что такое противоэпилептические препараты
Препараты для лечения эпилепсии в психиатрии
Противоэпилептические препараты и литий
Во-первых, некоторые синдромы биполярного аффективного расстройства плохо реагируют на литий. Пациенты, плохо реагирующие на литий, включают пациентов со смешанными биполярными состояниями (состояния, которые включают смесь маниакальных и депрессивных признаков, часто проявляющих себя нетипично, например, в виде характерной раздражительности) и пациентов с быстрой цикличностью (определяемых как имеющие более четырех эпизодов настроения расстройство в течение года).
Во-вторых, биполярное расстройство настроения может быть гораздо более распространенным, чем предполагалось: хотя общепринятая эпидемиология предполагает, что униполярная депрессия встречается в несколько раз чаще, чем биполярное расстройство настроения, последние исследования показывают, что у половины пациентов с тяжелой депрессией может быть биполярность.
В-третьих, пациенты с биполярным расстройством часто страдают от субсиндромальных депрессивных симптомов в течение большей части своей жизни, но использование антидепрессантов у этих пациентов рискует вызвать манию или усугубить циркулярность.
AED стали широко использоваться для лечения ажитации и агрессии у пожилых людей, а также у детей и взрослых с неспособностью к обучению. Рассматривалась даже нейропротективная активность вальпроатов.
Увеличение веса является важным побочным эффектом для антидепрессантов, лития, карбамазепина и вальпроатов Возможность последних вызывать ожирение печени (в силу связи с метаболическим синдромом, а не из-за специфической гепатотоксичности) является дополнительной проблемой. Появление AED, которые являются нейтральными по весу, такими как ламотриджин и леветирацетам, или приводят к потере веса, таким как топирамат и зонисамид, является, таким образом, важным событием. Топирамат может найти конкретное применение при лечении булимии, а зонизамид был предметом впечатляюще благоприятного испытания, в котором он был назначен исключительно для похудения.
AED вызывают потерю костной массы и повышенный риск переломов благодаря множеству механизмов, в частности, за счет снижения уровня витамина D в сыворотке и увеличения обмена костной ткани. Индукторы ферментов и ингибиторы ферментов разделяют этот побочный эффект, но доказательства его возникновения у более новых AEDs ограничены. Например, ламотриджин может не вызывать потерю костной массы
Некоторые антидепрессанты вызывают заметные изменения в уровнях AED, в то время как другие (такие как циталопрам, эсциталопрам и сертралин) этого не делают.
Топирамат
Топирамат изучен не так хорошо, но открытые исследования указывают на хорошую переносимость и эффективность при неклассической мании.
Левирацетам
Габапентин
Было показано, что ламотриджин эффективен (в сочетании с клозапином) в лечении пациентов с резистентной формой шизофрении. Антиглутаматергическое действие ламотриджина представляет особый интерес из-за акцента на глутаматергические механизмы при шизофрении; Ламотриджин посредством ингибирования высвобождения глутамата может быть синергичным с клозапином, который является антагонистом глутамата. Из новых AED ламотриджин вызвал особый интерес. Его эффективность при биполярной депрессии была предвещена сообщениями об эффективности против депрессивных симптомов у пациентов с эпилепсией. Доказательства его острых и профилактических эффектов против биполярной депрессии теперь доступны, и эффективность против маниакального рецидива в поддерживающей терапии также находит поддержку. Является ли он эффективным, поскольку лечение острых состояний при мании является менее актуальным клиническим вопросом, а необходимость медленного титрования не позволяет использовать его во многих таких случаях.
Противосудорожные препараты
Противосудорожные препараты появились всего 100 лет назад. Последние десятилетия ученые и производители открывают новые соединения и выпускают на рынок все новые лекарства. Как сделать правильный выбор?
Судороги — это непроизвольные мышечные сокращения. Они могут быть и у здоровых людей после перегрузки определенных мышц, например, у спортсменов, скрипачей, при переохлаждении в воде. При засыпании и во время сна нередки судорожные непроизвольные подергивания. Но также судороги различного типа могут быть симптомами эпилепсии.
Эпилепсия
Эпилептические приступы, возникшие без какой-либо видимой причины два и более раз, могут считаться эпилепсией. Эпилептическим приступом называется ненормальный или избыточный разряд нейронов головного мозга с видимыми проявлениями. Видимые проявления не всегда судороги и потеря сознания, это могут быть:
Для конкретного человека эти симптомы могут быть в виде звона в ушах, вспышек света или пламени, покраснение лица, кратковременных нарушениях речи, памяти и многих других. Это зависит от места, где нервный импульс вырвался из-под контроля и активировал ту или иную область мозга. Причем эти изменения могут быть первыми замечены другим человеком, а не самим пациентом. Так может быть, например, с эпизодами замирания на несколько секунд. Если у этих симптомов есть явная причина, травма головы, опухоль мозга, это не является эпилепсией.
