что такое токолиз в акушерстве
Что такое токолиз в акушерстве
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета Дружбы народов, Москва
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, Москва, Россия
Острый токолиз при преждевременных родах. Доказательства и перспективы
Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(6): 24-26
Радзинский В. Е., Еремичев Р. Ю. Острый токолиз при преждевременных родах. Доказательства и перспективы. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(6):24-26.
Radzinskiĭ V E, Eremichev R Iu. Acute tocolysis in premature labor. Proofs and prospects. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2014;14(6):24-26.
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета Дружбы народов, Москва
В приведенном обзоре литературы обобщены данные 10 метаанализов и 7 рандомизированных исследований, непосредственно или косвенно посвященных острому токолизу при преждевременных родах. В целях исключения разночтений, неверных толкований и спекулятивных суждений особое внимание уделено сопоставлению терминологии, используемой отечественными и зарубежными авторами. В соответствии с приведенной доказательной базой определены цели и задачи использования острого токолиза в практической деятельности. Проанализированы клиническая эффективность и безопасность фармакологических препаратов, разрешенных к использованию на территории РФ в качестве токолитиков. Выявлены перспективные пути повышения качества острого токолиза существующими лекарственными средствами.
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета Дружбы народов, Москва
Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов, Москва, Россия
О60 Preterm labour and delivery (преждевременная родовая деятельность и рождение).
O60.0 Preterm labour without delivery (преждевременная родовая деятельность без рождения).
O60.1 Preterm spontaneous labour with preterm delivery (преждевременная спонтанная родовая деятельность с преждевременным рождением).
O60.2 Preterm spontaneous labour with term delivery (преждевременная спонтанная родовая деятельность с рождением в срок).
O60.3 Preterm delivery without spontaneous labour (преждевременное рождение без родовой деятельности).
До последнего времени в большинстве стран мира диагностика преждевременных родов базировалась на жалобах беременной на болевые или просто неприятные ощущения внизу живота. По современным воззрениям, преждевременно начавшаяся родовая деятельность (preterm labour) представляет собой 4 эпизода сокращений матки или более, произошедших в течение 30 мин, длящихся более 30 с каждое, при сглаженной на 50% или более шейке матки и открытии маточного зева на 0-3 см у первородящих и на 1-3 см у повторнородящих [2, 16], т.е. перечисленное характеризует первый период родов.
Стратегия ведения таких беременных, учитывающая факторы акушерского и перинатального риска, интенсивно развивающаяся в последние 5 лет в странах Европы, направлена, прежде всего, на выявление и предотвращение тех факторов, которые могли бы (с той или иной степенью достоверности) свидетельствовать об угрожающем досрочном завершении беременности (preterm delivery). Большинство факторов риска развития преждевременных родов (курение, инфекции, экстрагенитальные заболевания), несомненно, важны, но имеют низкую прогностическую ценность. Такие факторы риска, как преждевременные роды в анамнезе и укорочение шейки матки при настоящей беременности, в идеале подтвержденные положительным тестом на фетальный фибронектин или ряд других специфических протеинов, стали достаточно информативным обоснованием для разработки мер, направленных на профилактику преждевременных родов [5, 21].
В МКБ-10 нет диагноза «угрожающие преждевременные роды», а отсутствие четкого определения препятствует научному обоснованию тактики лечения и часто ведет к неправильной оценке этого состояния, которое, если рассматривать с материалистических позиций, несомненно, имеет место на том этапе, когда выраженных клинических проявлений еще нет. Тем не менее в России это наиболее распространенный диагноз, с которым беременные направляются для стационарного лечения. Неприятным аспектом этой чрезмерной госпитализации следует считать нерациональную и зачастую бесполезную терапию пациенток препаратами, влияющими на сократительную деятельность матки [2, 18]. Представленные к настоящему времени убедительные данные свидетельствуют о следующем:
1) непосредственно ослабление сократительной деятельности матки не увеличивает число доношенных беременностей и благоприятных исходов при преждевременных родах [2, 18];
2) пероральный прием β-миметиков неэффективен для профилактики преждевременных родов у пациенток группы высокого риска [24, 25]. Для блокаторов кальциевых каналов (нифедипина) и блокаторов окситоциновых рецепторов (атозибана) подобных исследований проведено не было;
3) попытки предотвращения рецидивов преждевременных родов в течение одной беременности с помощью поддерживающей терапии препаратами, снижающими контрактильность матки, также оказались неэффективными [13, 14, 17].
