что такое синдром беккера
Мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера
OMIM 310200
Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы
Биохимическим маркером заболевания является повышенный (в 100-200) раз уровень креатинфосфокиназы (КФК) в крови. У носительниц поврежденного гена уровень КФК в среднем также несколько повышен.
Тип наследования мышечной дистрофии Дюшенна – Х-сцепленный рецессивный, т.е. им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами МДД. Но в редких случаях миодистрофией Дюшенна могут болеть и девочки. Причинами этого могут быть преимущественная инактивация Х-хромосомы с нормальным аллелем у гетерозиготных носительниц мутантного гена DMD, Х-аутосомная транслокация, затрагивающая этот ген, гемизиготность по мутантному аллелю и наличие фенокопий (заболеваний, связанных с нарушением других белков, входящих в дистрофин-гликопротеиновый комплекс). Приблизительно в 2/3 случаев сын получает хромосому с повреждением от матери-носительницы, в остальных случаях заболевание возникает в результате мутации de novo в половых клетках матери или отца, либо в предшественниках этих клеток. Мышечная дистрофия Дюшена (МДД) встречается приблизительно у одного из 2500-4000 новорожденных мальчиков.
Ген DMD, ответственный за прогрессирующую мышечную дистрофию Дюшена/Беккера (МДД/МДБ), находится в локусе Хр21.2, имеет размер 2,6 млн п.н. и состоит из 79 экзонов. В 60% случаев мутации, приводящие к МДД/МДБ, представляют собой протяженные делеции (от одного до до нескольких десятков экзонов), в 30% случаев – точковые мутации и в 10% случаев – дупликации. Из-за наличия так называемых «горячих участков» делеций амплификация 27 экзонов и промоторной области гена DMD позволяет выявлять примерно 98% всех крупных делеций. Поиск точковых мутаций затруднен из-за большого размера гена и отсутствия мажорных мутаций.
Наличие любого типа мутаций (делеции/дупликации в одном или нескольких экзонах, «точковые» мутации) является молекулярно-генетическим подтверждением клинического диагноза миодистрофии Дюшена/Беккера и позволяет проводить дородовую диагностику в данной семье.
Внимание! Для измерения уровня КФК кровь должна быть свежей (не замороженной)!
В случае дородовой диагностики необходим биоматериал плода, в качестве которого можно использовать ворсины хориона (с 8-й до 12-й недели беременности), амниотическую жидкость (с 16-й до 24-й недели беременности) или пуповинную кровь (с 22-й недели беременности).
Нами разработаны наборы для ДНК-диагностики прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна / Беккера. Наборы предназначены для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.
Прогрессирующие мышечные дистрофии
Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) — гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией скелетных мышц.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
СИМПТОМЫ
При ПМД Дюшенна, Беккера, конечностно-поясных формах проявляется наиболее выраженная слабость в пояснично-подвздошных мышцах, мышцах бёдер, дельтовидных, дву- и трёхглавых мышцах плеча. Менее выражена слабость в дистальных мышцах конечностей. Лицевые мышцы остаются сохранными. Наряду с мышечной слабостью постепенно развиваются гипотрофии поражённых мышц вплоть до атрофии на поздних стадиях. При этом соседние мышцы могут быть полностью клинически интактны.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение должно производиться исключительно врачом-неврологом. Самолечение недопустимо. В настоящий момент радикального лечения ПМД не существует. Цель лечения — поддержание мышечной силы, предупреждение развития контрактур, деформаций суставов.
Немедикаментозное лечение
Чрезмерная физическая нагрузка, как и недостаточная, приводит к нарастанию мышечной слабости. Ежедневная ЛФК позволяет поддерживать мышечный тонус и препятствует развитию контрактур. Комплекс ЛФК обязательно должен включать активные и пассивные упражнения, упражнения на растяжку/предупреждение контрактур и дыхательную гимнастику. Активный массаж с разминанием мышц может усиливать мышечную слабость и утомляемость, поэтому рекомендуют щадящий массаж. Физиотерапевтическое лечение больные переносят по-разному: некоторые не ощущают улучшений или даже жалуются на усиление мышечной слабости.
Хирургическое лечение
В некоторых случаях возможно хирургическое лечение контрактур, однако при этом необходимо помнить о возможности увеличения мышечной слабости за время восстановительного лечения (вплоть до потери способности к ходьбе). В ряде случаев необходима имплантация кардиостимулятора.
