозартан, эстрогены, продукты распада тетрациклина (просроченные тетрациклины обладают высокой токсичностью!); почечную экскрецию уратов понижают этамбутол, тиазиды и тиазидоподобные диуретики, в меньшей степени фуросемид и ацетазоламид [2]. Вполне очевидно, что выраженность отмеченных эффектов сильно изменяется от препарата к препарату и далеко не всегда имеет клиническое применение. В частности, урикозурические свойства эстрогенов существенного значения не имеют. Лозартан в последнее время стал фигурировать в схемах лечения подагрического тубулоинтерстициального нефрита у пациентов, не имеющих нефролитиаза [3]. Склонность тиазидов и индапамида уменьшать почечную экскрецию уратов и повышать их сывороточную концентрацию выражена достаточно ярко, что делает эти препараты как минимум нежелательными при суставной подагре и, особенно, при подагрической нефропатии.
Клинические варианты поражения почек вследствие нарушения пуринового обмена
Заболевания, связанные с нарушениями пуринового обмена, встречаются сравнительно часто, что делает актуальными вопросы, связанные с их лечением. Специалисты-урологи, а также большинство врачей общей практики хорошо знакомы с особенностями уратного нефролитиаза. В то же время эти специалисты нередко вовсе не имеют представления о существовании других, подчас более тяжелых заболеваний, обусловленных нарушениями пуринового обмена. Между тем все они встречаются с разной частотой в стационарах, а также при оказании амбулаторной медицинской помощи.
Наиболее значимым следствием нарушений пуринового обмена является повышение уровня мочевой кислоты в крови — гиперурикемия, которая и является основным этиологическим фактором различных патологических состояний. В зависимости от этиологии гиперурикемия подразделяется на первичную (не имеющую явной причины) и вторичную по отношению к какому-либо заболеванию.
Клиническим следствием первичной гиперурикемии является подагра в широком понимании этого термина. Сюда входит и классический острый микрокристаллический артрит, и различные варианты подагрической нефропатии, одним из которых является уратный нефролитиаз, и тофусы различной локализации, и осложнения всех этих состояний.
В группе заболеваний, связанных с первичной гиперурикемией, несколько особняком стоят генетически обусловленные нарушения пуринового обмена. Среди них синдром Леша–Нихена, болезнь Гирке, различные варианты наследственных дефектов транспортных систем почечных канальцев и другие. Отличительными признаками гиперурикемий, наследуемых по моногенному типу (то есть связанных с дефектом конкретного гена, определяющего развитие всего симптомокомплекса), являются манифестация в раннем детском возрасте, высокая гиперпродукция мочевой кислоты, быстрое, иногда даже «злокачественное» прогрессирование заболевания вплоть до формирования терминальной почечной недостаточности, часто весьма умеренная эффективность лечебных мероприятий, несмотря на максимально активную терапию [4].
Клиническая диагностика нарушений пуринового обмена, наследуемых по полигенному типу, в настоящее время затруднена. Проявления и характер течения заболевания в этом случае сильно варьируют в зависимости от внешних факторов, а биологический эффект значительной части генов все еще не до конца ясен [3, 4].
В нефрологической и общетерапевтической практике для определения поражения почек вследствие гиперурикемии несколько десятилетий назад было введено понятие «подагрическая почка», которое в современной медицине трансформировалось в «подагрическую нефропатию». Учитывая экспериментально доказанное повреждающее действие солей мочевой кислоты на почечные структуры, также предлагался термин «уратная нефропатия». Все эти понятия являются обобщающими и объединяют несколько достаточно сильно различающихся по своему патогенезу процессов: острую мочекислую нефропатию, уратный нефролитиаз и хронический тубулоинтерстициальный нефрит. Отдельные авторы также отмечают возможность иммунокомплексного гломерулонефрита, пусковым фактором которого служит гиперпродукция мочевой кислоты [5].
В урологической практике наиболее часто встречаются пациенты с уратным нефролитиазом. До 80% таких пациентов хотя бы один раз в жизни имели эпизод острого артрита, причем совершенно необязательно классической локализации — I плюснефалангового сустава. В последнее время все чаше встречаются атипичные варианты подагрического артрита, например, гонит. Кроме того, широкое и бесконтрольное применение нестероидных противовоспалительных средств зачастую смазывает клиническую картину, увеличивая удельный вес артритов с меньшей активностью воспалительного процесса. Можно отметить, что сочетание артрита и уратного нефролитиаза является не обязательным, а, скорее, характерным [5, 6].
