что такое разрушенный организм
Факторы, разрушающие здоровье. Профилактика вредных привычек
Здоровье человека – это залог благополучия его жизни. Без хорошего самочувствия, настроения невозможно создать семью, добиться успехов на работе и в обществе. Здоровье является одним из величайших благ, который накладывает отпечаток на любую сферу жизни человека. К сожалению, уровень физического и психологического состояния находится в прямой зависимости от множества биологических, социальных, антропогенных, экономических и социальных факторов. Однако решающее влияние на здоровье оказывает образ жизни каждого индивидуума: недостаточно подвижный образ жизни, нерегулярный сон, неправильное питание, ежедневные стрессы и, конечно же, вредные привычки. Помимо раздражительности, хронической усталости и снижения иммунитета, организм может пострадать от расстройств пищеварительного тракта, бронхиальной астмы и гипертонии.
Проблема алкоголизма представляет собой разветвленный комплекс социальных патологий, влияющих на нормальное функционирование общества. Прием даже небольших доз алкоголя понижает работоспособность, ведет к быстрой утомляемости, рассеянности, затрудняет правильное восприятие событий. Алкоголизм – тяжелая хроническая болезнь, трудноизлечимая. Она развивается на основе регулярного и длительного употребления алкоголя и характеризуется особым патологическим состоянием организма: неудержимым влечением к спиртному, изменением степени его переносимости и деградацией личности. Алкоголь крайне вредно действует на клетки головного мозга, парализуя их деятельность и уничтожая их. Пагубно влияние алкоголя на печень: при длительном его употреблении развиваются хронический гепатит и цирроз печени. Употребление спиртных напитков вне зависимости от вида крепости приводит к нарушению сердечного ритма, обменных процессов в тканях сердца и мозга и необратимым изменениям в этих тканях. От последствии алкоголизма страдает все общество, но в первую очередь под угрозу ставится подрастающее поколение: дети, подростки, молодежь, а также здоровье будущих матерей.
В современном мире офисная работа, автоматизация производства передвижение на автомобиле, развитие бытовой техники снижают потребность человека в движении. Низкая физическая активность способствует развитию заболеваний таких как, артериальная гипертония, атеросклероз, инфаркт миокарда, сахарный диабет, ожирение и остеопороз. Даже обычная, повседневная физическая активность (прогулка по улице, выполнение работы по дому, хождение по лестнице) поможет сохранить тонус мышц и поддержать вес, поскольку в процессе этой деятельности сжигаются калории.
Таким образом, очевидно, что первостепенная роль в сохранении и формировании здоровья все же принадлежит самому человеку, его здоровому образу жизни, ценностям и установкам.
Не забывайте, что Ваше здоровье в Ваших руках. Не будьте заложниками своих вредных привычек.
Откажитесь от курения и алкоголя, больше двигайтесь, старайтесь проще относится к неурядицам и житейским неприятностям! Будьте здоровы!
Углекислый газ разрушает организм?
Углекислый газ разрушает организм?
Обычно вред углекислого газа сводится к нарушению газообмена в организме. Мы уже писали про гипоксию и даже не один раз. Сейчас предлагаем посмотреть на СО2 под другим углом. И помогут нам в этом тайваньские ученые, которые провели первое в своем роде исследование. Они показали связь между СО2 и окислительным стрессом. Давайте разбираться, что это за стресс, почему из-за него разрушают клетки организма и при чем тут углекислый газ.
Прежде чем переходить к результатам исследования, проведем небольшой ликбез по малознакомым (или вовсе незнакомым) словам из предыдущего абзаца:
Если Вы знаете все эти слова, можете пролистать следующие три подзаголовка.
Активные формы кислорода (АФК)
Эта группа соединений: ионы кислорода, гидроксильный радикал, перекиси неорганического и органического происхождения. Все они являются свободными радикалами: у них «на краю» молекулы есть неспаренный электрон. Обычно электроны располагаются по парам. А этот один. И он из-за этого находится в беспокойном состоянии. Один из способов успокоиться – оторвать электрон у другой молекулы и составить с ним пару.
В живом организме АФК откусывают электроны у белков, ДНК, РНК, липидов – тех молекул, из которых состоит организм. После этого АФК перестает кусаться, зато в свободный радикал с неспаренным электроном превращается молекула, у которой АФК забрал электрон. И все начинается заново. Начинается цепная реакция.
Окислительный (оксидативный) стресс
При увеличении концентрации АФК процесс окисления выходит из-под контроля. Образуются новые радикалы, повреждаются клетки, нарушается обмен веществ и энергии. Это лавинообразный процесс и есть окислительный (оксидативный) стресс. Самое опасное в нем – окисление липидов в клеточной оболочке. Из-за него может погибнуть вся клетка.
Естественная гибель клеток при старении – это одно, но разрушение мембран и гибель здоровых функционирующих клеток – совсем другое. Окислительный стресс влияет на все органы и системы нашего организма. Вот неполный список болезней, которые связаны с действием АФК: инсульт, болезни Альцгеймера и Паркинсона, ишемия, инфаркт, астма, артрит, атеросклероз, язвенная болезнь, катаракта, дерматит.
