Что такое полярность как это отражается на фармакокинетике препаратов
Что такое полярность как это отражается на фармакокинетике препаратов
Научно-практический рецензируемый ежемеcячный журнал. Орган Министерства здравоохранения Республики Беларусь Журнал издается с 1924 года.
Адрес редакции: 220007 Минск, ул. Фабрициуса, 28-402.
Тел.: 368-21-66 (-67,-48), 368-86-82 Тел./факс: 368-21-66, 368-86-82 E-mail: zdrav@tut.by
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики антибактериальных препаратов в интенсивной терапии
Освещаются общие принципы фармакокинетики и фармакодинамики антибактериальных препаратов, а также особенности их использования у пациентов в критическом состоянии.
По своим физико-химическим свойствам антибиотики разделяются на гидрофильные и липофильные. Фармакокинетика гидрофильных антибиотиков (аминогликозиды, fi-лактамы, гликопептиды, колистин) в наибольшей степени подвержена влиянию патофизиологических процессов, наблюдающихся при критических состояниях и приводящих к изменению объема распределения и клиренса, связанному с клиренсом креатинина. Липофильным антибиотикам (фторхинолоны, макролиды, тайгециклин, линкозамиды) не свойственны изменения объема распределения у пациентов в критическом состоянии, однако может меняться их клиренс. Данные о фармакодинамике антибактериальных препаратов позволяют оптимизировать режим их дозирования с учетом фармакокинетических изменений.
Знание фармакодинамических характеристик антибактериальных препаратов и потенциальных изменений их фармакокинетики у пациентов в критическом состоянии позволяет индивидуализировать режим дозирования в конкретной клинической ситуации. С целью оптимизации эффективности и минимизации развития резистентности при применении индивидуальных режимов дозирования некоторых антибиотиков может быть применен терапевтический лекарственный мониторинг.
Ключевые слова: антибиотик, дозирование, критические состояния, фармакодинамика, фармакокинетика
Автор(ы): Захаревич В. И.
Медучреждение: РНПЦ детской онкологии, «РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии Минздрава Республики Беларусь»
Роль и организация фармакокинетических исследований
Аннотация
Ключевые слова
##article.ConflictsofInterestDisclosure##:
##article.articleInfo##:
Депонировано (дата): 12.04.2020
##article.reviewInfo##:
##article.editorialComment##:
Для цитирования:
В настоящее время большое внимание уделяется проведению фармакокинетических (ФК) исследований как при создании новых оригинальных лекарственных средств, так и при применении известных, так называемых, генерических препаратов. Связано это, прежде всего, с тем, что только ФК исследования могут ответить на вопрос: какая доля введенной дозы препарата всасывается из места введения и поступает в системный кровоток и, соответственно, к месту биологического действия? Для наиболее распространенного энтерального пути введения важно знать, насколько выражен «эффект первого прохождения» препарата через печень, т. е. какая часть препарата подвергается биотрансформации, а какая — попадает в системный кровоток в неизмененном виде. Поэтому необходимо определить основные пути метаболизма исследуемого соединения с идентификацией и дальнейшим изучением фармакологической активности метаболитов. Выявление, так называемых, «активных» метаболитов является другой чрезвычайно важной задачей, т.к. они наряду с исходным веществом могут участвовать в проявлении конечного эффекта (ов). На основе «активного (ых)» метаболита (ов) может быть создан новый лекарственный препарат, обладающий таким же или измененным фармакологическим спектром действия, который может иметь преимущества перед исходным лекарственным веществом по основному и побочному (ым) эффектам. В основном сказанное касается ФК исследований, направленных на создание новых фармакологических веществ. Структура этих исследований описана в «Методических указаниях по проведению доклинических исследований ФК фармакологических веществ и лекарственных средств» [1].
Еще один важный этап на пути продвижения лекарственного препарата в клиническую практику — выбор оптимального способа введения препарата, дающего преимущества по проявлению желаемой фармакологической активности при минимальной дозировке действующего вещества. Эта задача решается на основе изучения абсолютной и относительной биодоступности новых потенциальных лекарственных средств. Кроме того, изучение относительной биодоступности разрабатываемой лекарственной формы препарата способствует процессу ее оптимизации на этапе технологических разработок.
Относительная биодоступность (скорость и степень всасывания) является основной оценкой качества любого генерического препарата при его сравнении c оригинальным препаратом или с другим аналогичным препаратом (например, выпускаемым другой фармацевтической фирмой-производителем), что лежит в основе проведения исследований биоэквивалентности генерических препаратов, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической [2]. Структура и регламент проведения подобного рода исследований изложены в соответствующих методических указаниях [3].