В России, как и в большинстве стран, в качестве препаратов, применяемых для острого токолиза, официально зарегистрированы β-миметики (гексопреналин) и блокаторы окситоциновых рецепторов (атозибан). Магния сульфат (MgSO 4 ) больше не применяется для острого токолиза. «Оценка 19 рандомизированных клинических исследований продемонстрировала, что токолиз сульфатом магния не сокращает частоту преждевременных родов в течение последующих 2-7 дней, а также не ассоциируется с улучшением показателей заболеваемости или смертности новорожденных» [12]. В соответствии с приказом Минздрава России №572н от 01.11.12 при преждевременных родах в качестве токолитиков могут применяться дигидропиридиновые производные (нифедипин). Неоднократное сравнение эффективности атозибана, β-миметиков и нифедипина убедительно показало их равноценность [1, 10, 11, 16, 20, 22]. Конечно, каждый из этих препаратов имеет собственные механизмы ослабления маточных сокращений и, казалось бы, вместо их сравнения более разумным шагом было бы определить, какой именно токолитик будет оптимальным выбором для каждой конкретной пациентки. Но, к сожалению, на данном этапе это невозможно, имеющиеся данные очень немногочисленны, а проблема требует дальнейшего изучения.
Может показаться, что выходом из сложившейся ситуации было бы последовательное или сочетанное применение указанных препаратов, но в этом случае достоверно повышается частота и степень выраженности побочных эффектов лечения [4]. Их возникновение практически всегда приводит к увеличению длительности пребывания пациентки в лечебном учреждении, значительно увеличивая общую стоимость предоставленных медицинских услуг. Исследования, проведенные в Германии и Италии, убедительно показали, что экономическая эффективность значительно более безопасного [4, 8, 9] атозибана выше в сравнении с β-миметиками [22, 23]. Подобных сравнений с нифедипином не проводилось, но количество и степень выраженности побочных эффектов при его применении не менее высоки, чем β-миметиков [1, 10, 19]. Необходимость выбора наиболее безопасных блокаторов окситоциновых рецепторов, возможно, стала бы очевидной, если бы не их стоимость, которая на порядок выше, чем у гексопреналина и нифедипина, а подходы отечественных руководителей лечебно-профилактических учреждений к оценке затрат на приобретение лекарственных средств чаще базируются на непосредственной стоимости препаратов. Определение суммарной экономической целесообразности применения различных токолитиков при преждевременных родах в России могло бы начать движение в нужную сторону в этом вопросе. В то же время побочные эффекты от приема нифедипина и гексопреналина в большинстве случаев не критичны для здоровья пациентки, а последовательное применение нифедипина и атозибана или гексопреналина и атозибана могло бы значительно снизить количество неблагоприятных исходов. Однако подобных исследований еще не проводилось, поэтому достоверно оценить как клиническую, так и экономическую эффективность такого подхода не представляется возможным.
В отношении лечения женщин с преждевременными родами и экстрагенитальными заболеваниями достоверной информации также практически нет, поскольку в большинстве проведенных исследований они попадали под критерии исключения. Достаточно хорошо изученные механизмы действия разных токолитиков позволяют прогнозировать и учитывать возможные неблагоприятные исходы при некоторых хронических патологических процессах: очевидно, например, что тропные к мышечным клеткам сердца и сосудов нифедипин и гексопреналин не могут быть препаратами выбора у пациенток с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отношении других экстрагенитальных заболеваний делать какие-либо выводы рано, необходимы дальнейшие исследования.
Сравнение токолиза гексопреналином и атозибаном
Баев О.Р., Васильченко О.Н., Карапетян А.О., Тетруашвили Н.К., Ходжаева З.С.
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова
Минздрава России, Москва
Сведения об авторах:
Резюме
Цель исследования
Сравнить эффективность и безопасность токолитиков – атозибана и гексопреналина.
В исследование вошли 119 беременных с угрожающими преждевременнымиродами в сроке беременности от 28 до 34 недель. В 62 наблюдениях проведен токолизгексопреналином и в 57 – атозибаном. До начала лечения не было различий в состояниибеременных и клинических проявлениях преждевременных родов между группами.
Степень эффективности токолиза определяли по длительности пролонгированиябеременности (48 часов, 7 суток, более 14 суток).