Выделяют множество форм эпилепсии в зависимости от вида эпилептических припадков, типов эпилепсии и эпилептического статуса (эпиприступ длящийся более 30 минут одномоментно или череда приступов без полного восстановления сознания).
Если у симптомов есть явная причина, то это не является эпилепсией.
Судороги
Можно подумать, что судороги возникают только при эпилепсии. Поэтому при их появлении обязательно нужны противосудорожные препараты. Кроме эпилепсии может быть еще множество состояний, не имеющих к ней никакого отношения, но которые могут сопровождаться судорогами:
Поэтому самостоятельный прием противосудорожных препаратов без назначений врача запрещен. Сначала нужно установить причину проблемы и только потом лечить.
Подходы к приему противосудорожных препаратов
Если раньше главной целью терапии эпилепсии и приема противосудорожных препаратов было недопущение новых приступов, то сегодня на первое место выходит комплексный подход с учетом качества жизни пациента, сохранения его работоспособности на фоне лечения
Подбор эффективной терапии может быть затруднительным. На это влияют такие факторы, как соблюдение режима приема препаратов, побочные эффекты. Смена препаратов по торговому наименованию, но с одним и тем же действующим веществом также может привести к обострению проблем.
Обычно в начале лечения эпилепсии используют один препарат, но может меняться дозировка, лекарство. Если не достигнут нужный результат, только тогда подключают второе средство и используют различные комбинации.
Иногда п одбор эффективной терапии может быть затруднительным.
Противосудорожные препараты
Для лечения эпилепсии используют 3 основных механизма:
Многие препараты действуют на несколько механизмов сразу и разделить их на группы по этому признаку не получится.
Лекарства:
Топамакс (топирамат). Действует на разные механизмы в предотвращении приступов, эффективен у взрослых и у детей. Начинают прием с минимальных доз и медленно увеличивают. С осторожностью применяется у детей с нарушениями речи, а также при проблемах со сном. Один из побочных эффектов — потеря веса, поэтому не следует применять у «худых» пациентов.
Суксилеп. Ранее был препаратом выбора при лечении абсансных припадков, теперь уступил это место вальпроевой кислоте. Противопоказан при психических проблемах. Побочные эффекты: головная боль, сонливость, желудочно-кишечные симптомы.
Так как лечение эпилепсии во многих случаях предполагает пожизненный прием препаратов, важно соотношение их эффективности и токсичности. Также играют роль пути метаболизма препаратов (в печени), взаимодействие с другими препаратами при сопутствующих заболеваниях. Подбор терапии противосудорожными препаратами совместная работа врача и пациента.
Противоэпилептические препараты
Прежде, чем принимать решение о лечении больного эпилепсией, необходимо:
Выявить причины эпи-приступов; исключить провоцирующие факторы; установить тип припадков и определить тип эпилепсии.
Для лечения используют 2 способа: консервативный и хирургический. Консервативный разделяют на: патогенетическую и симптоматическую.
Симптоматическая терапия: назначение противосудорожных препаратов, эпизодическое назначение психотропных средств, которые купируют те или иные приходящие нарушения. Лечение противоэпилептическими препаратами можно считать и патогенетическим.
Рекомендуемое назначение АЭП:
Препараты, назначаемые с эффективной дозы: вальпроевая к-та, фенитоин, оксикарбазепин, габапентин, левитирацетам.
Препараты, нуждающиеся в титровании до эффективной дозы: карбамазепин, ламотриджин, топирамид, тиаграбин, зонисамид.
Выбор ПЭП в зависимости от типа приступа:
Препараты первого выбора:
Барбитураты (фенобарбитал, фалилепсин)
Иминостильбены (карбамазепин=финлепсин, тегретол)
Вальпроаты: Na: ацедипрол (депакин). Са: конфульсофин. Mg: дипромал.
Новые противоэпилептические с-ва различных химических групп: вигабатрин, ламотриджин, фелбамат, габапентин, стирипентол.
В консервативном лечении больных эпилепсией выделяют три этапа:
1. выбор наиболее эффективного и хорошо переносимого способа лечения и его использование с целью ликвидации пароксизмов при сохранении хорошего соматического и психического состояния.
2. становление терапевтической ремиссии, ей закрепление и предупреждение обострений.
3. проверка стойкости ремиссии со снижением дозы медикаментов до минимума или полной отменой приема ПЭП.
Общие принципы терапии антипароксизмальными препаратами:
1. Длительность; 2. Непрерывность приема; 3. Постепенное наращивание дозировок; 4. Индивидуализация лечения; 5. Комплексный характер терапии.
Лечение начинают с небольшой дозы ПЭП из группы препаратов выбора. Дозу увеличивают при сохранении припадков и отсутствии побочных эффектов.
При сохранении припадков диагноз и этиологию эпилепсии уточняют.