Что такое мышечная дистрофия
Мышечная дистрофия – это целый класс наследственных заболеваний, которые со временем приводят к ослаблению мышц тела. Сегодня болезнь неизлечима. Но некоторые физические и медицинские процедуры способны замедлить прогрессирование и улучшить состояние больного. При подозрении на наличие болезни рекомендуется обратиться к неврологу.
Формы мышечной дистрофии
Мышечная дистрофия характеризуется прогрессирующей симметричной атрофией мышц. Болезнь во всех ее формах и проявлениях протекает долго. Слабость мышц в этом случае обусловлена отсутствием важного белка – дистрофина. Он важен для человека, так как соединяет скелет мышечных волокон с внеклеточным матриксом.
Отсутствие дистрофина вызывает постоянную усталость, нарушения походки, проблемы с глотанием и координацией движений. Всего существует более 30 форм заболевания. Они отличаются характером, степенью тяжести, симптоматикой.
9 самых распространенных из них:
Примечательно, что это наследственное заболевание, которое может проявиться в любом возрасте. Чаще всего первые симптомы обнаруживаются на профилактических осмотрах у специалистов еще в раннем детстве. По статистике от патологии чаще страдают мальчики, чем девочки.
Прогноз для таких пациентов зависит от многих факторов. Кто-то живет с болезнью годами, лишь поддерживая свое состояние и замедляя прогрессирование атрофии мышц. Другие же быстро теряют способность вести привычный образ жизни, не могут самостоятельно ходить и часто нуждаются в инвалидном кресле.
Симптомы и причины мышечной дистрофии
Причины мышечной дистрофии кроются в хромосомной мутации. Поражается Х-хромосома, но каждая форма заболевания имеет свои особенности и характеризуется уникальным набором мутировавших генов. При этом все они способствуют снижению или же полному прекращению синтеза дистрофина – белка, необходимого мышцам для нормального функционирования.
Именно этот белок отвечает за их рост и восстановление, хотя его содержание очень мало – всего 0,002 % от общего количества белков в мышцах. Чем меньше количество дистрофина, тем больше прогрессирует болезнь и выражена симптоматика.
Среди основных симптомов, сопровождающих все формы патологии, стоит отметить такие признаки:
Если вы обнаружили у себя перечисленные выше симптому, записывайтесь на прием к неврологу в медицинский центр «Юнона».
Диагностика и лечение
При наличии симптоматики мышечной дистрофии больного отправляют на прием к врачу-неврологу. Специалист именно этого профиля подбирает способы и методы диагностики болезни, схему поддерживающей и восстанавливающей терапии.
Помимо личной беседы и изучения анамнеза, могут потребоваться такие диагностические мероприятия:
Кроме того, может потребоваться сдача анализа крови, мочи, аппаратное сканирование с целью исключить другие заболевания со схожей симптоматикой.
На сегодняшний день нет эффективных методов лечения этого заболевания. Невролог и другие специалисты помогут подобрать методы и процедуры, которые замедлят прогрессирования болезни, но не устранят ее полностью. Лечение подбирается симптоматическое. Оно может включать в себя:
Кроме того, могут потребоваться медицинские процедуры, в том числе операции на сердце и позвоночнике, вспомогательная вентиляция легких. А физиотерапия и ЛФК помогут укрепить мышцы конечностей, сохранить как можно дольше возможность ходить и двигаться.
Мышечная дистрофия Дюшенна и мышечная дистрофия Беккера
(Мышечная дистрофия Дюшенна; мышечная дистрофия Беккера)
, MDCM, New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center
Мышечные дистрофии являются наследственными прогрессирующими заболеваниями мышечной системы, возникающими из-за дефектов в одном или нескольких генах, необходимых для нормальной структуры мышц и их функционирования. Дистрофические изменения (например, некроз и регенерация мышечных волокон) видны на биоптатах.
Дистрофия Дюшенна и дистрофия Беккера являются вторыми по распространенности мышечными дистрофиями (после плече-лопаточно-лицевой миопатии Плече-лопаточно-лицевая мышечная миопатия Прочитайте дополнительные сведения ). Эти нарушения обусловлены мутациями гена дистрофина ( dystrophin) – крупнейшего человеческого гена, известного науке, расположенного в локусе Xp21.2. Около 70% случаев дистрофии Дюшенна вызываются делецией или дупликацией одного или нескольких экзонов. При дистрофии Беккера 85% пациентов имеют делецию, а 10% имеют дупликацию.