Результаты
У 53 женщин, получавших лечение гексопреналином (77,4%), и 55 –атозибаном (96,5%) беременность удалось пролонгировать на срок более 48 часов(p 0,05%). В среднем токолизатозибаном позволил пролонгировать беременность на 6,5 дней больше, чемгексопреналином (p 0,05%). On average, atosiban tocolysis allowed to prolongpregnancy by 6.5 days longer than hexoprenaline (p П реждевременные роды остаются ведущей причиной перинатальнойзаболеваемости и смертности [1, 2]. Для снижения частоты преждевременных родов инеблагоприятных последствий недонашивания беременности используют ряд лечебных ипрофилактических мероприятий к которым относятся: применение прогестерона в группериска, коррекция истмико-цервикальной недостаточности с помощью швов или пессария,токолитическая терапия, введение глюкокортикоидов и сурфактанта, а такжеорганизационные мероприятия по обеспечению условий для оптимальногородоразрешения беременных и выхаживания недоношенных детей.
Каждое из перечисленных мероприятий обладает ограниченными возможностями иэффективностью. Кроме того для реализации эффекта часто необходимо их сочетанноеприменение. С этих позиций особая роль принадлежит токолитической терапии, которая,позволяя продлить беременность, создает условия для эффективного примененияглюкокортикоидов, перевода беременной в перинатальный центр, предупреждаетактивацию сократительной деятельности матки после хирургической коррекции истмикоцервикальной недостаточности.
С 1990-х годов наиболее распространенными препаратами, использующимися сцелью токолитической терапии, являлись гексопреналин и сернокислая магнезия. Однако,как показал систематический Кохрановский обзор, сернокислая магнезия не обеспечиваетснижение частоты преждевременных родов и ассоциированных с ними перинатальныхосложнений [3]. Бетамиметики, к которым относится гексопреналин, хотя в целом и неснижают частоту преждевременных родов, однако позволяют пролонгироватьбеременность для перевода беременной в перинатальный центр и проведенияпрофилактики дистресс синдрома новорожденного [4]. Однако применениебетамиметиков часто сочетается с побочными эффектами, в том числе серьезными итребующими отмены лечения. Кроме того гексопреналин противопоказан у достаточноширокого круга беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (стеноз устья аорты,миокардит, тахиаритмии, врожденные и приобретенные пороки сердца, нарушениясердечного ритма); при гипертиреозе, закрытоугольной глаукоме, инсулинозависимомсахарном диабете.
С 2012 года в России сертифицирован новый препарат токолитического действия –атозибан. Атозибан является конкурентным антагонистом окситоцина на уровнерецепторов. Вследствие сходной молекулярной структуры атозибан блокируетокситоциновые рецепторы матки, препятствуя возбуждению миометрия под влияниемокситоцина. В отличие от других препаратов, используемых как токолитики, атозибанбыл разработан непосредственно для торможения преждевременной сократительнойдеятельности матки. В связи с этим его воздействие имеет более селективный характер исочетается с меньшей частотой побочных эффектов. Указанные характеристики атозибанапозволили ему занять ведущие позиции среди токолитиков более чем в 70 странах [5, 6].В то же время в нашей стране опыт применения данного препарата только накапливается[7].
Материал и методы исследования
В исследование вошли 119 беременных с угрожающими преждевременнымиродами в сроке беременности от 28 до 34 недель.
Критериями включения в исследование служили:
Критериями исключения в исследование были:
Токолитическую терапию начинали сразу после установления диагноза, уточнениясрока беременности, оценки состояния матери и плода, критериев включения/исключения,оценки противопоказаний к применению препарата. В 62 наблюдениях проведен токолизгексопреналином и в 57 – атозибаном.
Схема токолиза гексопреналином:
1 этап – внутривенно медленно (в течение 1 минуты) вводили 2мл гексопреналинабез разведения (начальная доза 10мкг)
2 этап – в течение 3 часов производили инфузию гексопреналина со скоростью 0,3мкг/мин (доза гексопреналина 18мкг/час)
3 этап – продолжительная до 45 часов инфузия гексопреналина со скоростью 0,075мкг/мин (4,5 мкг/час)
Общая продолжительность лечения не превышала 48 часов. Максимальная дозагексопреналина на весь курс составляла 270 мкг.