После этого можно использовать альтернативный препарат, дозу которого доводят до оптимальной, а первый препарат отменяют.
Доза второго препарата, принимаемого изолированно, доводится до оптимального уровня, так же, как и доза первого.
При продолжении припадков, используют комбинацию 2-х препаратов выбора.
При неэффективности 2-х препаратов выбора продолжают прием того препарата, который был более эффективен при меньших побочных эффектах, и назначают альтернативный ПЭП.
При неэффективности альтернативного препарата рекомендуют отменить начальный препарат.
Если и после этого припадки продолжаются, можно использовать другие ПЭП.
Если все выше не действенно, рекомендовано хирургическое лечение в специализированном центре.
Стратегия замены ПЭП в случае их неэффективности:
На фоне приема 1-2 противосудорожных препаратов провести: дезинтоксикационную терапию (гемосорбция, плазмофорез); десенсибилизирующую терапию с включение глюкокортикоидов (дексаметазон); решить вопрос о целесообразности назначения другого противоэпилептического препарата; замена препарата производится постепенно: одну таблетку отменяют-другую назначают.
Реабилитация больных эпилепсией.
Реабилитационные меры разнообразны и направлены на восстановление социального и трудового статуса больного. Правильный выбор профессии и рода занятий с учетом индивидуальных особенностей и интересов или учебного заведения при стремлении и возможности продолжать образование, создание благоприятного психологического климата в семье и коллективе, занятия доступными для больного видами спорта способствуют решению индивидуальных реабилитационных задач.
Институт детской неврологии и эпилепсии
ИДНЭ (с 2006 года), ИДВНЭ (с 2016 года), ЦЗиР (с 2017) и ОЦМУ (с 2019) им. Святителя Луки
Что такое противоэпилептические препараты и на какие группы они делятся?
Еще во второй половине прошлого, XX века, эпилепсия считалась неизлечимым заболеванием. Развитие нейрофармакологии в последние десятилетия, синтез новых высокоэффективных антиэпилептических препаратов (АЭП), кардинальный пересмотр многих принципов ее лечения – все это позволило в настоящее время отнести эпилепсию к заболеваниям, которые поддаются лечению. АЭП выбирают в зависимости от формы эпилепсии и характера приступов.
Начинать лечение следует с препарата первого выбора при данной форме эпилепсии. Препарат обычно назначают в небольшой начальной дозе с постепенным ее увеличением до появления оптимального клинического эффекта или возникновения начальных признаков передозировки. При неэффективности препарата он постепенно отменяется и назначается следующий; при этом нельзя сразу переходить к комбинации препаратов, не использовав всех резервов монотерапии.
Препараты вальпроевой кислоты (Конвульсофин, Депакин и др.) – одна из наиболее эффективных групп АЭП.
Конвульсофин — кальциевая соль вальпроевой кислоты. Это современный препарат широкого спектра действия; он высоко эффективен практически при всех формах эпилепсии и типах эпилептических приступов. В настоящее время более чем 20-летний опыт применения вальпроатов свидетельствует, что они являются препаратами абсолютного выбора в лечении большинства форм генерализованной и идиопатической парциальной эпилепсии. В настоящее время доказано, что Конвульсофин обладает широким спектром антиэпилептической активности, как в отношении первично — генерализованных приступов (генерализованные судорожные, миоклонические, абсансы), так и парциальных (простых и сложных) и вторично — генерализованных пароксизмов. При этом Конвульсофин применяется как базовый препарат в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими АЭП у детей и взрослых всех возрастов.
Дозировки Конвульсофина подбираются индивидуально и варьируют в широком диапазоне. Средняя доза может составлять 600-1500 мг/сут (20-40 мг/кг/сут). При необходимости и при тяжелых формах применяются значительно более высокие дозы. Среди побочных эффектов (ПЭ) вальпроатов наиболее значимы следующие: повышение аппетита и веса (редко – отказ от еды), изжога, тошнота, боли в животе, незначительно выраженное выпадение волос, дрожание рук. Необходимо контролировать уровень тромбоцитов в крови (возможно их снижение). При появлении ПЭ нужно проконсультироваться с лечащим врачом; при этом далеко не всегда возникает необходимость в отмене препарата.
Препараты группы карбамазепина (Финлепсин, Финлепсин – ретард, Тегретол) — также современные высокоэффективные АЭП. Финлепсин — препарат выбора в лечении симптоматических парциальных форм эпилепсии; при парциальных, первично – и вторично – генерализованных судорожных приступах. Применяется, как в монотерапии, так и в качестве добавочного препарата. Следует помнить, что препараты карбамазепина противопоказаны при абсансах и миоклонических приступах. Средняя суточная доза составляет 400-800 мг (около 20 мг/кг/сут). Предпочтение в лечении отдается пролонгированным формам, таким как Финлепсин – ретард. Основные ПЭ: двоение в глазах, сонливость, кожная сыпь, головная боль, снижение уровня лейкоцитов в крови.