Важная роль принадлежит также исследованиям клинической фармакокинетики как новых фармакологических веществ (на этапе I фазы клинических испытаний), так и широко применяемых в медицинской практике лекарственных средств [4]. Что касается ФК исследований в рамках I фазы испытаний нового препарата, основной задачей является проверка и перенос данных, полученных при доклиническом изучении его фармакокинетики и биотрансформации не менее чем на двух видах экспериментальных животных.
При изучении клинической ФК известных лекарственных средств основная цель исследований заключается в поиске ФК детерминант, ответственных за проявление их клинического действия. В отличие от ФК исследований I фазы, включающих ограниченное число пациентов или даже здоровых добровольцев, эти популяционные исследования обычно проводятся на III-IV фазах клинических исследований и включают большое число пациентов, получающих различные режимы дозирования. Популяционные ФК исследования могут также использовать данные рутинного терапевтического лекарственного мониторинга, проводимого для оптимизации применения лекарственного препарата путем контроля его концентраций в биоматериале. Таким образом, появляется возможность оценить реальную межиндивидуальную вариабельность ФК параметров, выявить подгруппы пациентов с резко отличающимися значениями ФК параметров, найти ковариаты (пол, возраст, сопутствующие заболевания, курение, факторы окружающей среды, взаимовлияние лекарственных препаратов и т. п.), значимо влияющие на индивидуальные значения ФК параметров. Эта информация может служить отправной точкой для разработки оптимальных схем применения того или иного лекарственного средства в клинической практике и их последующей корректировки по данным терапевтического лекарственного мониторинга. Популяционные исследования важны и для оценки, так называемого, терапевтического диапазона концентраций лекарственного препарата (и/или его «активного» метаболита), в пределах которого наиболее вероятно проявляется желаемый терапевтический эффект с минимальной вероятностью побочного действия [5].
Таким образом, из вышесказанного следует необходимость проведения ФК исследований как на этапе создания нового фармакологического вещества и оптимизации его лекарственной формы, так и при разработке оптимальных, рациональных схем применения известных лекарственных средств, в особенности с низкими значениями терапевтических индексов.
ОРГАНИЗАЦИЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Любое ФК исследование состоит из двух главных этапов: биоаналитического метода и собственно расчетов ФК параметров. В свою очередь биоаналитический метод включает в себя два компонента: а) подготовку образца — экстракция лекарственного вещества и/или его метаболита (ов) из биологической матрицы и б) детектирование соединения обычно после хроматографического отделения от других компонентов, присутствующих в биологическом экстракте.
Подготовка образца к анализу преследует три основные цели: растворение анализируемого вещества в соответствующем растворителе, удаление максимально возможного количества мешающих определению веществ и концентрирование анализируемого соединения. Пробоподготовку проводят с использованием таких процедур, как осаждение белков, экстракция «жидкость-жидкость», твердофазная экстракция.
Вышеперечисленные процедуры определяют перечень требуемого оборудования, квалификацию и компетентность персонала лаборатории.
Прежде всего, фармакокинетическая лаборатория должна размещаться в помещениях, соответствующих санитарным нормам, предъявляемым к аналитическим, биохимическим и токсикологическим лабораториям. Во всяком случае, должны быть отдельные помещения для пробоподготовки, анализа проб, хранения реактивов, проведения расчетов и т. д.
Для выполнения поставленных задач может использоваться любое аналитическое оборудование, позволяющее проводить адекватное детектирование анализируемого соединения, и с помощью которого можно получить достоверные и воспроизводимые данные. С середины 1980-х годов наибольшее распространение в биоанализе лекарственных веществ получила высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). До этого методом выбора была газожидкостная хроматография (ГЖХ). Причиной для быстрого распространения ВЭЖХ послужило то обстоятельство, что детектируется непосредственно анализируемое вещество в его исходном физико-химическом виде. В ГЖХ необходимо чтобы изучаемое соединение находилось в летучем состоянии, так как разделение проходит в газовой фазе и ключевым фактором для разделения служит различие между анализируемыми веществами в их сродстве к газовой подвижной и жидкой стационарной фазам. Часто, для облегчения этого процесса, требуется дериватизация исследуемого соединения с образованием более летучей формы. Например, кислоты часто требуется химически модифицировать до образования летучих эфиров. Это требование часто приводит к созданию трудновыполнимых, многостадийных методик, вызывающих трудности у неопытного аналитика. Кроме того, для ГЖХ требуются высокие температуры, что ограничивает применение метода для термически нестабильных веществ.