8-OH-дезоксигуанозин (8-OHdG).
Как видите, количество АФК в организме – важный признак, по нему можно оценить риск окислительного стресса. Вопрос в том, как измерить количество АФК. Для этого есть несколько индикаторов. Один из них – молекулы 8-OHdG. Откуда они берутся?
ДНК реагирует на окислительный стресс острее, чем другие биологические молекулы. ДНК состоит из кирпичиков – нуклеотидов. Из одного из таких кирпичиков (гуанина) под действием АФК и образуется 8-OHdG. Он теряет связь с другими нуклеотидами, и целостность ДНК нарушается. К слову, это один из механизмов образования раковых опухолей.
8-OHdG легко проникает из клеток в кровь, а затем и в мочу. Поэтому он считается одним из лучших клинико-лабораторных индикаторов окислительного стресса и канцерогенеза.
Ликбез завершен, переходим к главному – результатам исследования тайваньских ученых.
СО2 и окислительный стресс
Сам по себе окислительный стресс хорошо изучен. Известно множество факторов образования свободных радикалов с неспаренными электронами: табачный дым, выбросы транспорта и промышленных предприятий, различные лекарства, анестетики, пестициды, чрезмерная физическая нагрузка, частые стрессы и переутомление. Однако раньше никому не пришло в голову связать с окислительным стрессом уровень СО2 в воздухе.
Авторы исследования измеряли концентрацию СО2 и летучих органических соединений в офисных помещениях. В то же время измерялся уровень 8-OHdG в анализах сотрудников. Затем ученые совместили эти данные и проследили статистические закономерности.
Оказалось, что при естественной концентрации СО2 на улице (400 ppm) средний уровень 8-OHdG равен 3.10 условных единиц. Это нормальный показатель: при таких значениях организм не страдает от окислительного стресса. Однако уже при уровне СО2 600-700 ppm концентрация 8-OHdG увеличилась в два раза! Причем, судя по статистическому анализу, влияние СО2 усиливается, когда в воздухе превышен уровень летучих органических соединений.
Вывод
Напомним, что 600-700 ppm углекислого газа – это совсем немного. По нормативам разных стран в помещениях допускается уровень СО2 и 800, и даже 1000 ppm. При этом зачастую мы дышим воздухом, где углекислого газа намного больше – 2000-3000 ppm. Получается, при таком уровне свободные радикалы атакуют наши клетки в несколько раз активнее, чем должно быть в норме. Значит, почти каждый человек регулярно подвергается окислительному стрессу в душном офисе, в спальне с закрытыми окнами, плотно набитом вагоне метро и так далее.
Конечно, одно исследование – не повод бить тревогу. Но это повод задуматься о том, что влияние воздуха на организм намного шире и глубже, чем может показаться на первый взгляд. И система умного микроклимата – необходимая система для современного дома, а вовсе не высокотехнологичная игрушка.
Эксперты рассказали, как коронавирус убивает человеческий организм
Каждый день по всей планете регистрируют новые случаи заражения COVID-19. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), болезнь уже выявили у почти двух миллионов человек, из которых более 123 тысяч стали жертвами коронавируса. Разные страны принимают беспрецедентные меры по сдерживанию инфекции, в числе которых всеобщая самоизоляция населения. Тем не менее до сих пор не все люди осознали опасность, с которой столкнулись. Разбираемся, почему в зоне риска находится каждый из нас, а также как коронавирус убивает человеческий организм.
Как коронавирус попадает в организм и убивает его
Фото: портал мэра и правительства Москвы/Денис Гришкин
Член-корреспондент РАН, заместитель директора по научной работе Университетской клиники МГУ имени Ломоносова Симон Мацкеплишвили напомнил, что коронавирус SARS-CoV-2 попадает в человеческий организм через слизистые оболочки. Также существует риск заражения воздушно-капельным путем, что происходит, когда заболевший человек чихает или кашляет. В результате этого из его дыхательных путей выбрасывается аэрозольное облако с мельчайшими частицами жидкости, содержащими вирус.
«Вне зависимости от способа заражения вирус попадает в дыхательные пути и проникает в клетки, к которым смог «подобрать ключ». Сам по себе коронавирус похож на колючий шар с шипами. Этими шипами он связывается с определенным белком нашего организма, который называется ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2), и, соответственно, может инфицировать только те клетки, на поверхности которых этот белок есть, в частности клетки легочного эпителия, которыми выстланы альвеолы легких», – пояснил специалист в беседе с Москвой 24.
После того как вирус попадает в клетки альвеол, он начинает быстро размножаться, отметил Мацкеплишвили.
Кроме того, по словам специалиста, коронавирус обладает специфическим влиянием на лимфоциты: уменьшает их количество, а также снижает сопротивляемость организма к инфекциям. Все это приводит к тому, что ткань легких, поврежденная SARS-CoV-2, становится мишенью и для бактерий, которые более-менее мирно обитают в дыхательных путях, активизируясь при малейшей возможности.