Схема токолиза атозибаном:
1 этап – внутривенно медленно (в течение 1 минуты) вводили 0,9 мл (1 флакон)атозибана без разведения (начальная доза 6,75 мг)
Общая продолжительность лечения не превышала 48 часов. Максимальная дозаатозибана на весь курс составляла 330 мг.
Степень эффективности токолиза определяли по длительности пролонгированиябеременности (48 часов, 7 суток, более 14 суток).
При оценке эффективности токолитической терапии также учитывалисубъективную оценку самочувствия пациенткой в течение первых 3 часов, через 24 и 48часов лечения. Для этого использовали шкалу самооценки («самочувствие ухудшилось»,«не изменилось», «незначительно улучшилось», «значительно улучшилось», «ничего небеспокоит»).
Для объективной оценки эффективности токолитической терапии использоваликлиническую оценку тонуса матки при пальпации, определение частоты и длительностисхваток, характер и частоту сердечных сокращений плода по данным кардиотокографии,динамический контроль состояния шейки матки – через 2 часа и 48 часов от началалечения с помощью ультразвуковой цервикометрии.
Проводили клиническую оценку новорожденных по общепринятым критериям.
Статистический анализ полученных результатов проведен с помощьюстатистической программы SPSS Statistics v19.
Исследование проведено в рамках научно-исследовательской работы «Разработкаклинических рекомендаций по ведению и диагностике невынашивания беременности ипреждевременных родов», одобренной Этическим комитетом ФГБУ НЦАГиП.
Результаты
Сравниваемые группы беременных не отличались по возрасту, частотевстречаемости экстрагенитальных и гинекологических заболеваний (табл.1). Средизаболеваний наиболее часто встречалась варикозная болезнь вен нижних конечностей(19,3% и 14,0%) и ранее перенесенный пиелонефрит (27,4% и 28,0%). Следует отметитьтенденцию более высокой частоты заболеваний эндокринной системы среди женщингруппы атозибана, что обусловлено исключением из группы гексопреналина беременныхс сахарным диабетом (противопоказание к назначению данного препарата).
Демографическая и клинико-анамнестическая характеристика обследованных.
Гексопреналин
Атосибан
Среди гинекологических заболеваний наиболее часто имело место бесплодие ванамнезе (у каждой пятой женщины), а также миома матки (9,7% и 8,8%) и хроническиевоспалительные заболевания половых органов (9,7% и 7,0%)
В каждом пятом-четвертом наблюдении данная беременность наступила врезультате применения вспомогательных репродуктивных технологий (25,8% и 21,1%). Вгруппе женщин, получавших лечение гексопреналином, было 13 двоен (8 дихориальныхдиамниотических, 3 дихориальные моноамниотические и 2 монохориальные). В группеатозибана дихориальных диамниотических двоен было 7, дихориальныхмоноамниотических 3, монохориальных 2. Также в группе атозибана была однатрихориальная тройня.
С одинаковой частотой в группах встречались женщины с рубцом на матке послепредшествующей операции кесарева сечения (9,7% и 10,5%).
Течение беременности на ранних сроках у женщин обеих групп характеризовалосьвысокой частотой угрожающего прерывания беременности, по поводу чего они получалилечение в стационаре (табл.2). С высокой частотой встречалась истмико-цервикальнаянедостаточность, в связи с которой в сроках 18-21 неделя беременности был произведенсеркляж. Из других осложнений беременности наиболее часто отмечены анемиябеременных, а также плацентарная недостаточность и задержка роста плода (по 14%наблюдений).
Особенности течения беременности
Гексопреналин
Атозибан
Срок беременности на момент госпитализации колебался от 28 до 33 недель(табл.3). У шести беременных с одноплодной беременностью в группе гексопреналина идвух группы атозибана имело место тазовое предлежание плода, у остальных – головное(p>0,05). При многоплодной беременности имело место разное сочетание предлежанияплодов.
При поступлении в стационар длина шейки матки по данным эхографическойцервикометрии составляла – от 7 мм до 28 мм. Зрелость шейки матки помодифицированной шкале Бишоп находилась в пределах от 4 до 9 баллов. Таким образом,до начала лечения не было различий в состоянии беременных и клинических проявленияхпреждевременных родов между группами.
Всем беременным после установления диагноза угрожающие преждевременныероды была начата профилактика респираторного дистресс синдрома плодадексаметазоном в курсовой дозе 24 мг и проведена токолитическая терапия всоответствии с вышеприведенной схемой.