С другой стороны, разделение веществ в ВЭЖХ обычно проводится при комнатной или чуть выше температурах в жидкой фазе и, главными требованиями, предъявляемыми к исследуемому соединению, являются растворимость вещества в подвижной фазе и сродство к твердой стационарной фазе. Относительная сила аффинитета анализируемых веществ к каждой из фаз и определяет разделяющую способность.
Другим фактором, определяющим распространение ВЭЖХ в биоанализе, является тип детектора, который мог бы использоваться для широко круга веществ и был бы совместим с ВЭЖХ. Самым очевидным примером служит детектор, основанный на поглощении ультрафиолетового света веществами, имеющими в своей структуре хромофорные группы. Также большое распространение получили флуоресцентные и электрохимические детекторы. В последние годы большую популярность получили комплексы с масс-спектрометрическим детектором.
Не следует забывать, что в некоторых случаях могут потребоваться специфические методы детектирования исследуемых соединений. Это микробиологические, иммунологические, радиоизотопные методы, полярография, капиллярный электрофорез и др.
Поскольку диапазон концентраций анализируемых веществ в биоматериале колеблется от 10-6 до 10-12 г и ниже, то к чистоте используемых реактивов и растворителей предъявляются особые требования. Так, растворители должны иметь квалификацию не ниже, чем «для хроматографии».
ФК исследования различаются и по количеству получаемой ФК информации, соответственно различные математические подходы и различные программные средства используются для ее обработки. Этот вопрос подробно освещается в следующей статье: «Программное обеспечение для анализа данных ФК/ФД исследований (И. Б. Бондарева).»
Список литературы
1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (под ред. Хабриева Р. У.) Москва, «Издательство «Медицина», 2005;217-229.
2. Жердев В. П., Колыванов Г. Б., Литвин А. А. Корреляция in vitro-in vivo: может ли тест «Растворение» заменить исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов? Фарматека 2003; 3: 109-111.
3. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания Минздрава и соцразвития РФ. Клинич фармакокинетика 2005;1: 2: 2-15.
4. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Москва, Универсум, 1993; 297.
5. Сергиенко В. И., Джелифф Р., Бондарева И. Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. Москва, Изд. РАМН, 2003; 208.
Введение в фармакокинетику
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
##article.ConflictsofInterestDisclosure##:
##article.articleInfo##:
Депонировано (дата): 11.04.2020
##article.reviewInfo##:
##article.editorialComment##:
Для цитирования:
Лекарственные средства (ЛС) – синтетические, растительные и др. являются, качественно и количественно измеримыми и определяемыми модификаторами жизненных процессов. Фармакология способна обнаружить и объяснить биологические факторы и процессы, которые иным способом трудно заметить или различить. Среди влияющих на жизненные процессы химических и биохимических соединений в окружающей среде, ЛС обычно индуцируют измеримые события, экспозиция к которым характеризуется ограниченным существованием, в отличие от времени суток или года, температуры, влажности воздуха, шумов и др., действующих на нас непрерывно.
Предмет исследования ФК. Процессы, происходящие с ЛС в организме, делят на категории по степени сложности. Скорость и обратимость взаимодействий молекул ЛС и организма определяются химическими связями, прочность которых убывает в ряду: ковалентные, ионные, ион-дипольные, диполь-дипольные, водородные, гидрофобные, вандер-ваальсовы. Необратимость взаимодействий и цитотоксичность характерны в основном для ковалентных связей.
Для обработки и интерпретации данных ФК применяют методы математического моделирования, начиная с выбора структурной схемы моделируемого явления на уровне упрощения реальной системы. В частевых моделях схему «организм/лекарство» рассматривают как совокупность абстрактных частей или камер, между которыми и внутри которых происходят процессы распределения, превращения (метаболизма) и выведения ЛС.
При пропорциональности скоростей этих процессов концентрациям или количествам изучаемого вещества в части, где процесс происходит, кинетика изменения концентраций равна сумме экспонент по числу частей модели, параметры равны предэкспоненциальным множителям, показатели экспонент – количественным характеристикам процессов. Судить о количестве частей или их соответствии реальным системам организма и оценивать параметры отдельных процессов в каждой части по единственной кривой ФК ЛС в образцах крови и выделений сложно и ненадежно, и на смену частевым моделям пришли аналоги, более адекватные целям и задачам исследований ФК.