«В итоге развивается тяжелая вирусно-бактериальная пневмония. Важно сказать, что она развивается не у всех пациентов. Предрасполагающими факторами являются сопутствующие заболевания легких, пожилой возраст, сахарный диабет, сердечные недуги», – отмечает Мацкеплишвили.
В этот момент на выручку организму приходит иммунная система, которая начинает бороться не только с вирусом, но и с бактериями, накапливающимися в легких.
По словам Мацкеплишвили, этот процесс приводит к массивному повреждению легочной ткани, в том числе не пораженной вирусом или бактериями. Помимо этого, цитокины приводят к расширению сосудов и накоплению жидкости в легких, развивается интерстициальный или некардиогенный отек легких.
Фото: Агентство «Москва»/Александр Авилов
«Все это приводит к нарушению главной функции легких – насыщения крови кислородом, в результате чего состояние больного резко ухудшается, развивается острый респираторный дистресс-синдром», – подчеркнул врач.
В свою очередь, профессор РНИМУ имени Пирогова, врач-пульмонолог Александр Карабиненко пояснил Москве 24, что заболевания, вызванные вирусной инфекцией органов дыхания, действительно могут заканчиваться тяжелой пневмонией. Однако при коронавирусе такие осложнения наблюдаются чаще.
«Но, к счастью, больше чем в 90% случаев идет легкая форма течения болезни, не требующая госпитализации», – пояснил специалист.
По словам Мацкеплишвили, основным методом лечения при остром респираторном дистресс-синдроме является искусственная вентиляция легких либо экстракорпоральная мембранная оксигенация, когда «кровь насыщается кислородом за пределами организма, забирается и возвращается через специальные трубочки». Кроме того, медики параллельно снижают активность патологического процесса в легких с помощью антител и гормонов.
«При пневмонии совместное действие иммунитета, прямой противоинфекционной терапии в виде антибиотиков и (при наличии) противовирусных препаратов, вспомогательного лечения приводит к тому, что человек выздоравливает», – объяснил врач.
Однако, по мнению Карабиненко, даже выздоровевший пациент после тяжелого течения болезни может получить серьезные осложнения. «Такие как тяжелый пневмосклероз, легочно-сердечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии и так далее. Все это может быть, но только в тех ситуациях, когда люди имеют дополнительные условия для этих осложнений», – заключил пульмонолог.
Можно ли переболеть без последствий?
Фото: Агентство «Москва»/Александр Авилов
Как заявляют специалисты, тяжелая форма заболевания возникает чаще у пациентов, которые имеют сопутствующие заболевания, например, сахарный диабет, болезни сердца, астму или онкологию. Мацкеплишвили добавил, что с учетом этого половина людей переболеет COVID-19, практически «ничего не почувствовав».
По его словам, у таких пациентов после попадания вируса в организм иммунная система начинает эффективно с ним бороться и в большинстве случаев побеждает.
«Если же иммунная система не справляется, особенно если человек заразился очень большим количеством вирусных частиц (как и происходит у врачей, работающих в условиях максимальной вирусной нагрузки), болезнь будет протекать тяжелее, вплоть до развития пневмонии. Поэтому крайне важно постараться не встретиться с коронавирусом вообще, тогда все вышеуказанные осложнения пройдут стороной. И все будет хорошо», – заключил собеседник Москвы 24.
По данным ВОЗ на 15 апреля, коронавирусом в мире заражено уже более 1,9 миллиона человек, порядка 123 тысяч скончалось от инфекции. Больше всего больных COVID-19 выявлено в США, Испании, Италии и Германии. В России зарегистрировано 24 тысячи 490 случаев инфицирования. Победить болезнь удалось 1 986 пациентам, в то время как 198 человек стали жертвами инфекции.
Болезни и изменения клеточного метаболизма
Автор
Редакторы
Нейродегенеративные и онкологические болезни — самые распространенные возрастные патологии после болезней сердца и сосудов. Как показывают исследования, эти патологии тесным образом связаны с энергетическим обменом и митохондриальной дисфункцией. Детальное и масштабное изучение изменений клеточного метаболизма при развитии этих патологий способствует разработке более совершенных диагностических инструментов, позволяющих обнаруживать заболевание на самой ранней его стадии.
Биоэнергетика
Спецпроект о клеточном энергетическом метаболизме, работе митохондрий и АТФ, а также о заболеваниях, связанных с нарушениями функций клеточных «батареек».
Спонсор спецпроекта — «БиоХимМак» — поставщик научного и медицинского оборудования в лаборатории России и стран СНГ.
Наверное, у каждого, кто начинает знакомиться с удивительной организацией наших клеток, возникает чувство восхищения невероятной сложностью внутриклеточного мира. Каждую секунду в миллиардах наших клеток протекают сложные и строго скоординированные процессы. И одним из таких очень важных процессов является производство в митохондриях главной энергетической молекулы — аденозинтрифосфата, или АТФ. Сегодня уже хорошо известно, что работа митохондрий очень тесно связана со здоровьем и продолжительностью жизни [1]. Митохондрии производят энергию для поддержания жизни, но при этом они же служат основными источниками активных форм кислорода, избыток которых для клеток губителен.