Основные результаты проведенной терапии и исходы беременности представленыв таблице 3.
Особенности состояния при поступлении и исходы беременности
Гексопреналин
Атосибан
(28-34)
(28-33)
(1,0-2,7)
(0,7-2,8)
При лечении гексопреналином наиболее часто пациентки жаловались натахикардию. Данная жалоба отмечена почти в 2/3 наблюдений. При этом по даннымобъективной оценки персоналом ускорение пульса после завершения нагрузочной дозы ивведения гексопреналина с высокой скоростью на втором этапе регистрировалось в 100%наблюдений. У трех женщин на этом этапе тахикардия сочеталась с эпизодом сниженияартериального давления на 10-15 мм рт. ст. от исходного уровня, что в сочетании сжалобами пациентки на слабость, тошноту или головокружение потребовалозначительного снижения скорости введения. В этих наблюдениях протокол токолиза небыл выполнен и предупредить преждевременные роды не удалось.
В группе женщин, получавших лечение атозибаном, частота побочных эффектовбыла значительно ниже (87,1% против 13,8%) (p 1 2
Безопасность токолитиков при лечении преждевременных родов
a Отдел медицинского образования, Окружная больница Линкольна, Линкольн, Великобритания; b Отделение акушерства и гинекологии, Университетская больница Оденсе, Оденсе, Дания; c Институт т клинических исследований, Исследовательское отделение акушерства и гинекологии,Университет Южной Дании, Оденсе, Дания; d Центр инновационных технологий в медицине, Университетская больница Оденсе, Оденсе, Дания; e Отделение хирургии, Университетский Колледж Лондона, Институт Нортвик Парк Университетского городка медицинских исследований, Лондон, Великобритания
Введение: Преждевременные роды являются основной причиной заболеваемости и смертности новорожденных по всему миру, что является очень затратным для системы здравоохранения. Между 22 и 26 неделями беременности каждый последующий день увеличивает выживаемость новорожденного на 3%.
Затронутые темы: Проведя систематический обзор литературы, мы подготовили доклад по применению токолитиков с целью предотвращения преждевременных родов, а также исследовали нежелательные явления со стороны матери и плода, которыми сопровождается использование тех или иных токолитиков.
Экспертное мнение: Ни один из существующих в настоящее время токолитиков не был разработан непосредственно с целью лечения преждевременных родов, поэтому многие из них обладают полиорганными побочными действиями. Относительно безопасными для плода являются β2-агонисты, но в редких случаях их применение сопровождается серьезными нежелательными явлениями со стороны организма матери. Напротив, ингибиторы простагландинсинтетазы оказывают потенциально серьезное побочное действие на плод и новорожденного, но незначительное побочное действие на организм матери. В Европе препаратами первого выбора являются атозибан или нифедипин. Применение атозибана является научно обоснованным по сравнению с нифедипином. При аналогичной эффективности атозибан обладает побочными действиями на уровне плацебо, он безопаснее нифедипина, но гораздо дороже.
Ключевые слова: Атозибан; нежелательные явления; бета-агонисты; блокаторы кальциевых каналов; нифедипин; агонисты рецепторов окситоцина; преждевременные роды; ингибиторы простагландинсинтетазы; ритодрин; безопасность; токолитики
1. Введение
2. Токолитики при предотвращении ПВР
Основными показаниями к применению токолитиков являются необходимость (i) применения полного курса глюкокортикоидов перед родами и (ii) перемещения ребенка in utero в медицинский центр с ОИТР. Кроме того, на сроке от 23 до 26 полных недель беременности каждый день ее продления повышает выживаемость на 3%. [7] Соответственно, токолитики также применяются для продления беременности, для обеспечения созревания плода и гипотетического повышения выживаемости и снижения процента инвалидности, хотя исследований токолитиков, демонстрирующих подобный эффект, не проводилось.