Клиническая картина конкремента почки, мочеточника общеизвестна, поэтому еще раз ее подробно описывать смысла нет. Единственно, стоит отметить, что при наиболее тяжелом, «злокачественном» течении, наряду с образованием уратных камней в просвете мочевых путей, возможно и отложение кристаллов урата в почечном интерстиции, что носит название «нефрокальциноз». В отличие от нефролитиаза, нефрокальциноз при подагре всегда двухсторонний. Нефрокальциноз не имеет каких-либо специфических симптомов. Клинические проявления сводятся к прогрессированию почечной недостаточности за счет нефросклероза. Нефрокальциноз в большинстве случаев выявляется при ультразвуковом сканировании и требует специфической терапии.
Хронический тубулоинтерстициальный нефрит является характерным и частым вариантом подагрической нефропатии. Однако, ввиду меньшей яркости клинической картины, он известен главным образом специалистам-нефрологам и ревматологам.
На начальных стадиях тубулоинтерстициального нефрита патологический процесс затрагивает в основном канальцы и почечный интерстиций, поэтому ведущим симптомом является нарушение концентрационной функции почек — полиурия с низкой плотностью мочи (гипостенурией). Протеинурия не превышает 1 г/сут или вовсе отсутствует — она связана с нарушением реабсорбции белка канальцами. Для подагрического интерстициального нефрита характерна стойкая уратурия, а также стойкая или эпизодическая микрогематурия, особенно после перенесенной респираторной вирусной инфекции.
Уровень урата крови также закономерно повышен, однако необходимо помнить, что сам по себе факт наличия хронической почечной недостаточности также является причиной гиперурикемии. При явной клинической картине хронического тубулоинтерстициального нефрита его связь с нарушениями пуринового обмена не вызывает сомнений при следующих соотношениях уровней урата и креатинина крови: соответственно > 536 мкмоль/л и 595 мкмоль/л и 132–176 мкмоль/л; > 714 мкмоль/л и > 176 мкмоль/л [7].
При иммуногистохимическом исследовании почечных биоптатов у части пациентов с клинической картиной подагрического тубулоинтерстициального нефрита было отмечено свечение С3-фракции комплемента и IgG, что характерно для иммунокомплексных гломерулонефритов. Это позволило выделить хронический гломерулонефрит как отдельный вариант подагрической нефропатии [6].
При прогрессировании подагрического тубулоинтерстициального нефрита закономерно развитие артериальной гипертензии и нефросклероза.
Острая мочекислая нефропатия (острая подагрическая почка) в своей основе имеет обструкцию почечных канальцев кристаллами уратов, что приводит к острой почечной недостаточности. Заболевание начинается с олигурии. Часть пациентов одновременно предъявляет жалобы на болевой синдром по типу почечной колики, макрогематурию, что может объясняться миграцией крупных кристаллов уратов по мочеточнику. Патогномоничной является высокая уратурия, не характерная для острой почечной недостаточности другой этиологии, а также значительное повышение уровня мочевой кислоты в крови (выше 850–900 мкмоль/л). В современной нефрологической практике считается, что диагноз острой мочекислой нефропатии не вызывает сомнений при соотношении уровней урата и креатинина крови (в мг) > 1 [8].
Предположение об острой мочекислой нефропатии основывается на сочетании трех клинических признаков — высокоактивного артрита с характерной локализацией, резкого уменьшения диуреза и кирпично-бурого цвета мочи. Диагноз тем более вероятен, если пациент указывает на имевшую место гипогидратацию любого генеза — от посещения бани и физической работы при высокой температуре воздуха до неадекватной инфузионной терапии и передозировки мочегонных, а также на употребление значительного количества мясных продуктов и/или алкоголя. При естественном течении заболевания олигурия практически всегда прогрессирует до анурии с развернутой клинической картиной острой почечной недостаточности.
Проблема острой мочекислой нефропатии тесно прилежит к вторичным гиперурикемиям. Причины повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови довольно многочисленны и разнообразны. Среди них: хроническая почечная недостаточность, независимо от этиологии, ожирение, особенно высоких степеней, плохо компенсированный сахарный диабет, акромегалия, гипотиреоз, гипопаратиреоз, токсикоз беременности, миелопролиферативные заболевания, саркоидоз, хроническая интоксикация свинцом, хронический алкоголизм. Прослеживается четкая связь между повышенным риском уратного нефролитиаза и наличием у пациента тяжелого псориаза, особенно суставного. В большинстве случаев выраженность гиперурикемии при этих заболевания небольшая, реже умеренная. Таким образом, нарушения пуринового обмена довольно редко значимо отражаются на клинической картине заболевания.
