что такое секвестранты жирных кислот

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Ловастатин является липофильным трициклическим лактоновым соединением, которое приобретает биологическую активность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение и обеспечивают селективное воздействие на синтез ХС в этом органе. Максимальная концентрация в крови создается через 2-4 ч после приема ловастатина, его полупериод выведения составляет около 3 ч. Препарат выводится из организма преимущественно с желчью.

Фармакодинамический эффект ловастатина не ограничивается его влиянием на показатели липидограммы. Он вызывает активацию фибринолитической системы крови, угнетая активность одного из ингибиторов плазминогена. В экспериментах на животных и в опытах на культуре клеток аорты человека показано, что ловастатин подавляет пролиферацию клеток интимы в ответ на повреждение эндотелия различными агентами.

Рис. 4. Влияние ловастатина в дозе 20 мг в день на липидный профиль

Лопастатин назначают один раз в день, во время ужина, что обеспечивает угнетение синтеза ХС в ночное время, когда этот процесс является наиболее активным. Обычно вначале ловастатин назначают в дозе 20 мг. В последующем суточная доза препарата может быть снижена до 10 мг или поэтапно увеличена до 80 мг в день. Зависимость холестеринпонижающего эффекта ловастатина (как и других статинов) от дозы описывается логарифмической кривой, в связи с чем резкое увеличение дозы сопровождается относительно небольшим усилением эффекта. Поэтому применение высоких доз обычно бывает неоправданным. Гиполипидсмический эффект ловастатина развивается в течение первой недели лечения, достигает максимума через 3-4 нед. и далее сохраняется неизменным.

Наряду с ловастатином (Ровакором, Мевакором, Медостатином) группа ингибиторов ТМГ-КоА-редуктазы представлена и другими препаратами (табл. 10).

Таблица 10. Наименования и дозировки статинов

Флувастатин в отличие от вышеперечисленных препаратов не является производным грибковых метаболитов. Его получают синтетическим путем. Основу молекулы флувастатина составляет индольное кольцо. Биоусвояемость флувастатина не зависит от приема пищи. Флувастатин оказывает выраженный холестеринпонижающий эффект, который, однако, несколько уступает эффекту других статинов.

Синтетический препарат церивастатин мало изучен и не получил широкого клинического применения.

Новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин получают, как и более известные препараты данного ряда ловастатин, симвастатин и правастатин, из грибковых метаболитов. Он оказывает несколько более выраженное влияние на уровень липидов плазмы крови, чем другие статины.

Таким образом, группа статинов представлена рядом препаратов, которые получают как из продуктов жизнедеятельности грибковой флоры, так и синтетическим путем. Одни препараты этой группы являются пролекарствами, а другие представлены активными фармакологическими соединениями. Несмотря на некоторые различия, гиполипидемический эффект всех статинов в рекомендуемых дозирoвках выражен приблизительно в одинаковой степени. Антиатерогенный эффект статинов доказан с помощью исследований с коронароангиографическим контролем. Способность статинов предупреждать развитие ИБС, снижать риск ее осложнений и повышать выживаемость больных убедительно продемонстрирована в исследованиях, проведенных на высоком научном уровне. Наибольшую ценность представляют препараты, эффективность и безопасность которых подтверждены многолетней клинической практикой.

Секвестранты желчных кислот

СЖК не всасываются в кишечнике и поэтому не вызывают системных токсических эффектов. Это позволяет назначать их молодым пациентам, детям и беременным женщинам. В связи с абсорбцией желчных кислот и пищеварительных ферментов СЖК могут вызывать такие побочные эффекты, как запор, метеоризм, тяжесть в эпигастральной области. Желудочно-кишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим прием СЖК в высоких дозах.

СЖК уменьшают абсорбцию дигоксина, непрямых антикоагулянтов, тиазидных диуретиков, бета-блокаторов и многих других препаратов, в частности, ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (ловастатина, симвастатина и других). Поэтому данные препараты назначают за 1 ч до приема или через 4 ч после приема СЖК. При терапии СЖК уменьшается абсорбция жирорастворимых витаминов: А, Д, Е, К, однако необходимость в их дополнительном приеме обычно не возникает.