Основные тезисы статьи
2.1. Исторические аспекты
До начала применения фармакологических способов терапии, лечение спонтанных преждевременных родов (СПВР) сводилось к постельному режиму, седации или анальгезии. Механизм действия гидратации организма матери в то время полностью не был полностью разъяснен, но имел фактологическую основу. В миометрии имеются не только рецепторы к окситоцину (ОТ), но рецепторы к вазопрессину V1a, стимуляция которых вызывает сокращения матки. Гидратация материнского организма вызывает снижение секреции вазопрессина и меньшую стимуляцию рецепторов В1а и ОТ (которые обладают перекрестной аффинностью). Алкоголь также подавляет выработку ОТ и вазопрессина задней долей гипофиза, что использовалось при лечении СПВР в 1980-е годы, но он обладал неприемлемыми нежелательными эффектами для матери. В 1982 году Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) разрешило применение ритодрина для лечения СПВР. [8] Этот более специфичный β2-агонист заменил изоксуприн, β1-агонист, разработанный для лечения заболеваний периферических сосудов. В следующем десятилетии β2-агонисты, такие как ритодрин, тербуталин, сальбутамол и фенотерол, были утверждены для лечения СПВР.[9] В 1992 году Канадская группа по лечению преждевременных родов [10] доложила о своих находках, и в то же самое время Левено и Каннингем [11] призвали к переоценке применения β2-агонистов. Вместе с освещением проблем серьезных нежелательных явлений при применении β2-агонистов [12,13] это привело к отказу от применения β2-агонистов в США и других странах. Так как альтернативных токолитиков не существовало (атозибан был зарегистрирован для применения в Европе только в 1999 году), их применение было ограниченным, что привело к развитию движения против применения токолитических препаратов с ограниченной доказательной базой. Эти проблемы отдельно рассмотрены в другом обзоре. [14] Более полные сведения о развитии и начале применения антиокситоциновых токолитиков приведены в другом обзоре. [15]
2.2. Токолитики, применяющиеся в настоящее время
Современные токолитики, применяющиеся для лечения СПВР, обладают доказательной базой безопасности и эффективности, а также аргументированной стоимостью. Некоторые зарегистрированы для применения в подобных случаях (β2-агонисты и антагонисты к рецепторам вазопрессина/окситоцина), но к большинству препаратов (доноры оксида азота, ингибиторы простагландинсинтетазы [ИПСИ], сульфат магния и блокаторы кальциевых каналов [БКК]) это не относится. Применение «вне инструкции» является обычной практикой, [16] и примерно 75% препаратов в акушерстве, а также 90% препаратов для новорожденных используются вне зарегистрированных показаний. Это происходит не из-за того, что эти препараты продемонстрировали пагубное воздействие, но потому что фармацевтические компании не проводили исследований, доказывающих их эффективность и безопасность в подобных случаях. Только антагонисты к рецепторам ВОТ разрабатывались специально для лечения СПВР. Оставшиеся группы (доноры оксида азота, ИПСИ, БКК, β2-агонисты и сульфат магния) были разработаны с другими целями, но, как выяснилось впоследствии, обладают возможным токолитическим действием. Соответственно, так как их воздействие не является специфическим для рецепторов матки, данные препараты обладают полиорганными побочными действиями. Хотя применение β2-агонистов по всему миру снижается, они все еще используются достаточно широко как терапия второго выбора. Это иллюстрируют некоторые международные руководства по ведению преждевременных родов и рекомендации по применению токолитиков стран Западной Европы, указанные в Таблице 1.
2.3. Редко применяемые в настоящее время токолитики
2.3.1. Сульфат магния
5.5 Ингибиторы простагландинсинтетазы
ИПСИ вызывают тошноту, рвоту, гастроэзофагеальный рефлюкс и гастрит. Отмечались случаи дисфункции тромбоцитов, но клинически значимыми они были только у пациентов с сопутствующими нарушениями свертывающей системы крови. [28]
5.6 Сравнение нежелательных явлений различных групп токолитиков
5.6.1. Атозибан в сравнении с нифедипином
5.6.2. Испытание APOSTEL III