При дистрофии Дюшенна эти мутации приводят к тяжелому отсутствию ( 5%) дистрофина, белка мембраны мышечных клеток. При дистрофии Беккера мутации приводят к образованию аномального дистрофина или его недостаточности.
МДД и дистрофия Беккера вместе поражают 5/1000 людей; у большинства развивается дистрофия Дюшенна. У женщин-носителей может наблюдаться бессимптомное повышение уровня креатинкиназы и, в некоторых случаях, гипертрофия задней части голени.
Клинические проявления
Дистрофия Дюшенна
Дистрофия Беккера
В сравнении с миодистрофией Дюшенна, дистрофия Беккера проявляется симптоматически намного позже и легче. Способность передвигаться обычно сохраняется по крайней мере до 15 лет, и многие дети остаются подвижными до взрослого возраста. Большинство пострадавших доживает до 30 и 40 лет.
Диагностика
Анализ ДНК на наличие мутаций
Иногда, мышечная биопсия с иммунным окрашиванием дистрофина
Мутационный анализ ДНК лейкоцитов периферической крови с использованием мультиплексной лигазно-зависимой амплификации ДНК-зондов (MLPA) является основным подтверждающим тестом; он может выявить аномалии в гене dystrophin. Если патология не выявляется при мультиплексной лигазно-зависимой амплификации ДНК-зондов (MLPA), но все еще подозревается дистрофия Дюшенна или Беккера, могут проводить полное секвенирование гена dystrophin для обнаружения небольших генетических изменений, например, точечных мутаций.
Если при генетическом тестировании диагноз не подтверждается, следует провести анализ дистрофина с иммунным окрашиванием биоптатов мышц. Дистрофин у пациентов с дистрофией Дюшенна не обнаруживается. У пациентов с дистрофией Беккера дистрофин, как правило, ненормальный (низкий молекулярный вес) или присутствует в низкой концентрации.
Пациенты с дистрофией Дюшенна должны подвергаться оценке исходного состояния сердечной функции при помощи ЭКГ и ЭхоКГ на момент постановки диагноза или до 6-летнего возраста.
Выявление носительства и пренатальная диагностика возможны с помощью обычных исследований (например, изучения родословной, определения креатинкиназы, пола плода) в сочетании с анализом рекомбинантной ДНК и иммуноокрашиванием дистрофина в мышечной ткани.
Лечение
Иногда назначают преднизон или дефлазакорт
Иногда антисмысловые олигонуклеотиды (метод терапии с пропуском экзонов)
Иногда при кардиомиопатии используют ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и/или бета-блокаторы
Иногда корректирующая хирургия
Не существует никакого специфического лечения. Легкие (т.е. субмаксимальные) активные упражнения рекомендуется выполнять как можно дольше во избежание дисфункциональной атрофии или осложнений от гиподинамии. Пассивные упражнения могут продлить период способности к передвижению. Ортопедические вмешательства должны быть направлены на поддержание функции и предотвращение контрактур. Ортез голеностопного сустава, одетый на время сна, может помочь предотвратить сгибательные контрактуры. Ортопедические аппараты на ногах могут временно помочь сохранить способность стоять и передвигаться. Иногда необходима корректирующая хирургия, в частности при сколиозе. Следует избегать ожирения; потребности в калориях, как правило, будут ниже, чем обычно, из-за снижения физической активности.
Дыхательную недостаточность иногда можно лечить с помощью применения неинвазивной респираторной поддержки (например, через назальную маску— Астматический статус Астматический статус Вентиляционной недостаточностью называют повышение PaCO2 (гиперкапнию). Наиболее распространенными причинами являются тяжелое обострение астмы и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). Прочитайте дополнительные сведения ). Элективная трахеотомия получает все большее признание, что позволяет детям с дистрофией Дюшенна доживать до возраста старше 20 лет.
Детям с дилатационной кардиомиопатией Дилатационная кардиомиопатия Дилатационная кардиомиопатия – нарушение функционирования миокарда, приводящее к сердечной недостаточности, при которой преобладают дилатация желудочков и систолическая дисфункция. Симптомы. Прочитайте дополнительные сведения 
ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и/или бета-блокаторы могут помочь предотвратить или замедлить прогрессирование патологии.