Этосуксимид (Суксилеп). Суксилеп – препарат узкого спектра. Он высоко эффективен при абсансных и миоклонических приступах как в монотерапии, так и в комбинации с вальпроатами (Конвульсофином). При некоторых формах эпилепсии, например, синдроме Леннокса – Гасто, Суксилеп может применяться только в сочетании с другими АЭП. Средние дозы: 500-750 мг/сут (около 20 мг/кг/сут). ПЭ: тошнота, кишечные расстройства, сонливость. Примечательно, что препарат в большом количестве поступает в грудное молоко. Женщины, принимающие суксилеп в периоде лактации, должны отказаться от грудного вскармливания.
Топирамат (Топамакс) – препарат широкого спектра действия. Эффективен при всех типах парциальных приступов, а также при генерализованных судорожных. Применяется в лечении парциальных и генерализованных форм эпилепсии с наличием судорожных приступов. Средние дозы: 5-7 мг/кг/сут (200-400 мг/сут). Необходимо медленное наращивание дозы при введении препарата (обычно в течение 6-10 нед). ПЭ зависят, главным образом, от дозы топирамата и связаны с нарушением функции ЦНС: головокружение, утомляемость, сонливость, раздражительность, снижение концентрации внимания. Эти проявления обычно проходят вскоре после очередного повышения дозы. Возможно также появление парестезий (чувство ползания мурашек). Для предотвращения появления конкрементов в почках пациенты должны увеличить ежедневное потребление жидкости (щелочные минеральные воды). Препарат противопоказан больным с нарушением функции почек и при почечно-каменной болезни.
Бензодиазепины (клоназепам, антелепсин, клобазам, седуксен, радедорм, лорафен и др.). Бензодиазепины применяются только в качестве добавочных АЭП при резистентных формах эпилепсии. Особенно эффективны при миоклонических и фотосенситивных формах эпилепсии. Также назначаются при серийном учащении приступов, как препараты первой помощи. Обладают широким спектром ПЭ, прежде всего, в отношении ЦНС: выраженный седативный эффект, нарушение концентрации внимания, угнетение или возбуждение, шаткость, расстройство речи, слюнотечение, расстройства дыхания у детей раннего возраста. Категорически запрещено резко отменять бензодиазепины у больных эпилепсией – угроза учащения приступов и развития эпистатуса.
«Старые» АЭП: барбитураты (фенобарбитал, гексамидин, бензонал) и гидантоины (дифенин, фенитоин, дифантоин). Эффективны в лечении генерализованных судорожных и парциальных приступов. Фенобарбитал применяется в дозе 100-300 мг/сут (2-5 мг/кг/сут), а Дифенин – в дозе 100-400 мг/сут (3-8 мг/кг/сут). Европейская комиссия по антиэпилептическим препаратам в 1998 году рекомендовала врачам значительно сузить показания к применению данных препаратов у больных эпилепсией. Основанием для этого является негативное воздействие этих препаратов на ЦНС: вялость, сонливость, расстройство концентрации внимания, гиперактивность, снижение способности к обучению и др. Дифенин – тератогенный препарат, который нередко вызывает пороки развития у новорожденных. Он противопоказан для применения во время беременности.
К новым антиэпилептическим препаратам относятся топирамат, ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, фелбамат, леветирацетам.
Следует помнить, что универсальных препаратов, которые были бы высоко эффективны во всех случаях, не давали побочных эффектов (ПЭ) и были бы недорогими – не существует. Назначение конкретного препарата, подбор дозировок, добавление или отмена АЭП должны производиться только лечащим врачом. Несоблюдение рекомендаций, самостоятельные манипуляции с препаратами, могут привести к тяжелым последствиям для пациентов, вплоть до развития эпилептического статуса.
Что такое противоэпилептические препараты
Эпилепсия является широко распространенным заболеванием, которым, по приблизительным подсчетам, страдает около 50 млн. человек, т. е. до 1 % населения мира [1, 2]. Целью лекарственной терапии эпилепсии является эффективный контроль судорог и поддержание хорошего качества жизни, что во многом определяется безопасностью лечения. Исследование, проведенное 16 лет назад, показало, что при применении фенитоиона, карбамазепина, примидона и фенобарбитала эта цель не достигается почти у половины больных [3], причем примерно у 25 % пациентов судороги не поддаются контролю основными противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, этосуксимид, фенобарбитал и бензодиазепины [4].