Результаты исследования «Оценка перинатальных исходов после применения специфических токолитиков при ранних родах» (APOSTEL III ) были недавно доложены. [99] Это было сравнительное исследование нифедипина и атозибана при лечении преждевременных родов. Исследование было национальным, многоцентровым рандомизированным контролируемым. Женщины с угрозой преждевременных родов на сроке от 25 до 34 недель беременности с положительным результатом теста на фибронектин плода или разрывом околоплодных оболочек были рандомно распределены в группу терапии нифедипином или атозибаном. Первичный исход оценивался при комплексной оценке смертности и заболеваемости новорожденных. Вторичные исходы оценивали по времени, прошедшему до родов, сроку беременности при родах, дней применения дыхательной поддержки аппаратом ИВЛ, длительности пребывания в ОИТН, наличию судорог, апноэ, асфиксии, диагностированного менингита, пневмоторакса и нежелательных явлений у матери. Экономическая оценка терапии также проводилась. Исследование предоставляет свидетельства оптимального применения токолитиков (при сравнении нифедипина и атозибана) при лечении угрожающих жизни преждевременных родов. Первичный исход был оценен для 248 женщин и 297 детей в группе нифедипина и 255 женщин и 294 детей в группе атозибана. Первичный и вторичный исходы были сопоставимы в обеих группах, и авторы пришли к выводу, что у женщин с преждевременными угрожающими жизни родами нифедипин и атозибан обладают аналогичной частотой нежелательных явлений для новорожденного, но также отмечалось незначительное, но возможно клинически значимое повышение смертности в группе нифедипина, что вызвало вопросы по его безопасности и потребовало проведения дальнейшего анализа. [42]
6. Выводы
Идеального токолитика, эффективного на 100% и без побочных действий, не существует. Ни один из используемых в настоящее время токолитиков не был разработан специально для лечения преждевременных родов. Даже атозибан, наиболее специфичный к рецепторам матки препарат, был изначально разработан для лечения дисменореи. Соответственно, большая часть токолитиков обладает полиорганными побочными действиями, некоторые в большей степени, чем остальные. В сравнении с плацебо, β2-агонисты, нифедипин, ИПСИ и атозибан более эффективны при подавлении сокращений матки и продления времени до родов и, таким образом, срока беременности. [82] β2-Агонисты относительно безопасны для плода, но характеризуются редкими и потенциально серьезными нежелательными явлениями у матери. Напротив, ИПСИ обладают потенциально серьезными нежелательными явлениями для плода, но легкими желудочно-кишечными побочными действиями у матери. Применение нифедипина как токолитика увеличивается по мере уменьшения применения β2-агонистов, что вызывает повышение частоты недавно выявленных проблем безопасности матери и плода. Атозибан обладает нежелательными явлениями уровня плацебо, а комбинированное применение токолитиков не рекомендуется. Выбор препарата первого выбора должен быть сбалансирован в отношении эффективности, безопасности и стоимости терапии. Эффективность и стоимость не являются темами данного обзора, но тесно взаимосвязаны, и потому будут вкратце упомянуты. У сульфата магния и доноров оксида азота, таких как глицерилтринитрат, соотношение эффективности и безопасности отражает их неприменимость в качестве токолитиков. Так или иначе, сульфат магния все еще используется в странах мира, в частности, в США. Для рассмотрения остаются β2-агонисты, нифедипин, ИПСИ и атозибан. После публикации обзора Исследователей преждевременных родов Канады (1992 год)[10] и призывов к проведению повторной оценки применения β2-агонистов в США,[11их использование в странах мира стало уменьшаться. β2-Агонисты и ИПСИ, главным образом за счет их профиля безопасности, все еще используют как токолитики, но в основном как препараты второго выбора, а выбор препарата первого выбора происходит между нифедипином и атозибаном. Другие антагонисты рецепторов ОТ продолжают разрабатываться, но пока недоступны на рынке.
7. Экспертное мнение
7.1 Слабость исследовательской базы к настоящему моменту
До проведения международного сравнительного исследования атозибана и β2-агонистов [47] качество исследований токолитиков было невысоким. Так как 50% ПВР происходит после 35 полных недель беременности, это было простой целью при наборе участниц исследования, но в них также входило много женщин на более ранних сроках беременности. В отличие от международного сравнительного исследования атозибана и β2-агонистов, критериями включения в ранних исследованиях токолитиков являлись только роды, а не измерения изменений шейки матки, такие как расширение/длина или баллы шкалы Бишопа. Так как 50% беременных женщин и 30% акушеров неверно ставят диагноз СПВР на основании наличия родовой деятельности, это означает, что у многих женщин, включенных в исследования, не было истинных СПВР. Все исследования токолитиков использовали ПВР как параметр исхода, хотя это является косвенным параметром при оценке исхода для новорожденного.