Для фундаментального направления созданы модели физиологического перфузионного типа, где рассматриваются реальные органы и ткани в их взаимосвязи через артериальное и венозное кровоснабжение.
Параметры модели соответствуют объему органов, скоростям кровотока через них, коэффициентам распределения ЛС между кровью и тканями, а метаболическая и экскреторная активность органов оценивается экспериментально или берется из таблиц. Реализация моделей происходит при компьютерном решении системы множества описывающих ее уравнений материального баланса.
Для оценочных, сравнительных и прогностических задач прикладного направления используются методы теории систем, рассматривающих систему организм-ЛС как целое («черный ящик») и применяющих в интерпретации кинетических данных уравнения материального баланса или теории вероятностей. В начальном варианте предполагается равенство потоков или скоростей поступления и выведения ЛС после однократного приема или инъекции ЛС, а также на фоне длительного введения с постоянной скоростью:
Физиологический клиренс (CL — поток, очищение) — количественная характеристика способности организма к выведению ЛС путем метаболизма и/или экскреции с выделениями. Его величина не может быть выше потока крови через выводящие органы, а знание этой величины позволяет прогнозировать индивидуальные дозы и интервалы, обеспечивающие известное терапевтическое значение равновесной концентрации. От соотношения клиренса и объема распределения (Vd) ЛС между кровью и тканями зависит скорость выведения ЛС после однократной дозы или отмены приема ЛС, а также скорость достижения равновесного терапевтического уровня ЛС в крови:
где k – константа скорости этих процессов, связанная с периодом их полувыведения (Т1/2) соотношением обратной пропорции.
Две эти формулы позволяют оценить объем распределения ЛС между кровью и тканями, а по значению Т1/2 можно вычислить, что за 6*Т1/2 эти процессы пройдут на 99%, то есть практически закончатся.
Вероятностный подход рассматривает ФК-графики как кривые плотности распределения молекул ЛС по времени их пребывания в анализируемой среде и применяет для их анализа метод расчета статистических моментов нулевого (AUC), первого и второго порядков (среднее и дисперсия), на основании которых оценивается среднее время удержания (МRТ — Median Research Time), клиренс (CL — clearance) и объем распределения (Volume of Distribution).
Основные процессы фармакокинетики. Для решения прикладных задач клинической ФК, таких как общая ФК-характеристика новых ЛС и поиск зависимости эффектов от концентрации их активных форм в месте действия, достаточно ограничиться тетрадой процессов: поступления, распределения, биотрансформации (метаболизма) и выведения.
От их эффективности зависит действующая концентрация, определяющая величину эффектов, и эти процессы направленно регулируются выбором путей и режимов введения ЛС. Существуют методические ограничения прижизненной доступности для анализа крови и выделений, что дает возможность оценить только эти процессы. Выделение сложных процессов в качестве «основных» справедливо для прикладных исследований и носит скорее вынужденный, нежели принципиальный характер, поскольку основными являются и межмолекулярные или простые процессы, из которых они состоят.
Фармакокинетические детерминанты эффектов. Известны пять фармакокинетических детерминантов эффекта, значимо определяющих его величину:
1. Концентрации ЛС, влияющих на функции центральной и периферической нервной системы в каждый момент времени после однократного введения однозначно связаны с нейромышечными эффектами. К их числу относятся мышечные релаксанты, аминогликозиды, галлюциногены, психостимуляторы, алкоголь и др. Существование взаимосвязи обусловлено высокой скоростью проявления эффекта путем обратимого взаимодействия с рецепторами и быстрым обменом ЛС между кровью и местом действия, в результате чего лимитирующей стадией биологического действия ЛС становится изменение его концентрации в крови.
2. Максимальное значение действующей концентрации может детерминировать (определять) величину эффекта из-за медленной диссоциации комплекса «ЛС-рецептор» или более медленного выведения из места действия по сравнению с выведением из крови. Первое справедливо для противоопухолевых веществ интеркалирующего типа, второе – для некоторых бензодиазепинов, снотворных и релаксантов. Во всех случаях длительность действия определяется максимумом содержания ЛС в месте действия, пропорциональным максимуму содержания ЛС в крови.
3. Площадь под кинетической кривой концентрации ЛС является удобной мерой экспозиции всего организма или его отдельных систем к активному ЛС, поскольку пропорциональна как величине концентрации ЛС в крови, так и времени удерживания ЛС, чем определяется конечный эффект ЛС, его терапевтическое или токсическое действие.