При дистрофии Дюшенна пациентам > 5 лет, которые больше не приобретают или теряют двигательные навыки, ежедневно назначается преднизон или дефлазакорт. Эти препараты начинают работать через 10 дней после начала терапии; пик эффективности приходится на 3-й месяц и сохраняется в течение 6-ти месяцев. Длительное применение улучшает силу, отодвигает возраст, при котором возникает потеря способности передвигаться, на 1,4-2,5 года, улучшает временные функциональные тесты (измерение быстроты выполнения функциональной задачи ребенком, например, ходьбы или вставания с пола), улучшает легочную функцию, уменьшает ортопедические осложнения (например, необходимость хирургического лечения сколиоза), стабилизирует сердечную функцию (например, задерживает начало кардиомиопатии до 18 лет) и увеличивает выживаемость от 5 до15 лет. (1 Справочные материалы по лечению Мышечная дистрофия Дюшенна и мышечная дистрофия Беккера являются Х-сцепленными рецессивными расстройствами, характеризующимися прогрессирующей слабостью проксимальных мышц, вызванной дегенерацией. Прочитайте дополнительные сведения ). Назначение преднизона через день неэффективно. Увеличение веса и кушингоидное лицо являются самыми распространенными побочными эффектами во временном интервале от 6 до 18 месяцев после начала приема. Риск компрессионного перелома позвоночника и переломов длинных костей также увеличивается. Дефлазакорт может быть связан с большим риском развития катаракты, чем преднизон. Использование преднизона или дефлазакорта при дистрофии Беккера еще не были должным образом изучены.
Терапия путем пропуска экзонов была одобрена для лечения миодистрофии Дюшенна. Двумя одобренными методами лечения являются этеплирсен и голодирсен. Эти препараты называются антисмысловыми олигонуклеотидами и действуют как молекулярные участки аномального гена dystrophin, в котором отсутствует один или более экзонов (отсутствующие экзоны препятствуют сборке полного белка, вызывая тем самым тяжелые симптомы). Препараты маскируют экзон таким образом, что он будет пропущен и игнорирован во время продукции белка, что позволяет продуцировать белок дистрофин, который, хотя и является ненормальным, но способен выполнять свои функции и может уменьшить симптомы, так что они становятся более похожи на таковые у мальчиков с менее тяжелым течением мышечной дистрофии Беккера.
Этеплирсен пропускает экзон 51. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что прием этеплирсена приводит к повышению уровня дистрофина в мышцах и повышению эффективности ходьбы при проведении тестов на время у 13% пациентов с дистрофией Дюшенна, имеющие dystrophin генную мутацию, которая может пропускать экзон 51. Одобрение препарата подверглось критике, потому что оно было основано на небольшом исследовании, которое основывалось на суррогатном исходе (дистрофин при мышечной биопсии), а клиническая польза осталась недоказанной. Рекомендуемая доза этеплирсена составляет 30 мг/кг внутривенно в течение 35–60 минут 1 раз в неделю.
Голодирсен пропускает экзон 53. Он может быть использован в 8% случаев у пациентов с дистрофией Дюшенна, которые имеют мутацию в гене dystrophin, поддающаюся пропуску экзона 53. Клиническая польза остается недоказанной. Рекомендуемая доза голодирсена составляет 30 мг/кг внутривенно в течение 35–60 минут 1 раз в неделю.
Экспериментальные методы лечения при дистрофии Дюшенна и дистрофии Беккера включают генную терапию, креатин, инактивацию миостатина, миогенные клетки-предшественники и антиоксидант идебенон.
Справочные материалы по лечению
1. Gloss D, Moxley RT 3rd, Ashwal S, Oskoui M: Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 86:465–472, 2016. doi: 10.1212/WNL.0000000000002337
2. McDonald CM, Campbell C, Torricelli RE, et al: Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 390:(10101):1489–1498, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31611-2
Ключевые моменты
Дистрофия Дюшенна и дистрофия Беккера являются рецессивными расстройствами, связанными с Х-хромосомой, которые вызывают снижение концентрации дистрофина – белка в мембранах мышечных клеток.
Пациентам полезно делать активные и пассивные упражнения наряду с применением ортопедических аппаратов для ног и ортезов голеностопного сустава.