В связи с тем, что монотерапия эпилепсиии неэффективна в 20-30 % случаев [2], при ее лечении часто используют комбинации противоэпилептических препаратов. Это, однако, повышает риск разнообразных, в т. ч. серьезных, побочных реакций, что отрицательно влияет на качество жизни пациентов [2]. Поэтому продолжается поиск и разработка новых средств для лечения эпилепсии, и за последнее десятилетие на мировом фармацевтическом рынке появились такие препараты, как фелбамат, габапентин, ламотриджин, топирамат, тиагабин, леветирацетам, окскарбазепин и зонисамид.
В домаркетинговых клинических испытаниях эти препараты проявили себя как достаточно безопасные средства. Однако известно, что на этой стадии клинических исследований в связи с ограниченным количеством пациентов и строгими критериями включения удается выявить побочные реакции, встречающиеся только с относительно высокой частотой. Большинство редких серьезных побочных реакций обнаруживаются лишь при широком использовании препаратов в медицинской практике. В настоящее время в мире накоплен определенный опыт использования новых противосудорожных средств, который позволяет представить предварительные данные об их безопасности в сравнении со старыми препаратами.
Согласно классификации FDA, побочные реакции лекарственных средств подразделяют на частые (> 1/100), нечастые ( 3 или нейтрофилов до 1000/мм 3 препарат следует отменить, так как возможно развитие апластической анемии и агранулоцитоза [42]. Частота агранулоцитоза при применении карбамазепина составляет 6:1000000, апластической анемии – 2-5:1000000 в год [22]. В базе данных ВОЗ по состоянию на февраль 1999 г. содержалось 208 сообщений об агранулоцитозе, 306 сообщений о гранулоцитопении и 126 сообщений об апластической анемии, зарегистрированных при лечении карбамазепином [42]. Агранулоцитоз и апластическая анемия также являются редкими побочными реакциями этосуксимида [5].
Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как необъяснимая лихорадка, кровоточивость, склонность к образованию синяков, изъязвлений полости рта или петехий. Эти предостережения относятся также к фенитоину, фенобарбиталу и вальпроату, которые изредка тоже вызывают идиосинкразические реакции [22].
Легкая или умеренная лейкопения наблюдалась при применении всех противоэпилептических средств, особенно часто она возникает при комбинированной терапии [22].
К гематологическим побочным реакциям вальпроевой кислоты относят тромбоцитопению, угнетение агрегации тромбоцитов и нарушение факторов свертывания, в частности, снижение уровня фибриногена [5, 12, 22, 44). Тромбоцитопения является дозозависимым эффектом. Ее риск значительно увеличивается при превышении концентрации препарата в крови уровня 110 мг/мл у женщин и 134 мг/мл у мужчин [62]. При применении низких доз вальпроевой кислоты данный побочный эффект развивается у 1 % больных [22]. Геморрагии наблюдаются редко, однако перед хирургическими вмешательствами следует обязательно определять уровень тромбоцитов [19]. В одном исследовании было показано, что у пациентов с травмой головы частота смерти была выше при внутривенном применении вальпроевой кислоты, чем фенитоина [63].
У больных с дефицитом фолиевой кислоты возможно развитие мегалобластической анемии на фоне длительной терапии фенобарбиталом, примидоном и фенитоином. Фенитоин может вызывать местную или генерализованную лимфоаденопатию [5].
В фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном в Великобритании, выявлены случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания при использовании ламотриджина [64].
Поражения печени и желудочно-кишечного тракта
Умеренное повышение уровня печеночных ферментов при лечении антиконвульсантами наблюдается относительно часто. Так, в исследовании, включавшем 786 пациентов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы в 2-3 раза было зарегистрировано у 14 % больных, повышение уровня билирубина – у 9 % [65]. Дозозависимое увеличение аспартатаминотрансферазы встречается примерно у 20 % пациентов, принимающих вальпроевую кислоту [66]. Гамма-глютамилтранспептидаза повышается почти у половины больных, получающих фенитоин [67]. Как правило, изменения активности ферментов не сопровождаются клинической симптоматикой.
Серьезные гепатотоксические эффекты очень редко (с частотой не более 1:3000) наблюдаются при применении ароматических противоэпилептических средств, таких как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал [22]. Чаще гепатиты проявляются как компонент синдрома гиперчувствительности. Клинически они напоминают вирусные гепатиты с повышенной активностью печеночных ферментов и нарушением синтеза факторов свертывания и альбумина в печени. Перекрестная реактивность между ароматическими антиконвульсантами составляет 70-80 % [52].
Гепатотоксические реакции вальпроевой кислоты отличаются от реакций, вызванных другими противосудорожными препаратами по гистологической картине, представляя собой микровезикулярный стеатоз [22]. Максимальный риск развития гепатотоксичности существует у детей в возрасте до 2 лет, особенно при одновременном приеме ферментоиндуцирующих препаратов и аспирина, а также на фоне врожденных нарушений метаболизма и тяжелых судорог, сопровождающихся задержкой умственного развития или органическим заболеванием головного мозга [5, 68]. Чаще гепатотоксичность проявляется в первые 6 месяцев лечения.