Энергетический обмен
Любой живой организм находится в постоянной связи с окружающей средой, непрерывно обмениваясь с ней веществом. В этом процессе можно выделить три этапа:
Внутриклеточный метаболизм, в свою очередь, включает в себя два типа реакций: катаболизм и анаболизм.
Катаболизм — это процесс расщепления и окисления органических молекул, приводящий к образованию тепла и энергетических молекул, АТФ. Именно за счет постоянного производства—расщепления последних съеденные нами калории направляются «по адресу»: гидролиз двух высокоэнергетических (макроэргических) связей в молекулах АТФ обеспечивает энергией всевозможные синтетические и транспортные процессы в клетках.
На первом этапе катаболизма под воздействием пищеварительных ферментов сложные органические соединения (белки, полисахариды, жиры) распадаются на более простые — аминокислоты, моносахариды, жирные кислоты и глицерин, — которые клетка использует для реакций анаболизма (пластического обмена) и получения энергии. Аминокислоты идут на синтез белков. Жирные кислоты выполняют энергетическую функцию, входят в состав клеточных мембран и служат субстратом для синтеза эйкозаноидов
На втором этапе происходит гликолиз — расщепление молекул глюкозы (рис. 1) до пировиноградной кислоты (ПВК). Дальнейший ход реакций зависит от присутствия или отсутствия кислорода в клетке. Если кислорода нет (анаэробный процесс), то ПВК у микроорганизмов и растений будет превращаться в этанол, а в организме животных — в молочную кислоту [2]. Каждый, кто подвергал себя тяжелым физическим нагрузкам, мог почувствовать конечный результат анаэробного метаболизма в виде боли и скованности в мышцах из-за скопившейся в них молочной кислоты.
Рисунок 1. Реакции гликолиза. На 10 этапах гликолиза (пяти подготовительных и пяти этапах синтеза АТФ) из шестиуглеродной молекулы глюкозы образуются две трехуглеродные молекулы пировиноградной кислоты. Полученная от расщепления глюкозы энергия запасается в «энергетической валюте» клетки — двух молекулах АТФ и двух молекулах НАДФ.
Если же кислород в клетке есть, ПВК будет расщепляться на углекислый газ и воду и тоже высвобождать заключенную в углеводной молекуле энергию. Этот процесс называется аэробным клеточным дыханием и проходит в специальных органеллах — митохондриях. Окисление в митохондриях дает гораздо больше энергии, чем гликолиз.
Митохондрии и производство АТФ
Рисунок 2. Митохондрия под электронным микроскопом.
Митохондрии — настоящее биологическое чудо, сотворенное эволюцией. Несмотря на очень маленький размер (в одной клетке может быть более 1000 митохондрий), эти органеллы поражают чрезвычайно сложной организацией (рис. 2). Они представляют собой вытянутые «пузырьки», окруженные двумя мембранами. Считается, что митохондрии сформировались в результате поглощения археями-фагоцитами пурпурных фотосинтезирующих бактерий, которые, приспосабливаясь к избытку кислорода, освоили аэробное дыхание [3], [4]. Мембраны митохондрий состоят из липидов и гидрофобных, нерастворимых в воде белков. (Здесь мы так подробно описываем строение митохондрий не случайно, а для того чтобы потом было понятно, как их нормальная работа и дисфункция влияют на здоровье.)
Строение мембран очень важно для процесса дыхания. Внешняя мембрана митохондрий — гладкая, а внутренняя — многократно складчатая. Эти складки (или кристы) позволяют увеличить рабочую площадь мембраны, что необходимо для размещения там всего комплекса белков, осуществляющих дыхание. Вначале окисляются углеродные атомы углеводов, жирных кислот и аминокислот до СО2 (гликолиз, цикл Кребса и β-окисление жирных кислот), а полученные таким образом электроны используются для образования НАДФ. Далее НАДФ окисляется молекулярным кислородом с образованием воды. НАДФ-оксидазная реакция сопровождается выделением очень большого количества свободной энергии (около 1,1 эВ при переносе одного электрона с НАДФ на кислород), которая может запасаться дыхательной цепью в виде трансмембранной разности электрохимических потенциалов ионов H+ (протонов).
Работа же дыхательных белков-ферментов похожа на работу насосов: передавая электроны друг другу, они перекачивают протоны в межмембранное пространство (см. видео 1). В результате внутренняя мембрана митохондрии заряжается подобно конденсатору. Создаются потенциалы: электрический (положительные заряды — снаружи митохондриальной мембраны, отрицательные — внутри органеллы) и химический (возникает разница концентраций протонов: внутри митохондрии их меньше, снаружи — больше). Известно, что электрический потенциал на мембране митохондрий, которая служит хорошим диэлектриком, достигает 200 мВ при толщине мембраны всего 10 нм [5]. Для сравнения: потенциал действия на мембранах нервных клеток при передаче сигнала достигает всего 30 мВ.