4. Скорость достижения эффективной концентрации определяет величину эффекта ряда рецепторно действующих психотропных ЛС – амфетаминов, бензодиазепинов и др. Эту зависимость можно объяснить отрицательным кооперативным эффектом взаимодействия ЛС с рецепторами, т.е. так называемой «острой адаптацией». Эффектам такого типа свойственна более высокая активность при внутрисосудистых введениях по сравнению с внесосудистыми введениями существенно больших доз.
Таким образом, в проблеме фармакокинетической обусловленности эффекта ЛС вместо абстрактного понятия «концентрация» появляется конкретное – «фармакокинетический детерминант эффекта», тип которого зависит в большей степени от механизма действия ЛС, соответствующего данному эффекту, в связи с чем необходимо отметить несколько очевидных аспектов этой новой концепции.
Отметим, что понятия фармакокинетических компонентов и детерминантов не эквивалентны: фармакокинетический компонент может включать более одного детерминанта в определенной функциональной взаимосвязи. Идентифицировать тип детерминанта теоретически возможно методом фракционирования дозы, поскольку при введении фиксированной дозы в один или два приема площадь под кинетической кривой не меняется, максимальное значение концентрации ЛС снижается, а время удерживания выше эффективного значения возрастает.
Выбор лекарственной формы, пути и скорости введения ЛС – реальный и доступный путь создания оптимального профиля изменения концентрации активных форм ЛС в крови и месте действия. При внутрисосудистом введении ЛС поступает в системное кровообращение, а скорость введения и, следовательно, эффективность нетрудно регулировать, применяя болюсную инъекцию, инфузию с постоянной или переменной скоростью и др. Перечень лекарственных форм, путей и способов введения ЛС достаточно велик, а их специфические особенности изучаются в рамках фармации.
Наиболее распространен (но и сложен!) пероральный путь введения в растворах, таблетках, капсулах, порошках и др. из-за множества зависимостей от факторов ЛС (плотность, растворимость, pH и др.) и организма больного. Движущей силой поступления и распределения ЛС является разность концентраций свободного, несвязанного с биомакромолекулами ЛС, а степень распределения зависит от их сродства. Возможно также избирательное оступление активным транспортом, если переносится нейтральная форма ЛС.
Биотрансформация (метаболизм) – процесс химического превращения ЛС с образованием фармакологически активных (и токсичных в том числе!) или индифферентных продуктов – метаболитов. Образование неактивных метаболитов можно рассматривать и как выведение или детоксикацию. Метаболиты, как правило, более полярны и водорастворимы. Биотрансформация насыщаема: при высоких концентрациях ЛС ее удельная скорость снижается вплоть до постоянного значения, например, для этанола.
Экскреция с выделениями – мочой, желчью, потом, слюной и др. также зависит от скорости доставки ЛС в экскреторный орган и от активности собственно экскреторных систем. Почечная экскреция определяется алгебраической суммой трех основных процессов: 1) гломерулярная фильтрация + 2) активная секреция в проксимальной части извитых канальцев + тубулярная реабсорбция.
Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации свободного ЛС в плазме, активная секреция характеризуется наличием насыщаемого транспорта для анионов, катионов и амфотерных соединений.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
ФАРМАКОКИНЕТИКА (греческий pharmakon лекарство + kinetikos относящийся к движению) — составная часть фармакологии, изучающая закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Исследование этих закономерностей основано на математическом моделировании указанных процессов.
Как самостоятельный раздел фармакологии фармакокинетика сформировалась в 30-х годах 20 века, но рассматривалась в качестве сугубо академической дисциплины вплоть до середины 60-х годов, когда на основе фармакокинетических принципов была разработана математическая модель оптимального режима применения сульфаниламидов (см. Сульфаниламидные препараты). С этого времени фармакокинетика стала интенсивно развиваться в нескольких направлениях (разработка новых фармакокинетических моделей, анализ связи между фармакокинетическими параметрами: изучение закономерностей распределения существующих и внедряемых в практику лекарственных средств и определение оптимальных режимов их назначения; исследование проблем биологической доступности и др.)- В современных условиях опреределение фармакокинетических характеристик новых лекарственных веществ является важной частью их доклинического и клинического испытания.
Основные фармакокинетические процессы. Каждое лекарственное вещество подвергается в организме всасыванию, распределению и выделению. Подавляющее большинство лекарственных веществ подвергается в организме также метаболическим превращениям.