Самым ярким и клинически значимым вариантом вторичной гиперурикемии является «синдром лизиса опухоли» («синдром распада опухоли»), развивающийся при химиотерапии и радиотерапии лимфопролиферативных заболеваний, реже опухолей другой локализации. Ключевым компонентом этого синдрома, наряду с гиперфосфатемией и гиперкалиемией, является гиперпродукция мочевой кислоты, приводящая к развитию острой мочекислой нефропатии, причем нередко на неизмененных почках [11]. Однако тяжелая гиперурикемия, обусловленная генетическими нарушениями, крайне редко приводит к острой мочекислой нефропатии [3, 4].
Медикаментозная терапия заболеваний почек, обусловленных нарушениями пуринового обмена
Консервативная терапия любого варианта подагрической нефропатии в основе своей имеет снижение уровня гиперурикемии, а следовательно, и гиперурикурии, а также повышение растворимости урата в моче.
Всем пациентам в обязательном порядке назначается диета, цель которой уменьшить поступление пуринов в организм с пищей. Это достигается полным исключением из рациона мяса молодых животных, субпродуктов, мясные бульоны, колбас и т. д., ограниченно разрешается мясо полновозрастных животных, рыба. Пациентам рекомендуется преимущественно растительный стол, обильное щелочное питье, цитрусовые и напитки на их основе, а также полное воздержание от алкоголя.
При наличии почечной недостаточности, артериальной гипертензии, недостаточности кровообращения, ожирения вводятся дополнительные ограничения. Прежде всего, рекомендуют снизить потребление поваренной соли, так как эффективность ингибиторов АПФ, особо показанных при нефропатиях, осложненных артериальной гипертензией, да и вообще всей гипотензивной терапии напрямую зависит от объема поступающего в организм натрия. При выраженном дефиците фильтрации появляется необходимость в ограничении потреблении белка. При ожирении уменьшают общую калорийность рациона.
У ряда пациентов, например, при редко рецидивирующем уратном нефролитиазе без почечной недостаточности, при достаточной мотивации со стороны больного, вообще удается ограничиться коррекцией диеты и питьевого режима, не прибегая к назначению лекарственных препаратов.
Лекарственные средства, применяемые для патогенетического лечения подагрической нефропатии, подразделяются на:
Базовым препаратом, влияющим на метаболизм пуринов, является аллопуринол, являющийся ингибитором фермента ксантиноксидазы. Под действием этого фермента происходит последний этап синтеза мочевой кислоты. Предшественники урата ксантин и гипоксантин имеют практически в 10 раз более высокую растворимость в воде по сравнению с мочевой кислотой. Остановка метаболизма пуринов на этом этапе сводит практически до нуля риск кристаллообразования, а значит, и микрокристаллического артрита, и нефропатии.
Аллопуринол показан при подагрическом тубулоинтерстициальном нефрите, острой мочекислой нефропатии, уратном нефролитиазе в сочетании с гиперурикемией, а также при химиотерапии злокачественных новообразований для профилактики развития вторичной гиперурикемии и острой почечной недостаточности. Минимально эффективная дозировка — 200 мг/сут, среднетерапевтическая — 300–400 мг/сут. При химиотерапии злокачественных новообразований требуются высокие, близкие к максимальным, дозировки аллопуринола — 600–900 мг/сут [2].
Аллопуринол склонен вызывать диспептические расстройства и кожную сыпь, которые отмечаются практически у каждого пятого больного. Побочные действия этого препарата чаще носят характер неприятных, но не опасных, и ввиду практически полной (вплоть по последнего времени) безальтернативности этого препарата большая часть пациентов все-таки продолжает лечение.
В последнее время на отечественном рынке появился новый ингибитор ксантиноксидазы фебуксостат, который отличается от аллопуринола более высокой селективностью [3]. Отечественный опыт применения фебуксостата пока крайне ограничен, однако зарубежные исследователи отмечают его более высокую эффективность в отношении гиперурикемии [9]. Однако уже сейчас можно отметить, что этот препарат является полноценной заменой аллопуринола в условиях его непереносимости, аллергии и т. д.