Видео 1. Как работает митохондрия
Накопившись в межмембранном пространстве, протоны, подобно электрическому току, устремляются назад, в митохондрию — туда, где их концентрация ниже. Однако они могут проходить только по специальным каналам АТФ-синтазы, встроенной во внутреннюю мембрану: протонный канал (ротор) этого фермента закреплен в мембране, а каталитический комплекс торчит внутрь митохондрии, в матрикс (рис. 3). Поток протонов раскручивает ротор, как река водяную мельницу. В результате ротор вращается с невероятной скоростью — 300 оборотов в секунду (см. видео 2)! И именно это вращение приводит к образованию высокоэнергетической молекулы — АТФ [6]. Подсчитано, что в сутки в организме взрослого человека синтезируется и расходуется около 40 кг АТФ, при этом жизнь каждой молекулы очень коротка.
Рисунок 3. Схема дыхательной цепи митохондрий.
Видео 2. Работа АТФ-синтазы в мембране митохондрии
Всё вышесказанное имеет самое непосредственное отношение к старению. Дело в том, что в процессе дыхания ферменты работают не совсем «чисто», и в результате образуются побочные продукты — активные формы кислорода (АФК). Пока человек молод и здоров, образующиеся в митохондриях АФК не представляют для него ощутимой угрозы, так как легко нейтрализуются организмом. Но когда человек стареет, ведет нездоровый образ жизни или имеет генетическую предрасположенность к определенным болезням, его защитные системы дают сбой, рушась одна за другой.
Жирные кислоты и дисфункция митохондрий
То, что старение и возрастные патологии сопровождаются дисфункцией митохондрий, которые начинают производить меньше АТФ и хуже обновляться, уже ни у кого не вызывает сомнения. Выяснилось также, что дисфункция митохондрий и старение тесным образом связаны с повышением уровня свободных жирных кислот в крови [7], чему сильно способствуют малоподвижность и нерациональное питание. Жирные кислоты, попадая в клетку, способны напрямую снижать синтез АТФ, разобщая окисление и фосфорилирование. Этот связанный с терморегуляцией организма феномен был открыт еще шесть десятилетий назад академиком Скулачевым и его коллегами [8]. Снижение синтеза АТФ, в свою очередь, запускает сразу несколько негативных цепных реакций, связанных с возрастными болезнями и старением в целом.
И вот что происходит. Повышение уровня свободных жирных кислот в организме приводит к резистентности к инсулину: инсулинзависимые клетки перестанут реагировать на этот гормон. В результате нарушается усвоение глюкозы и жирных кислот, ухудшается окисление последних. Дело в том, что характерный для состояния инсулинорезистентности высокий уровень инсулина активирует целый каскад реакций, который блокирует работу фермента карнитинпальмитоилтрансферазы I (СРT1), участвующего в переносе жирных кислот внутрь митохондрий [9]. Из-за этого ухудшается синтез АТФ, а жирные кислоты накапливаются в цитоплазме клеток, вызывая эффект липотоксичности. Кроме резистентности к инсулину, избыток жирных кислот в организме вызывает резистентность к еще одному «пищевому» гормону — лептину. А из-за этого страдает функция одного из главных участников биогенеза (обновления) митохондрий — коактиватора рецептора гамма, активируемого пролифераторами пероксисом (PGC-1α). В итоге митохондрии производят меньше АТФ, стареют, погибают и провоцируют гибель клеток путем апоптоза [10].
Ну и наконец, избыток жирных кислот вызывает стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР) — внутриклеточного органоида, участвующего в синтезе белков и множестве других процессов. При стрессе ЭПР в цитоплазму высвобождаются ионы кальция, способные вызывать дисфункцию и гибель митохондрий [11]. Ионы кальция могут накапливаться в клетке и по другой причине — из-за ухудшения работы ионных насосов, откачивающих кальций из клетки. А причиной этому служит нарушение работы митохондрий, сопровождающееся снижением синтеза АТФ, без которого отказываются работать ионные насосы. В итоге формируется порочный круг: снижение выработки АТФ приводит к дисфункции митохондрий, что еще больше снижает выработку АТФ, и т.д.
Жирные кислоты, церамиды и повреждения нейронов
Как выяснилось, избыток жирных кислот и дисфункция митохондрий напрямую связаны с возникновением возрастных нейродегенеративных патологий. Надо сказать, что клетки нервной системы — самые уязвимые для возрастного окислительного стресса и снижения синтеза АТФ. Такая исключительная чувствительность нейронов к дефициту энергии и повышению генерации АФК объясняется несколькими причинами.
Во-первых, нервная ткань в силу своей физиологии нуждается в наибольшем потреблении кислорода. Вследствие этого в митохондриях нейронов происходит интенсивный окислительный метаболизм, который и становится основной причиной повышенной генерации АФК.