Всасывание лекарственных веществ осуществляется за счет разных механизмов. Так, липофильные вещества всасываются главным образом путем пассивной диффузии через мембраны (см. Мембраны биологические). Гидрофильные вещества с невысоким молекулярным весом (массой) проникают путем фильтрации через поры биол. мембран. Многие вещества всасываются за счет активного транспорта их молекул с помощью транспортных систем клеточных мембран. Вещества белковой природы всасываются, очевидно, путем пиноцитоза (см.).
Распределение лекарственных веществ оценивается фармакокинетическими методами преимущественно по экстрацеллюлярной жидкости, включающей плазму крови, цереброспинальную жидкость, внутриглазную жидкость и жидкое содержимое желудочно-кишечного тракта. В норме объем экстрацеллюлярной жидкости у человека весом 70 кг принимается равным 15 л при общем количестве воды в организме около 40 л. Общий объем экстрацеллюлярной жидкости увеличивается при выпотах в брюшную и грудную полости, отеках и т. п., что может отражаться на распределении лекарств в организме.
Распределение лекарственных средств в организме обеспечивается системой кровообращения. Равномерному распределению лекарств препятствуют мембраны органов, клеток и клеточных органелл. При переносе лекарственного средства через мембраны возможно его частичное связывание с ингредиентами биологических жидкостей по обе стороны мембраны. Существуют разные типы связывания лекарственных средств, отличающиеся по степени специфичности. Наиболее универсально связывание лекарств на поверхности белковых молекул, главным образом альбуминов (см.) крови. Оно происходит за счет гидрофобного взаимодействия и характеризуется быстрой обратимостью. В картине общего распределения препаратов их связывание с белками крови имеет двоякое значение. С одной стороны, оно может сопровождаться понижением концентрации активного препарата и в соответствии с этим ослаблением эффекта; с другой стороны, связывание способствует депонированию препарата и тем самым продлевает его пребывание в организме. Так, медленное выведение и значительная продолжительность эффекта сульфаниламидов длительного действия и доксициклина во многом обусловлено высокой степенью связывания этих препаратов с белками крови.
Известно также специфическое связывание лекарств некоторыми тканями. Так, хорошо растворимые в липидах вещества, например, барбитураты (см.), депонируются в жировой ткани. При выходе из наркоза или при диализе по поводу отравления барбитуратами проявляется феномен так наз. вторичного сна, развивающийся вследствие мобилизации этих веществ из жировых депо. Другим примером специфического депонирования лекарств у человека является накопление тетрациклинов (см.) в растущей костной ткани и дентине зубов.
Наиболее важным участком связывания лекарственных веществ являются специфические рецепторы (см. Рецепторы, клеточные рецепторы). В области специфического рецептора концентрация лекарственного средства значительно превышает его концентрацию в окружающей биол. жидкости, но ввиду относительно малого размера рецептора это связывание обычно практически не отражается на общей картине распределения препарата в организме.
Лекарственные средства могут выделяться из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Препараты, слабо растворимые в липидах, выделяются преимущественно почками в неизмененном виде. Препараты, относительно хорошо растворимые в липидах, подвергаются в почках обратному всасыванию эпителием канальцев и поступают вновь в систему кровообращения. Такие вещества выделяются почками лишь после того, как они путем метаболических превращений образуют хорошо растворимые в воде (полярные) соединения. Метаболические превращения лекарств в организме условно делят на два вида процессов — биотрансформацию и конъюгацию. Под биотрансформацией подразумевают реакции (окисление, восстановление, гидролиз), при которых одна функциональная группа молекулы лекарственного средства превращается в другую или в неполярное соединение вводится полярная группа. К реакциям конъюгации относятся биосинтетические процессы соединения лекарственных средств с эндогенными веществами, например, с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, а также с а-аминокислотами или метильным радикалом.
Биотрансформация осуществляется в эндоплазматическом ретикулуме (см.) гепатоцитов и катализируется системой оксидаз (см.). Конъюгация происходит также преимущественно в печени, но вне эндоплазматической ретикулума — в митохондриях (см.) или в растворимой фазе. В результате биотрансформации и конъюгации повышается гидрофилъность (см.) лекарственных средств, в результате чего понижается степень их реабсорбции эпителием извитых канальцев почек. Глюкурониды (см.), кроме того, могут секретироваться желчью и кишечным эпителием. Таким образом, биологическое значение биотрансформации и конъюгации заключается в подготовке липидорастворимых лекарственных веществ к выведению из организма. При этом обычно происходит ослабление или наступает полная утрата фармакологической активности лекарственных веществ. Однако в процессе биотрансформации метаболиты некоторых препаратов могут становиться активнее исходных лекарств. Так, фтазин (см.) и фталазол (см.) в процессе метаболизма в организме образуют более активные молекулы норсульфазола (см.) и сульфапиридазина (см.). В ряде случаев в результате метаболизма лекарств могут образовываться и токсические продукты. Токсические метаболиты образуются, например, при биотрансформации изониазида (см.), парацетамола (см.), фуросемида (см.) и др.