Никотиновая кислота (НК)

Как и секвестранты желчных кислот, НК является традиционным гиполипидемическим препаратом и применяется около 35 лет. Их объединяет и высокая частота побочных эффектов. НК относится к витаминам группы В. Гиполипидемический эффект НК проявляется в дозах, значительно превышающих потребность в ней как в витамине. Близкий к НК никотинамид гиполипидемическим эффектом не обладает. Механизм действия НК заключается в угнетении синтеза в печени ЛПОНП, а также в уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. В результате вторично происходит уменьшение образования ЛПНП. Наиболее выраженное влияние НК оказывает на содержание ТГ, которое уменьшается на 20-50%. Снижение уровня ХС оказывается не столь значительным (10-25%).

Следует учитывать, что прием НК может потенцировать эффект гипотензивных препаратов и привести у больных с артериальной гипертензией к внезапному резкому снижению АД. НК нередко вызывает такие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, метеоризм, диарея. К сожалению, НК не свободна и от ряда серьезных токсических эффектов. Ее прием может привести к обострению язвенной болезни, повышению уровня мочевой кислоты и обострению подагры, к гипергликемии и токсическому поражению печени. Поэтому НК противопоказана больным с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, пациентам с подагрой или бессимптомной выраженной гиперурикемией, заболеваниями печени.

Помимо обычной кристаллической НК известны и ее препараты пролонгированного действия, например эндурацин. Их преимуществами являются легкость дозирования и меньшая выраженность побочных эффектов, связанных с вазодилатирующими свойствами НК. Однако безопасность пролонгированных форм НК при длительном приеме изучена недостаточно. Считается, что они более часто вызывают поражения печени, чем кристаллическая НК. Поэтому ретардные формы НК не разрешены к применению в США.

Таким образом, НК является эффективным гиполипидемическим препаратом, широкому применению которого препятствуют высокая частота симптоматических побочных эффектов, риск возникновения органотоксических эффектов (в особенности гепатотоксичность) и необходимость тщательного лабораторного контроля уровня трансаминаз.

Производные фиброевой кислоты

Таблица 11. Наименования и дозировки фибратов

Помимо влияния на уровень ЛП, фибраты изменяют их качественный состав. Показано, что гемфиброзил и безафибрат снижают концентрацию «мелких плотных» ЛПНП, уменьшая тем самым атерогенность этого класса ЛП. Однако клиническое значение этого эффекта не выяснено. Кроме того, при терапии фибратами имеет место усиление антикоагулянтной и фибринолитической активности, в частности, снижение уровня циркулирующего фибриногена, а также аггрегационной способности тромбоцитов. Значение этих потенциально благоприятных эффектов также не установлено.

Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающейся ГЛП III типа, а также с ГЛП IV типа с высоким уровнем ТТ. При ГЛП IIа и IIв типов их рассматривают в качестве резервной группы препаратов. Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенным побочным эффектом клофибрата является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желчнокаменной болезнью, в связи с чем его практически перестали применять. Повышение риска желчнокаменной болезни при терапии гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом не доказано, но такую возможность исключить нельзя. В редких случаях фибраты вызывают миопатию, особенно при сочетании со статинами. Может иметь место и потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов, в связи с чем их дозировки рекомендуется уменьшать вдвое. Из симптоматических побочных эффектов заслуживают упоминания возникающие у 5-10% больных тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастральной области.

Таким образом, в настоящее время нет данных, которые позволили бы утверждать, что длительная терапия фибратами приводит к увеличению выживаемости больных ИБС (за исключением селективной группы больных) или пациентов из группы повышенного риска ее развития.

Пробукол

Эффективность пробукола в основном изучена на экспериментальных моделях атеросклероза. В частности, показано, что у кроликов линии Ватанабе, которые являются моделью семейной гиперхолестеринемии в связи с отсутствием В/Е рецепторов, пробукол вызывает обратное развитие атеросклеротических бляшек. Эффективность пробукола у человека не доказана, в частности, не продемонстрированы его антиоксидантные свойства. Влияние длительной терапии этим препаратом на заболеваемость ИБС и частоту ее осложнений не изучалось.

Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Пробукол вызывает увеличение продолжительности интервала QT, что может привести к возникновению тяжелых желудочковых нарушений ритма.

Поэтому больным, принимающим данный препарат, требуется тщательный контроль ЭКГ. Препарат следует принимать натощак, поскольку он является липофильным и жирная пища повышает его абсорбцию. Пробукол назначают по 500 мг 2 раза в день.

Комбинированная медикаментозная терапия ГЛП

Таблица 12. Комбинации гиполипидемических препаратов

Источник

Международный эндокринологический журнал 7 (31) 2010

Вернуться к номеру

Эффективность секвестрантов жирных кислот в гиполипидемической терапии больных сахарным диабетом

Авторы: Марциник Е.Н.*, Перцева Н.О.*, Маляр Е.Ю.**, Мищенко Н.В.*, *Днепропетровская государственная медицинская академия, **Областная клиническая больница им. И.И. Мечникова, г. Днепропетровск

Версия для печати

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают первое место в структуре смертности жителей Украины (62,5 %), причем в большинстве случаев основой патогенеза этой патологии является атеросклеротическое повреждение сосудов, которое обусловливает в 66,6 % случаев развитие ишемической болезни сердца (ИБС), а в 21,5 % — цереброваскулярных заболеваний [2].

Сахарный диабет (СД) 2-го типа является одним из главных независимых факторов риска сердечно-сосудистой заболеваемости. Высокая частота ИБС обусловлена тем, что СД 2-го типа, с одной стороны, сам по себе является одним из важнейших факторов риска атеросклероза, а с другой — часто сочетается с другими факторами риска (артериальной гипертензией (АГ), дислипидемией, ожирением), усиливая их неблагоприятное действие [1, 14]. В настоящее время часто употребляется термин «метаболический синдром» (МС). МС — совокупность метаболических факторов риска развития ССЗ атеросклеротического генеза, ассоциированных с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью (ИР) [3, 5]. Абдоминальный тип ожирения и ИР способствуют развитию нарушений липидного профиля, которые, наряду с гипергликемией и АГ, изменяют функциональное состояние эндотелиальных, гладкомышечных клеток и тромбоцитов, замыкая патологический круг формирования атеросклеротического процесса [4, 5]. Возникает характерный тип дислипидемии, связанный с висцеральным ожирением и ИР, представленный сочетанием «традиционных» (повышенный уровень холестерина (ХС), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), снижение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)) с «нетрадиционными» (высокая концентрация триглицеридов (ТГ), модифицированных — малых плотных частиц ЛПНП, низкий уровень ЛПВП) маркерами высокого риска развития МС [3], что требует формирования особых подходов к стратегии гиполипидемической терапии.

С учетом конкретной ситуации и типа дислипидемии при МС в настоящее время рекомендовано пять групп гиполипидемических препаратов: статины, фибраты, секвестранты жирных кислот (ЖК), ингибиторы абсорбции ХС в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), препараты никотиновой кислоты.

Статины

Статины — ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглута-рил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Гипохолестеринемическое действие статинов основано на их способности конкурентно ингибировать активность ГМГ-КоА-редуктазы, превращение которой в мевалоновую кислоту является ключевым этапом синтеза эндогенного холестерина. Убедительно доказанная прогностическая польза длительного приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при атеросклерозе и СД уверенно вывела эту группу препаратов на ведущее место в рекомендациях по современной медикаментозной терапии и профилактике ССЗ. Однако они не являются препаратами первой линии при уровне ТГ > 5 ммоль/л [6, 7].