Ежедневное назначение преднизона или дефлазакора может улучшить мышечную силу и массу при дистрофии Дюшенна, улучшить функционирование легких и помогает отстрочить развитие кардиомиопатии, несмотря на распространенные побочные эффекты.
Пациентам с определенными мутациями можно также назначить этеплирсен или голодирсен, несмотря на ограниченные доказательства их клинической пользы.
Применение ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и/или бета-блокатора может помочь предотвратить или замедлить развитие кардиомиопатии.
Вспомогательная вентиляция легких (неинвазивная, а позже и инвазивная) может способствовать продлению жизни.
Дополнительная информация
Ниже следуют некоторые англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Muscular Dystrophy Association: Информация об исследованиях, лечении, технологиях и поддержке для пациентов, живущих с Duchenne muscular dystrophy и Becker muscular dystrophy
National Organization for Rare Disorders: Подробная информация относительно Duchenne muscular dystrophy и Becker muscular dystrophy, в том числе стандартное и экспериментальное лечение и ссылки на смежные темы
«Новости мышечной дистрофии сегодня» (Muscular Dystrophy News Today:) новостной и информационный веб-сайт о мышечной дистрофии
Беккера(–Кинера) (прогрессирующая) мышечная дистрофия
Franz Kiener (1910-1996)
Наследственное нервно-мышечное заболевание из группы прогрессирующих мышечных дистрофий. Вторая по частоте форма Х-сцепленной прогрессирующей мышечной дистрофии (после миодистрофии Дюшенна).
Ген заболевания картирован на коротком плече Х-хромосомы и наследуется по рецессивному типу. Схематически сущность Х-сцепленного рецессивного типа наследования представлена на рисунке ниже.
Схема Х-сцепленного рецессивного наследования
(источник: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/a3/XlinkRecessive.jpg, с изменениями)
Как известно, у женщин имеются две Х-хромосомы, и если на одной из них расположен «неработающий» ген, то ген другой Х-хромосомы «скомпенсирует» его недостаточность. Именно благодаря этому болезнь практически не встречается у женщин (хотя при наличии мозаицизма у женщин могут в какой-то мере проявляться симптомы заболевания, например, у женщин-носительниц гена миодистрофии Беккера повышен риск развития дилатационной кардиомиопатии). У мужчин же Х-хромосома представлена в генотипе в единственном экземпляре, «компенсации» не происходит, поэтому если мужчина унаследует такой дефектный ген, у него разовьются симптомы заболевания.
Таким образом, если риск развития миодистрофии Беккера при наличии матери-носительницы представлен на рисунке выше, то каковы риски в случае наличия больного отца? Мужчины с миодистрофией Беккера способны иметь детей, и при браке со здоровой женщиной все их сыновья будут здоровыми, а все дочери – носительницами дефектного гена.
Возможна пренатальная диагностика заболевания посредством амниоцентеза или биопсии ворсин хориона у лиц с достоверно подтверждённым заболеванием у членов семьи.
30% пациентов генная мутация является спорадической и не передаётся по наследству от родителей. Столь высокая частота спонтанных мутаций, скорее всего, обусловлена гигантскими размерами заинтересованного гена.
Миодистрофия Беккера и Дюшенна, являясь аллельными заболеваниями, обусловлены мутациями одного гена в хромосомном локусе Хр21. Данный ген, получивший название «ген дистрофина» (ген DYS), представляется самым большим из известных на сегодня генов человека и имеет весьма сложную молекулярную организацию: он содержит, как минимум, 4 промотора, 79 экзонов (информативно значимых участков ДНК), состоит из 24.000 кб и кодирует белок Dp427 с молекулярной массой 427 килодальтон, состоящий из 3685 аминокислот и получивший название «дистрофин». В норме в мышечном волокне дистрофин локализуется на цитоплазматической поверхности сарколеммы, являясь важной составной частью цитоскелета и обеспечивая связь между актиновыми филаментами (т.е. сократительным аппаратом мышечного волокна) и сарколеммой. Составляя всего 0,002% в структуре белков мышечного волокна, он играет ключевую роль в его функционировании.