Выведение лекарств из организма происходит не только через почки, но также со слюной и через легкие.
Выведение препаратов с желчью или через стенку желудочно-кишечного тракта можно рассматривать в качестве экскреции или инкреции в зависимости от того, выводится ли препарат с фекалиями или всасывается в кишечнике вновь. В последнем случае существует возможность того, что при вторичном прохождении через печень с кровью воротной вены некоторая часть препарата будет вновь выделяться с желчью. В итоге образуется так называемый гепатопортальный круг обращения препарата. Такой особенностью фармакокинетики отличаются дигитоксин (см.), рифампицин (см. Рифамицины) и ряд других препаратов.
Моделирование фармакокинетических процессов. Принципы моделирования основных процессов фармакокинетика можно рассмотреть на следующем примере, заимствованном из физической химии.
Сосуд, разделенный полупроницаемой мембраной на две части, заполняют жидкостью в равных объемах. Если вещество X растворено в камере А и может проникать через мембрану в камеру В (но не обратно), то скорость переноса молекул вещества X из камеры А в камеру В зависит в каждый данный момент от его количества (концентрации) в камере А. Из этого следует, что скорость переноса вещества X непостоянна. Если бы скорость переноса вещества X из камеры А в камеру В не зависела от его концентрации, то она выражалась бы уравнением элементарной алгебры:
Однако учитывая, что скорость переноса в каждый интервал времени (t, — tt) разная, уравнение записывают следующим образом: = (1) tj — l i
Естественно, что скорость в любой момент интервала времени (t, — f,) определяется тем точнее, чем меньше интервал. Это дает в пределе бесконечно малые величины, в связи с чем можно вывести дифференциальное уравнение следующего вида: = (2)
Решение уравнения (2) приводит к так наз. экспоненциальному уравнению: МдСО = М°е
М, (3) А в котором, как и в уравнении (2), k — константа переноса, М° — количество препарата в камере в начальный момент времени, t — время, е — основание натуральных логарифмов.
Кривая, соответствующая экспоненциальной функции (3), соответствует изменению скорости переноса в зависимости от количества вещества X или его мгновенной концентрации.
Приведенная физико-химическая модель переноса вещества X из камеры А в камеру В является одновременно простейшей одночастевой моделью фармакокинетики, в к-рой камера А принимается за целый организм, а камера В — за внешнюю среду, куда выводится препарат X. Данная модель применима только при том условии, что препарат вводится в организм одномоментно, то есть внутривенно.
При пероральном введении препарата модель значительно усложняется. Коэффициент пропорциональности k в фармакокинетической модели приобретает смысл важного параметра — константы элиминации, которую обозначают в виде индекса el.
На основании одночастевой модели (а также более сложных моделей) о фармакокинетике препарата можно судить не только по данным концентрации его в крови, но и по данным кумулятивной экскреции препарата с мочой, со слюной и др. Для одночастевой модели скорость кумулятивной экскреции выражается уравнением, близким к уравнению (2), но с обратным знаком: dM dt
Это уравнение описывает накопление вещества в камере В. Метод кумулятивной экскреции менее точен, чем метод изучения концентрации препарата в крови, так как он не дает возможности установить концентрацию препарата в каждый момент времени, а позволяет выявить лишь среднюю концентрацию за определенный отрезок времени. Однако практические удобства этого метода очевидны. Особое значение имеет параллельное определение концентрации препарата в моче и крови, являющееся одним из приемов проверки адекватности одночастевой модели фармакокинетики.
Одночастевая модель отражает только конечную фазу пребывания препарата в организме, но не касается его распределения между тканями и органами. В связи с этим ее используют для анализа относительно несложных фармакокинетических процессов. Более совершенны так называемые многочастевые (многокамерные) модели разного типа.
