что такое рикошет в медицине
Эффекты рикошета при приеме психотропных препаратов
Экспериментальные данные показали, что rebound эффект djpybrftn с переменными временными интервалами после частичного (например, изменения дозы, гиперчувствительности рецептора, начала лечения, толерантности и т. д.) или полного прекращения приема препарата, что интенсивность следующих симптомов больше, чем симптомов, изначально подавленных препаратом, и что продолжительность действия здесь варьирует в широком диапазоне.
Препараты, для которых основное действие способствует снижение вероятности стенокардии (бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и нитраты), могут увеличить интенсивность и / или частоту боли в груди после прекращения их приема. Антигипертензивные препараты (альфа-2-адренергические агонисты, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), нитраты, нитропруссид натрия и гидралазин) могут привести к гипертонической болезни после окончания их первичного биологического эффекта. Антиаритмические средства (аденозин, амиодарон, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, дезопирамид, флекаинид, лидокаин, мексилетин, морицизин и прокаинамид и др.) способны привести к обострению исходных желудочковых аритмий. Антитромботические препараты (аргатробан, безафибрат, гепарин, салицилаты, варфарин и клопидогрель, среди прочих) могут способствовать тромботическим осложнениям в результате «эффекта отскока». Агенты с первичными вазопротекторными эффектами (статинами) могут вызывать «отскок» сосудистой дисфункции, которая способствует возникновению парадоксальной эмболии.
Синдром отмены антиангинальных препаратов. Клиническая значимость и меры предупреждения
C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов, кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и препараты, использующиеся в ка
C синдромом отмены может столкнуться каждый практикующий врач. Он характерен для самых разнообразных препаратов — снотворных, транквилизаторов, кортикостероидов, противоэпилептических средств и др. Не являются исключением и препараты, использующиеся в кардиологии. Хорошо известен синдром отмены клофелина, бета-адреноблокаторов и ряда других препаратов.
У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией напряжения отмена антиангинального препарата может вызывать значительное учащение приступов стенокардии и снижение переносимости физической нагрузки. В редких случаях возможно развитие острого инфаркта миокарда. Поскольку практически все антиангинальные препараты в той или иной степени снижают артериальное давление, прекращение их приема нередко вызывает его повышение, иногда достаточно значительное. В последнее время появились данные о том, что в ряде случаев отмена антиангинального препарата может вызвать появление так называемой бессимптомной ишемии миокарда [1].
| Под синдромом отмены понимают реакцию организма, возникающую в ответ на прекращение действия лекарственного препарата и выражающуюся в ухудшении состояния больного. Нередко синдром отмены проявляется появлением качественно новых признаков заболевания, отсутствовавших у больного ранее |
Синдром отмены наиболее характерен для препаратов, достаточно быстро выводящихся из организма. Чем быстрее выводится из организма препарат, тем ярче может быть выражен синдром отмены.
Не следует думать, что синдром отмены развивается только после полного прекращения приема лекарственного препарата (табл. 1). Установлено, что синдром отмены может проявиться и на фоне лечения, в промежутках между действием очередных доз препарата. Такое возможно, во-первых, когда интервал между приемом двух доз препарата достаточно велик. Например, не исключено развитие синдрома отмены в утренние часы, перед приемом очередной дозы препарата, когда закончилось действие предыдущей его дозы. Этот вид синдрома отмены носит название “феномен нулевого часа” (по-английски — zero-hour phenomenon) [2].
Таблица 1. Закономерности возникновения синдрома отмены
Во-вторых, как уже было указано выше, на фоне лечения синдром отмены может возникать в том случае, если препарат очень быстро выводится из организма. В таких случаях синдром отмены нередко называют феноменом рикошета (по-английски — rebound effect) или феноменом отрицательного последействия. Такое возможно, в частности, при использовании некоторых лекарственных форм короткого действия (например, нифедипина короткого действия) либо если выбран такой способ введения препарата в организм, который позволяет резко прекратить поступление лекарства (например, при резком прекращении внутривенного введения препарата или при снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы препарата).
Все сказанное выше свидетельствует о том, что синдром отмены, во-первых, может существенно повлиять на безопасность проводимой терапии антиангинальными препаратами (в некоторых случаях вследствие развития синдрома отмены терапия может даже дать парадоксальный эффект). Во-вторых, возникновение синдрома отмены, как правило, вполне предсказуемо, и знание клинической фармакологии используемых препаратов может помочь предупредить его возникновение.