7.2 Комментарии по исследованию APOSTEL
7.3. Будущие исследования
Основной целью является разработка более безопасных и более эффективных токолитиков, улучшающих исход для новорожденных. Включение в исследования токолитиков должно проводиться со стратификацией по 34, 30 и 26 полным неделям беременности. Диагностика СПВР должна включать некоторые способы измерения шейки матки, а также сокращений матки, и, возможно, измерения длины шейки матки и/или фибронектина плода (количественный анализ/ качественный анализ). Переменными первичного результата должны служить исход для плода и матери, а не на категорийные переменные ПВР как таковые. В рамках исхода для новорожденных комплексный исход должен заменен на несколько подтипов переменных исходов. Хотя вероятный размер выборки будущих исследований токолитиков не сможет точно продемонстрировать разницу процентного соотношения респираторного дистресс-синдрома (РДС), если РДС делится на легкий (применяется только кислородная камера), средней тяжести (требуется постоянное положительное воздушное давление) и тяжелый (перемежающаяся вентиляция с положительным давлением), разница между малыми числами может быть показательной. Это может касаться и других исходов для новорожденных, для оценки которых могут быть привлечены неонатологи (Таблица 4), что также является необходимым при проведении будущих исследований и длительного периода продленного наблюдения.
7.4 Лицензирование
В различных регионах мира β2-агонисты и атозибан зарегистрированы для применения в качестве токолитиков, но не зарегистрированы нифедипин и ИПСИ. Регистрация не является основной проблемой, так как установлено, что 75% препаратов при беременности и 90% препаратов для новорожденных применяются вне зарегистрированных показаний. Это происходит не по причине наличия противопоказаний. Чаще всего это связано с отсутствием исследований, демонстрирующих, что применение препарата безопасно и эффективно в данных условиях. Тем не менее, с учащением медицинских тяжб, акцентом на доказательной медицине и внимательным изучением пунктов письменного согласия, клиницисты могут быть вынуждены предупреждать пациентов об ограничениях регистрации того или иного препарата.
7.5 Рассмотрение стоимости
При рассмотрении стоимости и безопасности должны быть заданы два вопроса: (i) насколько дорогостоящим будет препарат, до того как покупатели готовы пожертвовать его безопасностью, и (ii) насколько безопасным должен быть препарат, чтобы его стоимость не представляла собой проблему. Кроме того, если препарат А в 10 раз дороже препарата В, а препарат В крайне дешев, то 10-краткая стоимость препарата В все еще будет достаточно незначительной, особенно в сравнении со стоимостью других препаратов, например, применяемых при онкологии, кардиологических заболеваниях и в психиатрии, а также по сравнению с общими затратами в случае ПВР (см. Раздел 1). Помимо медико-юридических последствий, при использовании более безопасных токолитиков сокращение акушерского времени уменьшает необходимость медицинского наблюдения. Это тоже должно учитываться при оценке стоимости лечения. Два недавних исследования по оценке стоимости терапии в Германии и Италии продемонстрировали, что благодаря превосходному профилю безопасности атозибан позволяет снизить затраты больницы, плательщика и соблюсти общие интересы по сравнению с β2-агонистами при лечении СПВР.[40,41]
Таблица 4. Параметры долгосрочных и краткосрочных исходов для новорожденных.
РДС: респираторный дистресс-синдром; СГМ: синдром гиалиновых мембран; НЭК: некротизирующий энтероколит; НАП: незаращение артериального протока; ВЖКИ: внутрижелудочковое кровотечение.
Уведомление
Р.Ф.Л. принял полномочия и совместно с Я.С.Й. предложил общую схему рукописи и предоставил руководство по стратегии исследования. К.Д.Л. проводил исследования, поиск данных, составление доказательной базы и предоставил первый черновик данной рукописи. Р.Ф.Л. написал раздел «Экспертное мнение», и все три соавтора участвовали в составлении последующих черновиков и окончательной версии.
Декларация об экономических интересах
В прошлом Р.Ф. Лемонт был консультантом и проводил лекции на конференциях, организованных или проходивших при поддержке «Глаксо-Смит-Кляйн», «Санофи-Синтелабо» и «Ферринг Фармасьютиказ» по теме ПВР и, в частности, применения токолитиков. В настоящее время Р.Ф. Лемонт является членом Независимого комитета по учету и сбору информации по лекарственным средствам, ответственным за проведение контролируемых рандомизированных исследований токолитиков. В настоящее время Я.С. Йоргенсен является советником и лектором на конференциях, проводимых «Ферринг Фармасьютиказ». Авторы не являются членами иных организаций и не вступали в финансовое сотрудничество с какой-либо другой организацией, а также не имеют финансового интереса или финансовых конфликтов с предметом изучения или материалами, приведенными в рукописи, помимо раскрытых.