Схематическое изображение локализации дистрофина в ряду мембранных белков
(источник: http://mda.org/sites/default/files/BMD-DMD_muscle-cell.jpg, с изменениями)
Кроме того, в небольших количествах дистрофин представлен в сердечной мышце, гладкой мускулатуре и ЦНС. Это объясняет вовлечение миокарда и ЦНС в клиническую картину болезни.
До сих пор точно не известно, почему дефицит дистрофина приводит к дистрофии мышц, однако, по-видимому, этот белок стабилизирует мышечное волокно. При сокращении мышечного волокна происходит «скольжение» некоторых белков относительно друг друга, что требует затрат энергии. Чтобы это «скольжение» выразилось в сокращении мышечного волокна, сократительные белки должны быть фиксированы к сарколемме. Дистрофин непосредственно примыкает к ней изнутри, являясь составной частью т.н. «дистрофин-ассоциированного протеинового комплекса» (DAPC). Этот комплекс прикрепляет сократительные белки мышечного волокна к сарколемме и другим мышечным волокнам (внеклеточному матриксу) посредством других белковых комплексов. Мышечные волокна с недостаточным содержанием дистрофина быстро разрываются. В какой-то степени этот процесс может компенсироваться за счёт образования новых мышечных волокон, но с течением времени он ослабевает, а дегенерировавшие волокна замещаются жировой и соединительной тканью.
Приблизительно 55-65% всех случаев миодистрофий Беккера (и Дюшенна) обусловлены делециями гена дистрофина различной протяженности, 5-10% случаев – дупликациями части гена, у остальных больных имеют место точковые мутации. Делеции в гене дистрофина распределяются отнюдь не равномерно по его длине, а преимущественно группируются вокруг двух областей гена, образуя так называемые «горячие точки» делеций – в 5′-области гена (экзоны 2-20) и в его дистальной части в области экзонов 44-53.
Интересно отметить, что проксимальные делеции гена чаще выявляются при семейных формах болезни, тогда как дистальные делеции обычно ассоциированы со спорадическими случаями (т.е. возникшими как результат новой мутации); при выявлении проксимальной делеции гена повторный риск заболевания в семье почти на порядок выше, чем при дистальной (соответственно, 30% и 4%).
Открытие генетического дефекта при миодистрофии Дюшенна и Беккера дало возможность с молекулярных позиций объяснить причину различий в клинической картине этих форм миопатий (в литературе это объяснение иногда фигурирует как «гипотеза Монако»). Тяжёлая форма Дюшенна развивается обычно при наличии мутаций, повреждающих рамку считывания кодирующей области гена либо нарушающих структуру функционально значимых доменов дистрофина. Результатом таких мутаций является грубое нарушение синтеза или функции дистрофина (его содержание в мышечных волокнах падает ниже 5% нормы). Напротив, у больных миодистрофией Беккера имеют место, как правило, внутренние делеции или дупликации гена, не приводящие к сдвигу рамки считывания кодонов; вследствие этого синтезируется измененный, «усеченный» дистрофин, сохраняющий частичную функциональную активность (содержание его в мышечных волокнах составляет 50-80% от нормы). He случайно у больных миодистрофией Дюшенна отмечается полное отсутствие дистрофина при иммуногистохимическом исследовании мышечных биоптатов с помощью антидистрофиновых антител, тогда как при миопатии Беккера в препарате выявляются небольшие дистрофин-позитивные участки. Указанная теория «рамки считывания», объясняющая характер клинической картины в зависимости от типа мутации, подтверждается в абсолютном большинстве (92%) всех случаев миодистрофии Дюшенна и Беккера. В зависимости от характера молекулярного дефекта могут наблюдаться клинически и иммуногистохимически «промежуточные» варианты болезни.
Частота миодистрофии Беккера значительно ниже, чем миодистрофии Дюшенна. Заболеваемость составляет приблизительно 1:30.000 новорождённых мальчиков (для миодистрофии Дюшенна – 1:3.500), распространённость – 17-27 на млн.нас.