Вальпроевая кислота может приводить к развитию недостаточности печени. Частота данной побочной реакции при монотерапии составляет 1:37000 для взрослых и 1:7000 для детей до 2 лет [5]. При комбинированной терапии недостаточность печени у детей младше 2 лет развивается с частотой 1:500. Вальпроевую кислоту не следует назначать пациентам с заболеваниями или выраженной дисфункцией печени. При повышении в процессе лечения уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза, препарат рекомендуют отменить [5].
Существует по крайней мере 18 сообщений о печеночной недостаточности при применении фелбамата, причем в 7 из них не было никакой другой потенциальной причины для ее развития [60]. Поскольку препарат получает ограниченное количество больных, истинную частоту недостаточности печени при его использовании установить трудно, однако считают, что она сопоставима с частотой развития этого осложнения при применении вальпроевой кислоты [60].
В фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном в Великобритании, были отмечены случаи угрожающей жизни недостаточности печени при применении ламотриджина [64].
Примерно у половины больных, получающих монотерапию вальпроевой кислотой, развивается гипераммониемия [69]. Ее риск повышается при сочетанном применении с вальпроевой кислоты с другими антиконвульсантами [70]. Гипераммониемия обычно не сопровождается изменением активности ферментов и клинической симптоматикой. В редких случаях возможно развитие летаргии, спутанности сознания и утяжеления судорог. При появлении этих симптомов вальпроевую кислоту следует отменить.
Другим редким осложнением вальпроевой кислоты является панкреатит [71]. Обычно он наблюдается у больных в возрасте до 20 лет. У 70 % пациентов панкреатит возникает в первый год лечения. В 76 % случаев он развивается на фоне политерапии и в 41 % случаев сочетается с хронической энцефалопатией [72]. Панкреатит чаще носит обратимый характер, однако смертность при нем составляет 21 %. Неблагоприятный прогноз характерен для больных с сопутствующей печеночной недостаточностью [72]. Рутинный мониторинг уровня амилалазы при лечении вальпроевой кислотой не рекомендуют, так у многих больных встречается асимптоматическое повышение уровня фермента. С другой стороны, описан по крайней мере один случай вальпроат-ассоциированного панкреатита с нормальным уровнем амилазы, но повышенной активностью других энзимов (эластазы, липазы и трипсина) [73]. Панкреатит может также развиваться при применении карбамазепина [5].
Тошнота, рвота и нарушения пищеварения являются дозозависимыми эффектами, которые часто наблюдаются в начале лечения практически всеми противоэпилептическими средствами [22]. Эти побочные эффекты наиболее характерны для карбамазепина, этосуксимида, фелбамата и, особенно, вальпроевой кислоты (25 %). Их можно избежать путем уменьшения начальной дозы и скорости титрации доз.
Побочные реакции со стороны почек
Легкая асимптоматическая гипонатриемия наблюдается у 5-40 % больных при лечении карбамазепином [74]. Ее риск увеличивается при одновременном приеме диуретиков, истощающих запасы натрия [14]. Хотя точный механизм этого эффекта карбамазепина не выяснен, предполагают, что он связан с нарушением чувствительности гипоталамических осморецепторов. В большинстве случаев уровень натрия в крови можно нормализовать путем ограничения потребления жидкости или уменьшения дозы препарата, хотя иногда гипонатриемия развивается и на фоне низких доз. Снижение уровня натрия в сыворотке крови до 120 мэкв/л приводит к гипоосмолярности плазмы, сопровождающейся симптомами водной интоксикации – рвотой, головной болью, летаргией, спутанностью сознания и неврологическими нарушениями, включая судороги [74].
С целью профилактики осложнений, возникающих вследствие водной интоксикации, гипонатриемию необходимо выявлять как можно раньше. Уровень натрия в крови следует определять до назначения препарата и контролировать в процессе лечения. Если не удается скорректировать уровень натрия консервативными методами, следует назначить доксициклин. В большинстве случаев он позволяет восстановить нарушенный водно-электролитный баланс и избежать отмены карбамазепина [75].
Гипонатриемия, преимущественно асимптоматическая, отмечалась также при применении окскарбазепина [74]. Факторами риска гипонатриемии являлись пожилой возраст и дозы, превышающие 30 мг/кг/сут [12, 76].
При применении топирамата и зонисамда возможно образование камней в почках. В клинических испытаниях топирамата нефролитиаз наблюдался у 1,5 % пациентов, преимущественно мужчин [77]. Хирургическое вмешательство не потребовалось ни в одном случае, 83 % пациентов продолжали лечение препаратом после выхода камня. Образование почечных камней под влиянием топирамата обусловлено его слабыми ингибирующими свойствами в отношении карбоангидразы, что приводит к уменьшению экскреции цитрата с мочой и увеличению ее рН. Риск образования камней можно снизить путем адекватной гидратации. Следует также избегать одновременного назначения других ингибиторов карбоангидразы, например, ацетазоламида. К побочным эффектам, связанным с угнетением карбоангидразы, относятся также извращения вкуса и парестезии [77].