Фибраты

Производные фибриновой кислоты являются основой медикаментозного лечения гипертриглицеридемии (ГТГ). Их целесообразно назначать больным с изолированной гипертриглицеридемией (фенотипы IV) в сочетании с низким уровнем ХС ЛПВП, а также при комбинированной гиперлипопротеинемии (ГЛП) (фенотип IIb, III) [6, 8]. В рандомизированных клинических исследованиях фибраты сокращали смертность от ССЗ, однако данные не столь обширные как для статинов [3, 8]. Положительные клинические эффекты фенофибратов при лечении пациентов с признаками МС, СД 2-го типа представлены в исследованиях FIELD, DAIS. Как и статины, фибраты обладают плейотропным действием, в частности, они подавляют агрегацию тромбоцитов, улучшают функцию эндотелия, снижают уровень фибриногена [7, 8].

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота (ниацин) относится к витаминам группы В, однако в более высоких дозах (2–4 г/сут в 2–3 приема) она обладает гиполипидемическим действием, снижая концентрацию ТГ, ХС ЛПНП, повышает ХС ЛПВП. Основное показание для применения никотиновой кислоты — комбинированная ГЛП (фенотип IIb), а также ГТГ в сочетании с низким содержанием ХС ЛПВП. По данным исследования HATS, несмотря на очевидный благоприятный эффект комбинированной терапии статином и ниацином в отношении улучшения липидного профиля и замедления прогрессирования атеросклероза у пациентов с ИБС, не было завершено ни одно клиническое исследование, которое показало бы эффективность данного лечения в уменьшении частоты ССЗ [7, 13]. Основными побочными эффектами ниацина являются покраснение кожи и нарушение гликемического контроля у больных с ИР или СД [10].

Ингибиторы абсорбции ХС в ЖКТ

Эзетимиб относится к принципиально новому классу гиполипидемических средств, он селективно ингибирует абсорбцию пищевого ХС и ХС желчи в щеточной кайме ворсинок тонкой кишки, что ведет к снижению поступления ХС из кишечника в печень, содержания ХС в печеночных клетках и повышению клиренса ХС из плазмы крови. Наиболее крупным исследованием, посвященным изучению целесообразности включения эзетимиба в терапию статинами, было EASE, в котором показано, что добавление эзетимиба к проводимой терапии статином дополнительно снизило концентрацию ЛПНП. Препарат зарегистрирован во многих странах в качестве средства дополнительной терапии к статинам для снижения общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у больных со IIa, IIb фенотипами [8, 9].

Секвестранты жирных кислот

Секвестранты ЖК применяют в качестве гиполипидемических средств более 30 лет. В клинических исследованиях была доказана их эффективность по снижению коронарных осложнений и смертельных случаев от инфаркта миокарда. Секвестранты ЖК назначают больным со IIа фенотипом ГЛП. В настоящее время в связи с появлением более эффективных гиполипидемических средств секвестранты жирных кислот в основном используются как дополнительные средства к базисной терапии в случаях выраженной гиперхолестеринемии. Секвестранты ЖК могут применяться в педиатрической практике у детей с семейной и несемейной ГЛП. По рекомендациям Американской образовательной программы по снижению холестерина (NCEP ATP III) секвестранты ЖК могут назначаться во время беременности [7, 8].

Препараты этой группы — разные по структуре, имеют сходный механизм действия, сущность которого состоит в прерывании естественной циркуляции пула жирных кислот [1, 8]. Преимуществом применения данной группы препаратов при СД и МС является их положительное влияние на уровень гликемического контроля. Секвестранты ЖК продлевают опорожнение желудка, а также абсорбцию углеводов в тонком кишечнике, чем способствуют снижению уровня гипергликемии и гиперинсулинемии [11]. В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании GLOWS с участием пациентов с СД изучалась эффективность одного из представителей этого класса — колесевелама. Целью исследования была оценка способности препарата снижать уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов с недостаточным контролем гликемии при помощи пероральных сахароснижающих препаратов. Терапия колесевеламом обеспечивала дополнительное снижение уровня HbA1c на 0,5 % и уровня глюкозы натощак — на 23,3 мг/дл на 4-й и на 18,3 мг/дл на 8-й неделе терапии [12].