При подробном расспросе больного и его родителей можно выявить некоторые из ниже перечисленных признаков мышечного поражения на доклинической стадии болезни:
Ходьба на цыпочках при миодистрофии Беккера
Первыми признаками заболевания являются слабость, утомляемость при длительных физических нагрузках. Наиболее ранними жалобами являются: трудности при подъеме по лестнице, утомление при беге, длительной ходьбе и частые падения, выраженные миалгии в ногах, иногда в комбинации с болевыми спазмами (крампи). Менее типичными ранними симптомами являются ощущение припухлости и ригидности мышц нижних конечностей после физической нагрузки, диспноэ, генерализованная слабость. Постепенно становятся затрудненными ходьба, вставание с низкого стула. При вставании больные прибегают к использованию вспомогательных приемов («вставание лесенкой», «взбирание по самому себе» – приём Говерса). Отмечается изменение походки по типу «утиной». Атрофия мышц развивается преимущественно в области тазового пояса, бедер. Верхние конечности длительное время остаются интактными. Сохранность силы сгибателей шеи отличает миодистрофию Беккера от миодистрофии Дюшенна. Облигатным признаком являются псевдогипертрофии мышц, особенно икроножных (но возможно и других). Они развиваются обычно к 5-15 годам, отражая попытку организма скомпенсировать слабость мышц тазового пояса, однако, по мере нарастания ограничений движений в ногах гипертрофированная мышечная ткань замещается жировой и соединительной. Все изменения мышц наблюдаются симметрично с обеих сторон. Костно-суставные деформации наблюдаются преимущественно на поздних стадиях заболевания, часто встречается «полая стопа», контрактуры локтевых суставов, грудной и поясничный сколиоз и др.
Схематическое изображение групп мышц, вовлекаемых в процесс при миодистрофии Беккера
Псевдогипертрофия икроножных мышц при миодистрофии Беккера
(источник: собственные данные)
Атрофия мышц плеча при миодистрофии Беккера
(источник: собственные данные)
Атрофия мышц плечевого пояса при миодистрофии Беккера
(источник: собственные данные)
Вставание мальчика 14 лет с миодистрофией Беккера из положения сидя с помощью приёма Говерса (стадии A-D). Обращают на себя внимание внешние проявления гипогенитализма (гинекомастия, ожирение)
Вовлечение сердца в патологический процесс является характерным симптомом заболевания (75% случаев). Кардиомиопатия может сопровождаться, правда, не так часто, одышкой, кашлем при физической нагрузке, нарушениями внутрижелудочковой или атриовентрикулярной проводимости, тахикардией. ЭКГ-изменения при миодистрофии Беккера выявляются приблизительно в 65% случаев. На ранних этапах поражения сердца ЭКГ картина свидетельствует о поражении миокарда в области задненижней и латеральной стенки.
В отдельных случаях при миодистрофии Беккера отмечаются нейроэндокринные расстройства. Наиболее частыми их них являются гипогенитализм, атрофия яичек. Интеллект, как правило, не страдает. Возможны трудности в обучении, связанные с дефицитом концентрации внимания, вербального восприятия, снижением памяти и нарушением эмоционального контакта.
Наличие фасцикуляций или нарушений чувствительности позволяет исключить диагноз миодистрофии Беккера.
Типичным является повышение активности КФК в сыворотке крови ( в 5-100 раз превышающее норму), особенно в младшем возрасте, когда разрушение мышечной ткани идёт наиболее активно; с годами уровень КФК постепенно снижается.
При ЭНМГ исследовании выявляется первично–мышечный характер изменений.
Характерными гистопатологическами признаками миодистрофии Беккера являются вариабельность диаметра мышечных волокон, наличие атрофированных и гипертрофированных волокон, фиброз, множественные внутренние ядра. При гистологическом исследовании биоптата скелетной мышцы у больных выявляются распространенный фиброз, денервация миофибрилл, выраженная вариабельность размеров миоцитов. Ниже приведены несколько примеров гистологической картины биоптата мышц при миодистрофии Беккера.
Миодистрофия Беккера, парафиновый срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. В центре снимка – некротизированное волокно, подвергшееся миофагоцитозу. Вокруг волокна наблюдается незначительная хроническая очаговая воспалительная реакция. Заметна исчерченность прилежащего интактного мышечного волокна
Миодистрофия Беккера, замороженный срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. Избыточная вариабельность диаметра мышечных волокон за счёт наличия атрофированных и гипертрофированных волокон. Большинство атрофированных волокон имеют округлый контур. Заметно некоторое увеличение количества ядер мышечных волокон
Миодистрофия Беккера, замороженный срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. В центре снимка видно расщеплённое мышечное волокно. Заметно увеличение количества ядер мышечных волокон
Однако описанные выше изменения могут встречаться и при других мышечных дистрофиях, т.е., не являются специфичными. Чтобы повысить специфичность диагностики, используется иммуногистохимическое исследование с определением процентного содержания дистрофина в мышечных волокнах, полученных при биопсии мышц, путём прокрашивания антидистрофиновыми антителами. Оно может применяться, например, у детей в отсутствии указаний на семейный анамнез. При миодистрофии Беккера окрашивание С-конца и срединного участка даёт картину нормы.