В заключение необходимо отметить, что ингибиторы ксантиноксидазы противопоказаны пациентам, получающим азатиоприн и 6-меркаптопурин, так как этот фермент принимает участие в их метаболизме. При совместном назначении резко возрастает риск токсичности, прежде всего костномозговой.
За рубежом также применяется рекомбинантная уратоксидаза — расбуриказа. Препарат существенно эффективнее аллопуринола снижает гиперурикемию и применяется, главным образом, в гематологической практике для профилактики острой уратной нефропатии [3].
Лекарственные средства, увеличивающие почечное выведение пуринов, — урикозурические препараты — угнетают процесс реабсорбции урата из просвета почечных канальцев. В современной клинической практике эта группа лекарственных средств применяется очень ограниченно. Далеко не у всех пациентов они демонстрируют достаточную эффективность. Кроме того, результатом прямого фармакологического эффекта — увеличения почечной экскреции урата — является рост риска нефролитиаза. Самый известный урикозурический препарат — пробенецид в настоящее время практически отсутствует на отечественном рынке. Бензбромарон зарегистрирован в России, но имеется лишь в очень небольшом количестве. Все урикозурические средства в организме подвергаются печеночному метаболизму и обладают некоторой гепатотоксичностью. Еще одной особенностью этих препаратов является огромное число лекарственных взаимодействий, что затрудняет их применение в составе многокомпонентных схем.
Цитратная терапия является неотъемлемой составляющей медикаментозного лечения подагрической нефропатии. Действие солей лимонной кислоты на процесс кристаллобразования в моче многогранно. Растворимость мочевой кислоты значительно меняется в зависимости от реакции среды. В кислой среде ураты имеют очень плохую растворимость и легко переходят в твердую фазу — кристаллизуются. При нейтральной или щелочной реакции растворимость этих солей увеличивается. Основным эффектом цитратов является способность защелачивать мочу, что предотвращает кристаллизацию уратов и создает условия для растворения уже сформированных кристаллов. На этом основана литолитическая терапия. Однако при щелочной реакции среды уменьшается растворимость фосфатов. Наслоение пленки фосфата на уратный камень делает практически бесперспективным процесс дальнейшего литолиза. Это диктует необходимость тщательного контроля за реакцией мочи на протяжении всего курса лечения. В современных условиях на смену эмпирическому применению растительного сырья, богатого лимонной кислотой и ее солями, пришли лекарственные средства, включающие в себя химически чистый цитрат и набор тест-полосок для мониторирования реакции мочи.
Исследования 1980–90-х гг. продемонстрировали эффективность литолиза уратных камней с применением цитратных смесей в режиме монотерапии порядка 75–80% [10, 11]. В настоящее время в результате совершенствования методики эффективность литолиза удалось повысить до 85–90% в зависимости от особенностей химического состава конкрементов [1, 12, 13].
В последние годы появились работы, свидетельствующие о целесообразности включения препаратов цитрата в многокомпонентные схемы терапии. В частности, при уратных камнях мочеточника, особенно его дистальной трети, комбинированная терапия, включающая цитрат и тамсулозин, привела к самостоятельному отхождению 84,8% конкрементов, что достоверно отличается от групп пациентов, получавших монотерапию этими препаратами (68,8% и 58,8% соответственно), а также от пациентов, получавших плацебо (26,1%) [14].
Имеются убедительные доказательства эффективности комбинации аллопуринола и цитрата при подагрическом интерстициальном нефрите. Двенадцатинедельный курс комбинированной терапии, включающей цитрат 3 г/сут и аллопуринол 100–200 мг/сут, привел к росту скорости клубочковой фильтрации в среднем на 15 мл/мин по сравнению с контрольной группой. Также существенно повысился и клиренс мочевой кислоты. Отметим низкую дозировку аллопуринола. Минимально эффективной считается 200 мг/сут, а 100 мг/сут — вообще субклиническая дозировка, тем не менее, она оказалась эффективной. Можно сделать предположение о возможном потенцировании эффектов аллопуринола и цитрата. Дополнительным позитивным следствием должно быть снижение частоты побочных действий аллопуринола, что является существенным лимитирующим фактором при медикаментозном лечении подагрической нефропатии. К сожалению, авторы не акцентировали на этом внимание [15].