Ниже приводятся сведения о возможности возникновения синдрома отмены различных групп антиангинальных препаратов.
Нитраты стали первыми антиангинальными препаратами, для которых был описан синдром отмены. Еще в 1898 году G. C. Laws сообщил об ухудшении в выходные дни самочувствия рабочих, занятых на производстве пороха [3]. В дальнейшем появилось довольно много работ, содержащих документально подтвержденные сведения о случаях внезапной смерти рабочих, занятых на производстве динамита, которые происходили в выходные дни, когда прекращался контакт с нитратами [4, 5]. Впервые синдром отмены нитратов как таковой был описан в середине ХХ века, когда было показано, что у некоторых работников, имеющих отношение к производству динамита, в выходные дни наблюдались типичные приступы стенокардии, не связанные с физической нагрузкой. Сообщалось о нескольких случаях инфаркта миокарда и даже внезапной смерти у рабочих, занятых на подобных производствах, произошедших в период прекращения влияния нитратов. Тщательное исследование с проведением коронароангиографии не выявило атеросклеротических изменений в коронарных артериях лиц, перенесших инфаркт миокарда в период прекращения контакта с нитратами [6]. Кроме того, было отмечено, что у рабочих, которые испытывали загрудинные боли в выходные дни, приступы стенокардии полностью исчезали после длительной изоляции от воздействия нитратов. Состояние, возникавшее в период резкого прекращения действия нитратов, стали называть феноменом рикошета [7]. Долгое время считалось, что описанный выше синдром отмены нитратов имеет место лишь при контакте с большими их дозами на производстве, но не характерен для клинического применения этих препаратов. Однако специальные исследования показали, что синдром отмены нитратов возникает и в клинической практике. В табл. 2 представлены основные симптомы, связанные с проявлением синдрома отмены изосорбида динитрата у больных стабильной стенокардией напряжения.
Таблица 2. Клинические проявления синдрома отмены изосорбида динитрата и нифедипина
(по данным рандомизированного перекрестного исследования у 18 больных стабильной стенокардией напряжения) [10]
Интерес к синдрому отмены нитратов значительно возрос в конце 80-х годов, когда стали широко рекомендоваться различные схемы прерывистого назначения этих препаратов с целью предупреждения развития привыкания к ним. Прерывистое назначение нитратов предполагает, что в течение суток должен быть период, когда организм свободен от действия нитрата (nitrate-free period). За этот период чувствительность к нитратам, снизившаяся в результате их предшествующего применения, успевает восстановиться [4].
Оказалось, однако, что на фоне прерывистого назначения нитратов существует риск развития синдрома отмены. Так, было показано, что после снятия с кожи наклеек трансдермального нитроглицерина на ночь примерно у 8% больных появляются приступы стенокардии покоя, отсутствовавшие ранее [8]. Одним из проявлений синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении также может быть появление эпизодов бессимптомной ишемии миокарда [1]. Все это свидетельствует о том, что прерывистое назначение нитратов наряду с несомненными достоинствами таит в себе и вполне реальную опасность.
Исследования показали, однако, что клиническая значимость синдрома отмены нитратов при их прерывистом назначении находится в прямой зависимости от тяжести состояния больных: у пациентов с относительно легким и стабильным течением заболевания кратковременная отмена препарата, как правило, не вызывает отрицательных последствий и вполне безопасна. У больных с более тяжелым течением ишемической болезни сердца, при наличии признаков нарушения гемодинамики, последствия синдрома отмены могут быть намного более тяжелыми [9]. Поэтому прерывистое назначение нитратов вполне приемлемо у больных со стабильным и относительно нетяжелым течением ИБС (сюда можно отнести больных со стабильной стенокардией 1-3-го функционального класса). У больных с более тяжелым течением ИБС (стабильная стенокардия 4-го функционального класса) или признаками нестабильности состояния (нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда) прерывистого назначения нитратов следует избегать [10].