Одним из представителей данного класса является смола гуаровая, зарегистрированная в Украине под названием Гуарем компанией Орион Фарма в 2007 году. Показаниями к приему препарата являются дислипидемия, ожирение, СД. При длительном применении смола гуаровая снижает не только ХС, ХС ЛПНП, но и исходный уровень глюкозы в крови приблизительно на 1–2 ммоль, способствует снижению массы тела [11]. Таким образом, многонаправленное действие препарата делает его перспективным в лечении пациентов с МС.

Цель исследования: изучить эффективность включения секвестрантов жечных кислот (на примере препарата Гуарем) в комплексную терапию сахарного диабета 2-го типа в сочетании с дислипидемией в рамках метаболического синдрома.

Материалы и методы

Исследование является открытым с использованием стандартной минимальной рекомендованной дозы препарата. Исследование проводилось 3 месяца, в течение которых пациенты принимали препарат Гуарем в суточной дозировке 10 г (5 г 2 раза в сутки), регистрируя при этом в дневнике наблюдения не менее 3 раз в неделю следующие показатели: гликемию натощак, гликемию через 2 часа после еды, артериальное давление (АД) 3 раза в сутки, количество хлебных единиц за сутки. В начале и в конце программы проводилось исследование следующих лабораторных показателей: ТГ, общего ХС, ЛПВП, ЛПНП, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициента атерогенности. Контрольные визиты осуществлялись на 4, 8 и 12-й неделе терапии. На контрольных визитах проводился комплексный клинический осмотр больных с определением АД, массы тела, оценивались показатели, регистрируемые в дневнике, фиксировались любые побочные медицинские события.

Характеристика пациентов: в исследование включены 16 пациентов — 10 женщин и 6 мужчин. Все пациенты страдают СД 2-го типа, дислипидемией (подтвержденной лабораторно перед включением в исследование), 37,5 % имели избыточную массу тела, 37,5 % — ожирение I ст., 18,75 % — ожирение II ст., 6,25 % (1 пациент) — нормальную массу тела. Средний индекс массы тела в группе — 30,75 ± 0,93 кг/м2. Ожирение имело висцеральный характер, о чем свидетельствовали показатели объема талии и бедер (102,69 ± 1,99 см и 105,94 ± 2,14 см соответственно). Среднесуточное АД в группе составило: систолическое — 137,36 ± 3,47 мм рт.ст. и диастолическое — 82,12 ± 2,27 мм рт.ст. МС регистрировался в 87,5 % случаев. Средний возраст пациентов 58,94 ± 1,96 года. Стаж СД — от 5 до 23 лет (в среднем — 10,25 ± 1,30 года). Исходно показатели гликемии натощак (ГН) и постпрандиально (ГПП) были 8,4 ± 0,5 ммоль/л и 10,68 ± 0,50 ммоль/л соответственно, что свидетельствует о неадекватной компенсации СД у пациентов. Показатели липидограммы в дебюте были следующими: ХС — 6,26 ± 0,42 ммоль/л, ХС ЛПВП — 1,15 ± 0,03 ммоль/л, ХС ЛПОНП — 1,43 ± 0,41 ммоль/л, ХС ЛПНП — 3,87 ± 0,29 ммоль/л, ТГ — 3,29 ± 0,88 ммоль/л, коэффициент атерогенности — 4,29 ± 0,38, что свидетельствует о наличии характерного типа дислипидемии в группе. Все пациенты получали глюкозоснижающую (в виде препаратов сульфонилмочевины, метформина, тиазолидиндионов, инсулина; 87,5 % пациентов — комбинированную) и гипотензивную терапию в стабильных дозах, 25 % пациентов получали липидоснижающую терапию в неизменных дозах в виде статинов и комбинации статинов с фибратами. В исследование не включались пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени, ЖКТ, почек, сердечно-сосудистой системы.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась в соответствии с правилами вариационной статистики. Для сравнения данных использовали парный критерий Стьюдента. Критический уровень значимости (р) при проверке полученных статистических данных принимали за 0,8 (учитывая малый объем выборки).