Во-вторых, из-за того, что мембраны нейронов содержат много ненасыщенных жирных кислот, они легко подвергаются перекисному окислению липидов. Так как активность антиоксидантных систем в ткани головного мозга ниже, чем в других органах, а с возрастом сокращается и количество некоторых ферментов-антиоксидантов, становится понятным, почему клетки нервной системы наиболее чувствительны к окислительным повреждениям [12].
В настоящее время известно несколько факторов, повреждающих нейроны. Среди них — белки, образующие внутри- и внеклеточные агрегаты (β-амилоидный белок и другие), а также церамиды и липофусцин. На их количество влияет прежде всего избыток жирных кислот в организме. Отягчающим обстоятельством в этом случае выступает чрезмерное содержание насыщенных кислот (пальмитиновой и стеариновой) в пищевом рационе. Всё это вместе служит мощным стимулом развития разнообразных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера [13], [14].
Но каким же образом пальмитиновая кислота может способствовать нейродегенерации? Установлено, что из-за избытка этой кислоты накапливаются церамиды, которые участвуют в регуляции терминальной дифференцировки, пролиферации и апоптоза нейронов. Посредством нескольких химических реакций они воздействуют на регуляторы клеточного цикла, повышая концентрацию ингибиторов киназ p21/SDI1 и p27/KIP1. Таким образом церамиды останавливают клеточный цикл, что, в свою очередь, активирует главного «стража генома» — белок р53 — и «насылает» на клетку апоптоз [15]. Кроме этого, при деградации церамида образуется вещество сфингозин, обладающее цитотоксическим действием и способное вызывать как апоптоз, так и некроз клеток. Но и это еще не всё. Обнаружено, что накопление насыщенных жирных кислот (пальмитиновой и стеариновой) стимулирует специальные клетки головного мозга (астроглию) на эндогенный (внутренний) синтез церамидов. Эти произведенные церамиды запускают цепную реакцию следующего вида: церамиды → повышение секреции провоспалительных цитокинов и оксида азота → увеличение производства АФК и окислительный стресс → активация стресс-регулируемых киназ (CDK5 и GSK-3) в нейронах → образование β-амилоидного белка и гиперфосфорилирование τ-белка [16].
Нейродегенеративные патологии и дисфункция митохондрий
Сегодня важнейшими и самыми распространенными нейродегенеративными патологиями считают болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, а также боковой амиотрофический склероз. Их возникновение связывают со структурными изменениями различных белков, приводящими к образованию внутриклеточных агрегатов. К таким белкам относятся:
Болезнь Альцгеймера (БА) — тяжелое нейродегенеративное заболевание, для которого характерны синаптическая дисфункция и гибель нейронов, что сопровождается снижением когнитивных способностей: ухудшением памяти и мышления, постепенной потерей социальных и моторных навыков [17]. В зоне риска развития болезни находятся в основном пожилые люди. Лишь 1–2% людей в возрасте до 65 лет страдают БА. Согласно одной из гипотез развития БА — амилоидной, — болезнь возникает из-за накопления в головном мозге агрегатов β-амилоида. Этот пептид состоит из 39–43 аминокислотных остатков и является фрагментом крупного трансмембранного белка под названием предшественник бета-амилоида (amyloid precursor protein, APP). Находясь в избытке, молекулы β-амилоида начинают «склеиваться» и образовывать нерастворимые бляшки (рис. 4). Именно в таком состоянии белок нарушает работу нервных клеток и вызывает симптомы БА. У страдающих БА в пораженных участках мозга находят большое количество амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков [18].
Рисунок 4. Образование амилоидной бляшки у генно-инженерных мышей (показано длинной стрелкой). На 6-й день уже видна дистрофия нейрона (короткая стрелка). Синим цветом обозначены отложения амилоида, зеленым — нейроны. Длина масштабной линейки — 20 мкм; снимки сделаны с помощью мультифотонного микроскопа.
Однако амилоидная гипотеза — не единственная, объясняющая возникновение БА. В 1993 году Аллен Роузес, профессор Университета Дьюка, предложил еще одну гипотезу возникновения БА — генетическую, связанную с геном APOE, кодирующим аполипопротеин Е (ApoE). Выяснилось, что наследование одного из вариантов гена APOE — APOE4 — в несколько раз повышает шансы заболеть БА. Всё больше исследователей склоняются к мысли, что β-амилоид излишне «демонизирован» и не является первопричиной развития БА. Неудавшаяся терапия, направленная на очистку клеток от β-амилоида, подтверждает, что с этой болезнью не всё до конца ясно [19].
Болезнь Паркинсона (БП) — еще одно тяжелое и довольно распространенное возрастное нейродегенеративное заболевание. У больных БП в нейронах черной субстанции накапливается α-синуклеин, который образует особые гранулы — тельца Леви. Надо сказать, что существует так называемая деменция с тельцами Леви, для которой характерно скопление многочисленных телец Леви в кортикальных и субкортикальных нейронах и развитие прогрессирующего когнитивного расстройства уже в первый год заболевания. Но пока не совсем ясно, считать ли эту деменцию формой БП или же правильнее ее рассматривать как отдельное заболевание. В случае БП скопления телец Леви приводят к дисфункции нейронов и их гибели, при этом характерно поражение областей мозга из состава так называемого нигростриарного дофаминового пути. Этот путь регулирует двигательную активность, снижая напряжение в мышцах. Вот почему, когда гибнут дофаминовые нейроны, у больных возникают соответствующие симптомы: нарастающее повышение мышечного тонуса и дрожание рук. Кроме нарушения моторных функций для БП характерны и другие симптомы, связанные с нарушением сна, депрессией, тревогой, ухудшением зрения и замедлением мышления [20].