Если правые части дифференциальных уравнений, описывающих перенос препарата из камеры в камеру, а также его выведение, представляют собой выражение прямой, то есть кривой первого порядка, как в уравнениях (2) и (6), то такие уравнения являются линейными, а модель, которую они описывают, относится к классу линейных. В классических многокамерных линейных моделях деление организма на камеры производят формально на основе анализа кривой выведения препарата, а не на основе анатомо-физиологического деления организма. Так, если при логарифмическом преобразовании эмпирических данных концентрации препарата в крови только часть кривой удовлетворительно приближенно выражается прямой линией, то это свидетельствует о том, что одночастевая линейная модель неадекватна реальному процессу выведения препарата. В таких случаях следует проверить степень приближения опытных данных с помощью двухчастевой или трехчастевой линейных моделей.
Причиной ошибочного принятия двухчастевой модели за одночастевую чаще всего является недостаточное число проб, взятых в самом начале фармакокинетического исследования.
Для выявления трехчастевой модели особенно важны ранние пробы. Трудность выполнения этого требования, возможно, объясняет причину, по которой трехчастевая линейная модель в фармакокинетике используется относительно редко.
Хотя выделение второй и далее камер основывается на формальном анализе кривой выведения препарата, существует некоторое предпочтительное отнесение определенных частей организма к первой, второй и третьей камерам. Обычно подразумевают, что к первой камере условно относится жидкая часть крови, интерстициальная жидкость и богато васкуляризированные органы (сердце, мозг, легкие, печень, почки и эндокринные железы); ко второй камере — все остальные ткани и органы. При использовании трехкамерной модели ко второй камере условно относят мышечную ткань, а к третьей — костную и жировую ткани.
В связи с развитием вычислительной техники особенно распространенной стала двухчастевая линейная модель. Большое число лекарственных средств, ранее изученных в рамках одночастевой модели, было изучено повторно с применением двухчастевой модели. В итоге были опубликованы уточненные значения фармакокинетических параметров и даны уточненные рекомендации относительно режима лечения.
Правая часть уравнений (2) и (6) иногда соответствует какой-либо кривой второго или даже высокого порядка. Такие модели называются нелинейными. Наиболее распространенным уравнением фармакокинетики второго порядка является выражение: dC VmaxC
Km 4- С ’, где Km и Vtnax — константы уравнения: Михаэлиса — Ментен (см. Кинетика биологических процессов).
Правая часть этого уравнения соответствует гиперболе. Она не может быть приведена к виду прямой ни в натуральных числах, ни путем логарифмического преобразования. Приближение к прямой имеет место только при условиях, когда значения концентрации препарата очень велики или очень малы по сравнению со значением константы Кт. Согласно кинетике второго порядка протекают все процессы выведения лекарственных средств путем метаболизма.
Особым классом фармакокинетических моделей являются так называемые перфузионные (физиологические) модели. Они основаны на предположении о пропорциональной связи между скоростью обратимого переноса препарата между кровью и тканями и интенсивностью кровоснабжения последних. Такой подход позволяет придать камерам модели реальное физиологическое содержание. Общий вид уравнений перфузионных моделей отличается от вида уравнений классических моделей тем, что вместо констант Ki> вводятся параметры скорости кровотока через органы, константы уравнения Михаэлиса — Ментен (в случае описания метаболизма препаратов), а также другие физиологические и биохимические константы.
Фармакокинетические параметры зависят от состояния организма. На них влияет характер питания, климат, курение и другие факторы. Некоторые значения параметров генетически детерминированы, напр, скорость ацетилирования изониазида. Выведение препаратов у новорожденных происходит значительно медленнее, чем у взрослых. Но в течение первых лет жизни скорость элиминации резко возрастает, превышая скорость элиминации у взрослых. В пожилом возрасте скорость элиминации замедляется. Среди различных факторов, влияющих на процессы фармакокинетики, можно назвать и биоритмы (см. Биологические ритмы). Однако-они до настоящего времени изучались преимущественно с точки зрения фармакодинамики (см.)
Среди патологических состояний, влияющих на фармакокинетику лекарственных средств, прежде всего следует отметить нарушение выделительной функции почек (см.). Для многих лекарственных средств найдены эмпирические коэффициенты зависимости между показателем выделительной функции почек, с одной стороны, и величиной дозы и интервалов ее введения — с другой.
Значение фармакокинетики для клинической медицины определяется ее практическими приложениями, важнейшими из которых являются: установление зависимости между степенью эффективности препарата и уровнем его в крови и основанная на этом оптимизация режима лечения; определение биол. доступности лекарственных средств из готовых форм; изучение взаимодействия лекарственных средств на путях их всасывания, распределения и элиминации (см. Несовместимость лекарственных средств). Знание Ф. каждого из применяемых в клинике лекарственных средств является одной из основ рациональной тактики лекарственного лечения (см. Фармакотерапия).