Результаты исследования и их обсуждение

За время приема препарата Гуарем в общей группе была отмечена тенденция к снижению массы тела, объема талии и бедер, а также к снижению среднесуточного систолического и диастолического АД.

Влияние на углеводный обмен: снижения ГН в общей группе отмечено не было. Показатели ГПП в общей группе имели некоторую тенденцию к снижению — с 10,68 ± 0,50 ммоль/л до 10,18 ± 0,48 ммоль/л, т.е. на 0,5 ммоль, однако у 18,75 % (3) пациентов этот показатель был снижен более чем на 1 ммоль/л, у 37,5 % (6) — от 0,5 до 1 ммоль/л (эти различия не были статистически достоверными). Корреляции между уровнем гликемии и степенью ее снижения отмечено не было.

По результатам анализа подгрупп более выраженная тенденция к снижению ГПП отмечалась у пациентов с избыточной массой тела (с 11,86 ± 0,69 ммоль/л до 11,36 ± 0,62 ммоль/л) и ожирением I ст. (с 10,93 ± 0,51 ммоль/л до 10,34 ± 0,52 ммоль/л), несколько менее выраженной она была у пациентов со II ст. ожирения (с 10,82 ± 1,01 ммоль/л до 10,54 ± 0,76 ммоль/л). Также у пациентов с избыточной массой тела и ожирением I ст. наблюдалась тенденция к снижению ГН (на 0,3 и 0,16 ммоль/л соответственно) в отличие от пациентов с ожирением II ст., у которых отмечался прирост показателя ГН на 0,2 ммоль/л.

Более отчетливой была тенденция к снижению ГПП у пациентов старшей возрастной группы (старше 55 лет), у которых уровень гликемии снизился с 10,80 ± 0,60 ммоль/л до 10,07 ± 0,61 ммоль/л, в отличие от младшей когорты, в которой ГПП осталась практически на исходном уровне.

Сравнительная оценка динамики гликемии в подгруппах по длительности СД показала лучшие результаты у пациентов со стажем заболевания менее 10 лет, у которых ГПП была снижена с 10,56 ± 0,59 ммоль/л до 9,83 ± 0,51 ммоль/л, а также отмечалось снижение ГН с 8,37 ± 0,80 ммоль/л до 8,16 ± 0,68 ммоль/л. В подгруппе со стажем СД более 10 лет динамика ГПП была менее выраженной (с 10,78 ± 0,80 до 10,51 ± 0,82 ммоль/л), но наблюдалась тенденция к росту ГН — с 8,43 ± 0,58 до 8,56 ± 0,49 ммоль/л.

Оценивая динамику гликемии в подгруппах мужчин и женщин, мы отметили более выраженное снижение ГПП у женщин (с 10,31 ± 0,46 ммоль/л до 9,61 ± 0,43 ммоль/л). В подгруппе мужчин тенденция к снижению гликемии была менее значительной, но прослеживалась не только по показателю ГПП (с 10,99 ± 1,03 ммоль/л до 10,69 ± 0,96 ммоль/л), но и ГН (с 9,38 ± 0,92 ммоль/л до 9,25 ± 0,74 ммоль/л).

Проведено сравнение подгруппы пациентов, получающих в составе комбинированной сахароснижающей терапии метформин, так как для него, как и для смолы гуаровой, характерно замедление всасывания глюкозы в пищеварительном тракте. Снижение ГПП в обеих подгруппах было сопоставимым: с 10,28 ± 0,52 ммоль/л до 9,75 ± 0,38 ммоль/л в подгруппе пациентов, получающих метформин, и с 10,92 ± 0,62 ммоль/л до 10,45 ± 0,65 ммоль/л в группе комбинированной терапии другими препаратами. Однако в группе комбинированной терапии с метформином отмечена тенденция к снижению показателя ГН.

Влияние на липидный обмен: за период приема препарата Гуарем в общей группе пациентов были отмечены следующие изменения в липидограмме: общий ХС снижен на 0,63 ммоль/л (10,06 %) (р Список литературы

Источник

• ← как понять какой у тебя размер кольца без кольца
• к какому врачу обращаться если опух палец →