Оказалось также, что разные бета-адреноблокаторы обладают способностью вызывать синдром отмены в неодинаковой степени. Так, выраженность синдрома отмены кардиоселективных бета-адреноблокаторов, в частности атенолола, оказалась гораздо меньшей, чем выраженность синдрома отмены пропранолола [12]. Очевидно, что предотвратить появление синдрома отмены бета-адреноблокаторов можно лишь путем их постепенной отмены. Схемы отмены этих препаратов, однако, могут существенно различаться. Так, ряд авторов рекомендуют отменять пропранолол путем постепенного ступенчатого уменьшения дозы в течение 6-9 дней. Другие авторы считают более безопасной другую схему: доза пропранолола сразу уменьшается до небольшой (30 мг в сутки), затем в этой дозировке препарат принимается в течение двух недель, а затем полностью отменяется [13].
Возможность возникновения синдрома отмены этой группы препаратов до недавнего времени вызывала споры среди исследователей [14]. В настоящее время стало очевидным, что эти препараты достаточно сильно различаются между собой по фармакологическим свойствам, соответственно они в разной степени способны вызывать и синдром отмены.
Верапамил. По-видимому, прием этого препарата сопряжен с риском возникновения синдрома отмены в наименьшей степени из всех антиангинальных препаратов. Это связано в первую очередь со способностью верапамила накапливаться в организме при регулярном применении. Соответственно с прекращением приема верапамила препарат достаточно длительно выводится из организма и его действие сохраняется в течение нескольких дней после приема последней дозы лекарства.
К настоящему времени не известно ни одного исследования, четко доказавшего существование синдрома отмены верапамила. В результате сравнения эффекта отмены пропранолола и верапамила, проведенного у 20 больных стабильной стенокардией напряжения, удалось доказать, что после прекращения приема верапамила наблюдалось постепенное возвращение частоты приступов стенокардии к исходному уровню, а после прекращения приема пропранолола, напротив, резкое учащение приступов стенокардии и значительное снижение переносимости физической нагрузки [15]. Это дает основание утверждать, что при необходимости прекращения приема верапамила отмену его можно осуществить сразу, без постепенного уменьшения дозы.
При регулярном приеме верапамила даже в виде обычных таблеток его эффект можно считать достаточно равномерным, поэтому этот препарат никогда не вызывает феномена рикошета.
Дилтиазем. Работ по изучению возможности развития синдрома отмены дилтиазема у больных стабильной стенокардией до настоящего времени практически не проводилось.
Недавно нами проведено специальное исследование, целью которого было, в частности, установить, возникает ли синдром отмены после резкого прекращения регулярного (четыре раза в день) приема этого препарата в течение четырех недель. Препаратом сравнения служил нифедипин, который назначали в течение такого же срока, а затем отменяли. Исследование было проведено с помощью двойного слепого рандомизированного параллельного метода.
Было продемонстрировано, что отмена дилтиазема была сопряжена лишь с тем, что количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда (по данным 24-часового ЭКГ-мониторирования) вернулись к исходному уровню. Переносимость физической нагрузки, по данным пробы на тредмиле, на фоне отмены дилтиазема просто возвращалась к значениям, зарегистрированным до начала лечения (см. рисунок). В отличие от этого, в первый день отмены нифедипина наблюдался заметный рост (по сравнению с контрольным периодом) количества эпизодов ишемии миокарда, одновременно отмечалось уменьшение переносимости физической нагрузки ниже уровня, зарегистрированного до начала лечения.
Таким образом, резкое прекращение приема дилтиазема не вызывало появления синдрома отмены; резкое прекращение приема нифедипина, напротив, приводило к объективному ухудшению состояния больных, что можно считать проявлением синдрома отмены этого препарата.
Нифедипин. Выше сообщалось о том, что внезапное прекращение регулярного приема нифедипина [10] может вызывать синдром отмены. Однако, и это представляется более важным, было установлено, что синдром отмены нифедипина может возникать во время терапии этим препаратом в том случае, если используются лекарственные формы короткого действия. Нами было доказано, что в утренние часы, перед приемом очередной дозы нифедипина, переносимость физической нагрузки была ниже, чем в контрольный период (такое состояние носит название феномен нулевого часа). В то же время у ряда больных было отмечено появление приступов стенокардии покоя, отсутствовавших до назначения лечения [16].