Миодистрофия Беккера, иммуногистохимический анализ биоптата мышцы на дистрофин. На срезе, прокрашенном антителами к С-концу молекулы дистрофина, видно нормальное окрашивание мембраны всех мышечных волокон, включая расщеплённое волокно, расположенное чуть выше центра снимка. Об этом свидетельствует равномерный коричневый цвет сарколеммы. Дистрофин непосредственно примыкает к сарколемме изнутри, но на этом препарате невозможно отличить субсарколеммное окрашивание от окрашивания самой сарколеммы
Если же использовать антитела к N-концу молекулы дистрофина, то выявляется патологическая картина, специфичная для миодистрофии Беккера.
Миодистрофия Беккера, иммуногистохимический анализ биоптата мышцы на дистрофин. На срезе, прокрашенном антителами к N-концу молекулы дистрофина, видно отсутствие окрашивания мембран мышечных волокон, что указывает на отсутствие этого фрагмента дистрофина в сарколемме. Срез получен от того же больного, что и на предыдущем рисунке. Равномерное светло-коричневое окрашивание мышечных волокон является фоновым и не учитывается при диагностике
При получении положительного результата иммуногистохимического исследования можно направить образец в лабораторию для подтверждения диагноза методом вестерн-блоттинга, но лучше всего прибегнуть к генетическому анализу крови на делецию гена дистрофина. Он может окончательно верифицировать диагноз, являясь положительным в 98% случаев миодистрофии Беккера. Проводится анализ методами мультиплексной ПЦР, Саузерн-блоттинга или флюоресцентной гибридизации in situ (FISH).
Несмотря на достаточно большой объём знаний о миодистрофии Беккера, имеющийся у современной медицины, специфической терапии этой болезни до сих пор не существует. Лечение направлено на устранение симптомов и повышение качества жизни.
Необходимы постоянные контакты пациента со специалистами по реабилитации, неврологами, ортопедами, кардиологами и пульмонологами. Рекомендуется максимально возможный активный образ жизни и постоянные занятия; отсутствие двигательной активности ускоряет прогрессирование миодистрофии. Так, известно, что после длительной неподвижности (автомобильные поездки, перелёты) слабость может существенно нарастать. Часто бывает, что детей и подростков с диагностированным заболеванием, у которых ещё нет выраженных двигательных ограничений, трудно мотивировать к постоянным занятиям, но это необходимо делать, т.к. чем раньше начинается реабилитация, тем лучше прогноз. Некоторым пациентам помогает хирургическое удлинение ахилловых сухожилий, существенно улучшая функции ходьбы. Инвалидным креслом, ручным или электрическим, необходимо начинать пользоваться сразу же при появлении мышечной слабости, даже если способность ходить сохранена. Оно позволяет сэкономить энергию и повысить независимость пациента. Пользование инвалидным креслом не исключает возможности применения других устройств, облегчающих стояние или позволяющих проходить короткие дистанции. Эффективность физиотерапевтических методик не доказана. Полезны небольшие физические нагрузки (такие как подводная гимнастика и плавание на спине); значительные физические нагрузки ухудшают течение заболевания.
Эффективное медикаментозное лечение миодистрофии Беккера до настоящего времени не разработано. Однако существуют группы препаратов, потенциально способные повлиять на течение этого заболевания:
Впервые описана немецким неврологом, психиатром и медицинским генетиком Петером Эмилем Беккером в соавторстве с немецким психологом, специалистом по агрессивному поведению, Францем Кинером в 1955г. (Becker P.E., Kiener F. Eine neue x-chromosomale Muskeldystrophie // Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten, Berlin, 1955. – Bd.193. – S.427-448), позднее Беккер подробно изучил генетические аспекты заболевания (Becker P.E. Neue Ergebnisse der Genetik der Muskeldystrophien // Acta genetica et statistica medica, 1957. – Vol.7. – P.303-310).