Частота нефролитиаза при применении зонисамида в исследованиях, проведенных в США и Европе, составила 2,6 % [78], тогда как в Японии это осложнение встречалось лишь у 0,2 % пациентов [79]. Развитию нефролитиаза способствовало неадекватное потребление жидкости и сопутствующее применение ацетазоламида, топирамата или триамтерена [80].
Имеются сообщения о почечной недостаточности, связанной с применением ламотриджина [64].
Многие побочные эффекты и лекарственные взаимодействия антиконсульвантов опосредуются их влиянием на ферменты системы цитохрома Р450. К числу мощных индукторов ферментов печени относятся фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и этосуксимид. Слабыми индуцирующими свойствами обладают тиагабин, топирамат и ламотриджин. Габапентин и бензодиазепины не оказывают индуцирующего эффекта. Вальпроевая кислота, напротив, может ингибировать ферменты цитохрома Р450 [81, 82].
Индукция ферментов печени вызывает усиление метаболизма эндогенных веществ. Например, фенобарбитал и фенитоин способны вызывать нарушение метаболизма витамина D в результате интенсификации превращения его активного метаболита в неактивный [5, 83, 84]. Снижение плотности костей и нарушение метаболизма кальция при лечении противосудорожными индукторами ферментов было показано в нескольких исследованиях. С целью выявления этого осложнения и предупреждения остеомаляции больным, получающим длительную противоэпилептическую терапию, рекомендуют периодически проводить ультразвуковое исследование костей [84]. Для профилактики костных поражений при длительном применении фенобарбитала, фенитоина и, возможно, карбамазепина, показаны препараты кальция или витамина D [85]. Влияние антиконвульсантов на метаболизм костной ткани, так же как и центральные побочные эффекты, является фактором риска переломов у лиц пожилого возраста.
У новорожденных, особенно недоношенных, матери которых принимали в период беременности противосудорожные средства с мощным ферментоиндуцирующим действием, описаны геморагические осложнения, обусловленные усилением метаболизма витамина К и снижением его уровня в крови 87. В результате индукции ферментов наблюдается и снижение сывороточного уровня фолатов [89], что при длительной терапии может приводить к мегалобластической анемии [5].
Частым побочным эффектом большинства противоэпилептических препаратов является изменение аппетита и массы тела. Механизмы развития изменений аппетита неизвестны, но, по-видимому, связаны с влиянием на гипоталамус и другие центральные структуры. Увеличение массы тела наиболее часто наблюдается при применении вальпроевой кислоты [5, 12, 22]. У подростков и лиц молодого возраста она развивается чаще, чем у пожилых больных [5]. В одном из клинических исследований в период лечения вальпроевой кислотой 57 % взрослых пациентов прибавили в весе более 4 кг [90]. В другом исследовании прибавка в весе наблюдалась у 50 % взрослых пациентов на фоне обычной диеты и физической нагрузки, составляя в среднем 7 кг [91]. В ретроспективном исследовании у детей достоверное увеличение массы тела наблюдалось у 44 из 100 больных [92]. Данный побочный эффект не является дозозависимым и поддается коррекции с помощью диеты и физических упражнений.
Изменения массы тела относительно часто наблюдаются у больных, получающих вигабатрин. В многоцентровом исследовании, проведенном в Канаде, средняя прибавка в весе у взрослых пациентов составила 3,7 кг [93]. Риск этого осложнения значительно возрастает при одновременном применении с вальпроевой кислотой [5]. Реже увеличение массы тела наблюдается при лечении габапентином и ламотриджином [22].
Потеря веса отмечается под влиянием этосуксимида, топирамата и фелбамата [10]. Она также развивается у небольшого числа больных при применении вальпроевой кислоты и вигабатрина, что связывают с их способностью вызывать анорексию [12, 22]. Анорексия относится к достаточно частым побочным эффектам зонисамида [14] и карбамазепина [5].
Все противосудорожные средства, за исключением вигабатрина и габапентина, способны вызывать обострение порфирии [94].
У больных, получающих антиконвульсанты, иногда наблюдаются клинические признаки нарушения гормонального гомеостаза. У мужчин, страдающих эпилепсией, часто снижаются либидо и сексуальная потенция [95]. Женщины могут испытывать нарушения полового возбуждения [96]. Хотя эти нарушения бывают непосредственно связаны с заболеванием, известно, что противоэпилептические препараты изменяют уровень циркулирующих половых гормонов [97]. Препараты с индуцирующим действием на ферменты снижают концентрацию свободного тестостерона в крови путем стимуляции синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, и превращения тестостерона в эстрадиол под влиянием ароматазы [98]. Поскольку эстрадиол снижает либидо и половую потенцию, для лечения мужчин следует использовать не один тестостерон, а его комбинацию с ингибитором ароматазы тестолактоном [98].