Необходимо подчеркнуть, что некоторые препараты, в частности бета-адреноблокаторы, способны предотвратить появление феномена рикошета. Так, было доказано, что если применение нифедипина короткого действия в виде монотерапии при нестабильной стенокардии сопряжено с повышенным риском осложнений, то применение этого же препарата в сочетании с бета-адреноблокаторами безопасно и даже способно улучшить прогноз заболевания [17]. Следует отметить, что в наибольшей степени феномен рикошета свойствен нифедипину, выпускающемуся в виде так называемых быстрораспадающихся капсул (в России он известен под названием адалат), которые способствуют быстрому росту и столь же быстрому снижению концентрации препарата в крови. При назначении нифедипина в виде обычных таблеток (в России они известны под названиями коринфар, кордафен и др.) выраженность синдрома рикошета может быть меньшей.
Недавно созданы специальные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия (например, нифедипин-SR, известный в России под названием адалат-SL, или нифедипин-ГИТС, известный в России под названием осмо-адалат), способствующие поддержанию более или менее постоянной концентрации препарата в крови. Эти лекарственные формы, по имеющимся в настоящее время данным, не вызывают феномена рикошета и могут использоваться у больных с нестабильным течением ИБС.
Представленные данные свидетельствуют о том, что синдром отмены в различных его формах может существенно повлиять на эффективность и безопасность терапии больных ИБС. Вполне реальны ситуации, когда пренебрежение риском развития синдрома отмены приводит к результату, обратному желаемому (как это произошло, например, при попытке назначать нифедипин короткого действия в виде монотерапии больным нестабильной стенокардией). Напротив, грамотное назначение препарата, с учетом его возможных побочных и нежелательных действий, а также особенностей течения заболевания у конкретного больного, способно значительно улучшить результат лечения.
Синдром рикошета: последствия отмены лекарственных средств
Когда практикующий врач назначает пациенту то или иное медикаментозное лечение, он обязан помнить, что некоторые лекарственные средства, особенно те, что имеют короткое действие, зачастую могут вызывать ухудшение самочувствия больного после их резкой отмены или снижения концентрации активного вещества в крови. В фармакологии подобное явление получило название синдром рикошета, или феномен отдачи.
Особенности феномена
С этим парадоксальным явлением, негативно влияющим на организм, врачебное сообщество познакомилось очень давно. Но дискуссии на тему, насколько синдром рикошета лекарственных средств опасен для человека и как он отражается на общей клинической картине болезни, не прекращаются и по сей день.
Чтобы понять, о чем пойдет речь, не будет лишним ознакомиться с научной трактовкой этого процесса.
В медицинских справочниках синдром рикошета описывается как состояние, вызванное растормаживанием регулирующих процессов и реакций вследствие отмены фармакологических агентов, которое их блокировало.
Таким образом, эффект рикошета — это не что иное, как обострение имеющегося заболевания после резкого прекращения приема лекарственного препарата. Иными словами, этот синдром провоцирует проявление той симптоматики, которой должен был противостоять конкретный препарат. Более того, если внезапно прервать курс лечения, состояние больного может серьезно усугубиться.
Явление характерно для широкого спектра препаратов — гормональных, противоэпилептических, антигистаминных и других средств. Так, в частности, отмена нитроглицерина при сердечной недостаточности может обернуться частыми приступами стенокардии, которые раньше не наблюдались. Иногда при отмене нитратной терапии возникает инфаркт миокарда.
Многие научные эксперты ставят в один ряд термины «синдром рикошета» и «эффект отмены», однако, несмотря на схожий механизм формирования, они все же отличаются. Если первый характеризуется обострением реакций регулирующих систем и органов при их патологии на фоне отказа от назначенных медикаментов, то второй проявляется недостаточностью органов, систем или тканей, обусловленной прекращением заместительной терапии.
По большому счету синдром рикошета — это скорее разновидность феномена отмены медикаментозных препаратов, нежели синонимичное понятие, но, несмотря на это, современная медицина не запрещает объединять оба термина воедино и придавать им тождественное значение.
Этиология синдрома
Подобное состояние обусловлено тем, что организму тяжело моментально приспособиться и продолжать нормально функционировать в привычном режиме на фоне прекращения приема препарата, от которого уже успела выработаться зависимость. Постепенно у человека, имеющего медикаментозную зависимость, происходит перепрограммирование всех функциональных систем, поэтому без очередной таблетки или укола значительно страдает общее состояние. Среди основных причин возникновения синдрома рикошета следует выделить следующие:
Факторы риска
Врачам известны многие специфические факторы, не связанные с феноменом рикошета в его привычном понимании, тем не менее имеющие место быть клинической практике. В подавляющем числе случаев подобный синдром возникает на фоне лечения лекарственными препаратами, имеющими малый период выведения из плазмы крови.