Болезнь Хантингтона (БХ) — тоже не слишком редкое нейродегенеративное заболевание [21]. Как и в случае болезни Альцгеймера, для патогенеза БХ характерно образование токсичных белковых агрегатов с участием мутантных форм белков, которые синтезируются в нервной ткани. Но если к основному «виновнику» БА, β-амилоиду, у ученых есть вопросы, в случае с БХ сомнений гораздо меньше. Установлено, что именно генетические особенности — полиморфизмы определенных участков ДНК — приводят к появлению патологических форм белка хантингтина. Такой хантингтин способен к ассоциации с другими белками нервной ткани, в результате чего образуются нерастворимые токсичные агрегаты, повреждающие кору и полосатое тело головного мозга. Для БХ типичны всплески непроизвольной двигательной активности, эмоциональные расстройства и потеря памяти. В то же время нормальная физиологическая функция белка хантингтина в организме остается под вопросом. Предполагают, что он играет какую-то роль в эмбриогенезе [22].
Все три упомянутые патологии самым тесным образом связаны с дисфункцией митохондрий. Прежде всего, надо отметить, что ее развитие под действием дефектных белков, специфичных для нейропатологий, было установлено несколькими способами: in vitro (на клеточных линиях и внеклеточных системах) и in vivo (на трансгенных животных). Обнаружили и обратную связь: оказалось, что дисфункция митохондрий может стимулировать появление дефектных белков. Так, нарушение активности дыхательного комплекса I ведет к накоплению в нервных клетках гиперфосфорилированного τ-белка и α-синуклеина [23].
Со скоплением дефектных белков связали и уже упоминавшийся стресс эндоплазматического ретикулума. Один из таких белков, α-синуклеин, может снижать активность протеасом, что заканчивается стрессом ЭПР, увеличением производства АФК и инициацией апоптозных процессов. Это происходит потому, что из митохондрий высвобождается апоптозный фактор, цитохром С, который активирует «клеточных убийц» — каспазу-9 и каспазу-3 [24]. Как полагают, на начальных этапах нейродегенерации при БА накопление β-амилоида и гиперфосфорилирование τ-белка могут быть физиологическими механизмами защиты клетки от окислительного стресса, вызванного прогрессирующей митохондриальной дисфункцией. Однако при избыточном накоплении этих белков в клетке происходит сбой в работе митохондрий. Так, у пациентов с БА обнаружили, что β-амилоид накапливается в митохондриях и нарушает реакции гликолиза и цикла Кребса, активизирует продукцию АФК. Более того, β-амилоид способен напрямую подавлять синтез АТФ. Это возможно из-за структурного сходства белка с естественным ингибитором F(1)-субъединицы АТФ-синтазы митохондрий. Также β-амилоид может взаимодействовать с митохондриальной мембраной, формируя стабильные комплексы с двумя транслоказами, TOM40 и TIM23. Такие комплексы подавляют импорт в митохондрии белков, кодируемых ядерным геномом, — субъединиц IV и Vb цитохромоксидазы. На что органелла откликается увеличением производства агрессивного пероксида водорода.
Но и это еще не всё: белок — предшественник β-амилоида может формировать поры в мембранах митохондрий и других органелл, что нарушает ионный баланс в клетке и запускает ее апоптоз [25]. Также этот белок повышает активность фосфолипазы D, в результате изменяя фосфолипидный состав митохондриальных мембран, увеличивая концентрацию фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина и фосфатидной кислоты и нарушая работу мембран. Известно, что β-амилоид может связывать гем, а это ведет к дефициту гема в клетке, из-за чего нарушается работа гем-содержащего IV комплекса электронтранспортной цепи митохондрий [26].
Но не только β-амилоид способен негативно влиять на митохондрии. В экспериментах с трансгенными грызунами, экспрессирующими ген хантингтина человека, обнаружили агрегацию этого белка в митохондриях с последующим развитием их дисфункции. Другой «зловредный» белок, α-синуклеин, накапливаясь во внутренней митохондриальной мембране, способен снижать активность дыхательного комплекса I. Как следствие, митохондрии увеличивают продукцию АФК [27]. Также обнаружено, что α-синуклеин, взаимодействуя с митохондриями, может стимулировать высвобождение из них цитохрома С, а значит, инициировать апоптоз.
В целом, можно сказать, что запуск апоптоза — характерный эффект белков, вызывающих нейродегенерацию. Они могут прямо или косвенно воздействовать на регуляторные белки, связанные с апоптозом: p53, Akt, Bad, Bax, Bcl-x(L) и кальцинейрин [28].