Диагноз ставится на основании: 1) повышенного уровня андрогенов и наличия ановуляторных циклов, определяемых по клинической симптоматике (нарушения менструального цикла), данных лабораторного и ультразвукового исследования; 2) исключения других возможных причин, таких как андрогеносекретирующая опухоль, гипрелактинемия или врожденная гипоплазия надпочечников. Предполагают, что синдром обусловлен инсулинорезистентностью, развивающейся у генетически предрасположенных женшин вследствие прибавки в весе на фоне лечения вальпроевой кислотой. Коррекцию инсулинорезистентности проводят с помощью диеты и физических упражнений. С целью профилактики синдрома поликистоза яичников в случаях, когда прибавка в весе не поддается коррекции диетой и физическими упражнениями, необходимо заменить вальпроевую кислоту на другой противосудорожный препарат.
Результаты ретроспективных исследований позволяют предположить, что длительное применение противосудорожных средств является фактором риска развития рака яичников [101].
Фенитоин и карбамазепин вызывают выраженное уменьшение (на 60-74 %) концентраций тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в крови. Одновременно эти препараты вытесняют Т3 и Т4 из связи с белками плазмы, поэтому уровень несвязанной биологически активной фракции гормонов обычно не изменяется [102]. Чаще у пациентов сохраняется эутиреоидное состояние и нормальный уровень тиреотропного гормона. Для подтверждения эутиреоидного статуса у больных с низкими концентрациями Т3 и Т4 следует определять уровень тиреотропного гормона [102].
Другие побочные эффекты
Лечение карбамазепином сопряжено с риском нарушений сердечной проводимости. Возможны атриовентрикулярные блокады и угнетение синусного узла. Кардиотоксический эффект препарата проявляется преимущественно у больных с исходными заболеваниями сердца [103]. Перед назначением карбамазепина следует проводить исследование сердечной функции, особенно у пожилых больных [14].
Лекарственные взаимодействия антиконвульсантов
Риск клинически значимых лекарственных взаимодействий следует учитывать как при комбинированной терапии эпилепсии, так и при сопутствующем применении лекарственных средств из других фармакологических групп. Он наиболее высок для препаратов, являющихся мощными индукторами ферментов системы цитохрома Р450 (фенобарбитал, фенитоион, карбамазепин и этосуксимид).
Лекарственные взаимодействия антиконвульсантов между собой имеют сложный механизм развития и трудно предсказуемы. Комбинированная терапия всегда сопряжена с повышенным риском побочных реакций. Во многих случаях возникает усиление токсичности, не сопровождающееся возрастанием терапевтического эффекта. С целью профилактики серьезных побочных реакций при применении комбинированной терапии рекомендуется мониторинг концентраций препаратов в крови [81, 82].
Среди лекарственных взаимодействий с другими средствами следует отметить риск значительного снижения эффективности пероральных комбинированных или прогестерон-содержащих контрацептивов под влиянием карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, примидона и топирамата [81, 104, 105]. Фелбрамат, габапентин, ламотриджин, тиагабин не влияют на эффективность гормональных контрацептивов [106, 107], поэтому более предпочтительны для назначения женщинам детородного возраста, эти препараты использующим.
Противоэпилептические препараты способны вступать во взаимодействия, в т. ч. клинически значимые, со многими лекарствами из других фармакологических групп. При их назначении всегда следует собирать лекарственный анамнез. Подробная таблица лекарственных взаимодействий противосудорожных средств приведена в приложении 3 “Федерального руководства для врачей по использованию лекарственных средств” [108].
Выбор лекарственного препарата для лечения эпилепсии определяется, прежде всего, его эффективностью в отношении специфического типа судорог. Однако при назначении противосудорожного средства всегда необходимо взвешивать соотношение польза/риск и осуществлять подбор препарата с учетом индивидуальных особенностей пациента и профиля побочных реакций препарата. За последнее деcятилетие появилось достаточно много новых противоэпилептических средств. Опыт применения в широкой медицинской практике позволил выявить у некоторых из них серьезные побочные эффекты. В частности, применение фелбамата ограничено тяжелой рефрактерной эпилепсией из-за редких, но тяжелых поражений крови и печени. По частоте отмены в связи с побочными реакциями фелбамат, наряду с фенитоином, лидирует среди всех антиконвульсантов [5]. Широкое применение вигабатрина сдерживают серьезные поражения зрения. Ламотриджин рекомендуют назначать с осторожностью из-за риска серьезных кожных поражений. Наиболее безопасным препаратом среди новых противосудорожных средств является габапентин, однако он характеризуется не очень высокой терапевтической эффективностью [109].