С точки зрения клинической фармакологии, на синдром отмены, а конкретно на его интенсивность, влияет скорость утилизации действующего лекарственного компонента из крови. Синдром нередко развивается и тогда, когда препарат ровным счетом не оказывает никакого влияния на существующую проблему.
При прерывистой терапии синдром отмены лекарственных средств зачастую регистрируется при самостоятельном назначении препаратов, неадекватной дозировке и при отсутствии дисциплины со стороны больного.
Бывает и другой тип прерывистого лечения, когда патологическое состояние наступает в отрезок между приемами очередных доз. Если человек должен принять очередную дозу лекарства спустя 6−8 часов после предыдущей, то на этом временном интервале не исключено появление синдрома отмены. Описаны случаи ухудшения состояние после разового приема медикаментозного препарата в результате молниеносного снижения его концентрации в кровяном русле.
Специфика возникновения комплекса реакций после отмены лекарств напрямую связана с методом введения препарата. Если вещество вводят в организм посредством внутривенной инъекции, то вероятность развития синдрома рикошета возрастает в разы, поскольку высокая концентрация действующего компонента достигается в считаные секунды и так же быстро снижается.
Пероральный прием таблеток позволяет добиться более плавного снижения концентрации активного вещества.
Симптоматическая картина
Распознать синдром отдачи несложно. Прекратив прием аптечных препаратов, больной начинает испытывать мучения от вернувшихся с удвоенной силой симптомов заболевания. К тому же у человека возникает депрессия, апатия, общее недомогание, учащается пульс, повышается потоотделение, а также снижается функциональная способность одного или сразу нескольких органов.
В зависимости от того, к какой группе принадлежит лекарственное средство, синдром отмены может проявляться по-разному:
Меры профилактики
Первое, что следует сделать, прежде чем начинать прием лекарства, назначенного врачом, — внимательно изучить инструкцию по медицинскому применению препарата, особое внимание обратить на возможные побочные действия.
Если действие медикамента ограничивается несколькими часами и его содержание в крови будет быстро снижаться, нужно быть готовым к следующему приему таблетки или же уточнить у лечащего врача, как поступать в таком случае, чтобы не подвергнуть себя риску появления повторного приступа.
Кроме того, чтобы избавиться от синдрома отмены или избежать его, категорически запрещено прекращать лечение, назначенное специалистом.
Если не наблюдается положительная динамика, а заболевание только усугубляется, обрастая новыми симптомами, надо срочно показаться врачу. Но самый важный момент, о котором никогда не стоит забывать, — это своевременное выявление патологий. Ни в коем случае нельзя запускать болезнь до критической стадии. Благодаря этому синдром рикошета будет проявляться в более щадящей форме или вовсе обойдет стороной человека, вынужденного поддерживать здоровье с помощью лекарственных средств.
Кислотный рикошет
Кислотный рикошет — увеличение продукции кислоты обкладочными (париетальными) клетками желудка после окончания действия лекарств, снижающих кислотность желудочно-кишечного тракта. Иногда рассматривается как синдром отмены кислоторегулирующих препаратов.
Особенно часто кислотный рикошет возникает при приёме всасывающихся антацидов, как реакция на слишком быстрое ощелачивание среды в желудке, которое активизирует секрецию соляной кислоты (см. рисунок из статьи Д.С. Бордина, справа). Через некоторое время после приёма препарата кислотность желудка, вместо того, чтобы понижаться, повышается. Такая секреция является результатом стимуляции продуцирования гастрина G–клетками, а также прямым влиянием катионов кальция на обкладочные клетки.
Из-за феномена кислотного рикошета не рекомендуется принимать содержащие кальций антациды в ночное время, когда кислотный рикошет не может быть нейтрализован приёмом пищи.
Не вызывают кислотного рикошета невсасывающиеся антациды, основными действующими веществами которых являются гидроокиси алюминия и гидроокиси магния, такие, как Маалокс, Алмагель, Релтцер и другие.
Имеются данные, что при инфицировании желудка Helicobacter pylori при резкой отмене ингибиторов протонной помпы кислотный рикошет не происходит (Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е.).