Также описано, что сверхсинтез белка — предшественника β-амилоида приводит к повреждению системы слияния—деления митохондрий. Негативно влияют на эту же систему и на утилизацию дефектных митохондрий аутофагосомами мутации гена паркина (PARK2), обнаруженные у больных БП. Дефектные формы τ-белка и хантингтина тоже мешают нормальной работе митохондрий, ухудшая тем самым энергообеспечение отростков нервных клеток и синаптическую передачу, вызывая дегенерацию синапсов [29].
Таким образом, белки, участвующие в развитии нейродегенеративных патологий, могут способствовать митохондриальной дисфункции посредством целого ряда механизмов. В свою очередь, уже возникшая дисфункция может усугублять патологические процессы, стимулируя появление дефектных белков и замыкая тем самым порочный круг развития болезни.
Эффект Варбурга
И напоследок стόит коснуться еще одного момента, связанного с патологиями и изменением клеточного метаболизма. В 1926 году немецкий биохимик Отто Варбург сравнил скорости образования молочной кислоты (лактата) в нормальных и опухолевых клетках. Оказалось, что опухолевые клетки потребляют очень много глюкозы, образуя при этом лактат. И делают это они гораздо быстрее, чем нормальные клетки: злокачественная ткань в эксперименте производила молочную кислоту в восемь раз активнее, чем это происходит в мышце, выполняющей физическую работу. Варбург установил, что раковые клетки используют гликолиз для получения энергии вне зависимости от доступности кислорода (рис. 5) [30]. В честь первооткрывателя этот феномен назвали эффектом Варбурга [2].
Рисунок 5. Энергообеспечение нормальной и раковой клеток. Синим квадратом обозначена поступающая в клетку глюкоза.
Обнаружив этот эффект, Варбург логично предположил, что его можно объяснить дисфункцией митохондрий в опухолевых клетках и нарушением окислительного фосфорилирования. Сегодня эта точка зрения ставится под сомнение, так как и в перерожденной ткани обнаруживают большое количество нормально работающих митохондрий. Около половины всей энергии опухолевые клетки получают из молекул АТФ, произведенных в митохондриях [31]. Эффект Варбурга проявляется в клетках уже в самом начале их трансформации в опухолевые. И это дает возможность проводить раннюю диагностику неопластических процессов: как только клетка начала расходовать глюкозу в повышенных масштабах, пора бить тревогу. Обнаружить эти процессы можно с помощью позитронно-эмиссионной томографии с использованием фторированного аналога глюкозы, 2-( 18 F)-2-дезокси-D-глюкозы.
Но зачем раковые клетки переходят на анаэробный гликолиз? Сейчас считается, что так они получают преимущество, заранее подготавливаясь к «тяжелым временам» — развитию гипоксии. А кроме этого, такой способ энергообеспечения дает клеткам возможность использовать промежуточные продукты гликолиза для анаболических реакций, усиления своей антиоксидантной защиты и отражения иммунной атаки организма [32].
Таким образом, изменения в метаболизме глюкозы и появление дефектных белков и внутриклеточных агрегатов могут говорить о начале развития патологии. Своевременное выявление подобных внутриклеточных процессов может сыграть решающую роль в предупреждении и терапии самых распространенных нейродегенеративных и онкологических заболеваний. А для того чтобы это было возможным, необходимо изучать фундаментальные аспекты патологий, связанные с работой митохондрий и энергетическим обменом. Сегодня уже разработаны системы, позволяющие заглянуть «вглубь» этих заболеваний и даже провести диагностику на самой ранней стадии их развития. Подробнее об этих системах, принципах их действия и исследованиях с их использованием расскажут следующие статьи спецпроекта.
ЗАО «БиоХимМак» — спонсор спецпроекта по биоэнергетике
Компания более 25 лет успешно занимается поставками научного и медицинского оборудования российских и зарубежных производителей: Beckman Coulter, Bio-Rad, Molecular Devices, Thermo Fisher Scientific, UVP, Seahorse Bioscience (part of Agilent), Immucor, MRC Holland и др. «БиоХимМак» обслуживает более 5000 научных и медико-диагностических лабораторий в России и странах СНГ.
Отдел молекулярной диагностики (Life Science MDx)
Молекулярная онкология, преимплантационный скрининг, цитогенетика, пренатальные и постнатальные исследования, диагностика инфекций, наследственных, мультифакторных заболеваний, детекция генномодифицированных источников и бактериального загрязнения в продуктах питания, криминалистические приложения — это лишь неполный перечень областей, которые входят в сферу интересов отдела.
Основные направления деятельности отдела:
Отдел работает как с инновационной продукцией (MLPA, PGS и NGS исследования, клеточная биоэнергетика Agilent Seahorse Bioscience), так и с зарекомендовавшими себя мировыми брендами — Beckman Coulter, Bio-Rad, Molecular Devices, UVP, Thermo Fisher Scientific.
Материал предоставлен партнёром — компанией «БиоХимМак»