Более яркий эффект цитрата в отношении функции почек отмечен при лечении хронического интерстициального нефрита, обусловленного гиперурикемией, у пациентов, страдающих ожирением [16].
Механизм действия цитрата не ограничивается защелачиванием мочи. Цитрат является одним из физиологических ингибиторов кристаллообразования. Так как моча в норме представляет собой пересыщенный солевой раствор, присутствие в ней ингибиторов кристаллообразования служит необходимым условием адекватного функционирования всей системы мочевыделения. Гипоцитратурия является одним из факторов, способствующих камнеобразованию. Этим может объясняться эффективность цитратных смесей не только при уратном, но и при кальций-оксалатном нефролитиазе [17–19].
Наряду с вышеописанными механизмами действия, соли лимонной кислоты дополнительно обладают антисептическим, цитопротективным и метаболическим эффектами, которые также могут находить применение в клинической практике. В частности, C. Strassner и A. Friesen сообщают об исчезновении кандидурии у 16 пациентов из 18 на фоне терапии цитратными смесями, что, вероятно, связано с изменением реакции мочи [20]. Заключение о цитопротективном эффекте цитрата сделано на основании успешных попыток P. Bruhl и соавт. предотвращать с его помощью химическую травму слизистой мочевого пузыря при терапии препаратами из группы оксазафосфоринов — циклофосфамидом и ифосфамидом [21] (в современной онкологической и нефрологической практике с этой целью применяется препарат из группы муколитиков — месна, практически не влияющий на кислотно-щелочное состояние). Кроме того, сообщается об использовании цитрата для коррекции ацидоза вследствие уретеросигмостомии [22].
Основная сложность при цитратной терапии уратного нефролитиаза заключается в подборе адекватной дозировки препарата. Н. К. Дзеранов, на протяжении многих лет изучавший и разрабатывавший этот аспект, рекомендует начинать с назначения диеты и оценки реакции мочи в течение 5 дней в строго определенное время суток. На основании полученных средних значений уровня рН мочи определяется начальная доза препарата и, главное, ее распределение в течение суток. Через 5 дней лечения снова определяются средние показатели реакции мочи в строго аналогичное время суток и, при необходимости, проводится коррекция дозировки препарата [23]. «Интерактивное», то есть в реальном времени, изменение дозировки цитрата неэффективно и даже небезопасно, так как приводит к скачкам уровня рН, что может вызвать кристаллизацию фосфата.
Ввиду того, что цитрат в норме присутствует в организме, лекарственные средства на его основе практически лишены токсичности. Тем не менее, существуют клинические ситуации, когда применение этих препаратов требует осмотрительности. Применение цитратных смесей нежелательно при острой мочекислой нефропатии и вообще при острой почечной недостаточности любой этиологии. Лимитирующим фактором здесь выступает не цитрат-ион, а калий, выведение которого в этой клинической ситуации затруднено. При острой мочекислой нефропатии целесообразно введение 4% раствора гидрокарбоната натрия, физиологического раствора и т. д. в сочетании с петлевыми диуретиками. Необходимо поддерживать диурез на уровне не менее 100–150 мл/час, рН мочи не ниже 6,5. При возможности назначаются ингибиторы ксантиоксидазы. Цитратные смеси целесообразны при восстановлении диуреза и достижении скорости клубочковой фильтрации 25–30 мл/мин, когда риск гиперкалиемии практически отсутствует [5, 6].
При тяжелой недостаточности кровообращения лимитирующим фактором является повышенное поступление в организм натрия, также содержащегося в цитратных смесях. Иногда в этой ситуации предпочтительнее оказывается ацетазоламид. Данный препарат из группы диуретиков — ингибиторов карбоангидразы сильно, а главное, неконтролируемо защелачивает мочу, что делает его неконкурентоспособным по сравнению с цитратом при медикаментозной терапии уратного нефролитиаза. Однако ацетазоламид — практически единственная возможность повысить уровень рН мочи, не прибегая к введению солей, что в условиях тяжелой сердечной недостаточности крайне нежелательно.
Таким образом, медикаментозное лечение пациентов с заболеваниями почек, обусловленными нарушениями обмена пуринов, несмотря на весьма ограниченный выбор лекарственных препаратов и кажущуюся простоту их выбора, представляет собой сложную и многогранную проблему, требующую междисциплинарного подхода.
Литература
ФГБУ НИИ урологии МЗ РФ, Москва