что делать при синдроме отмены пароксетина
Начало
Пароксетин, также известный под торговыми названиями Aropax, Paxil, Pexeva, Seroxat, Sereupin и Brisdelle, впервые появился на рынке в в 1992 году. Являясь эффективным при большой депрессии и различных тревожных расстройствах, он быстро занял значительную долю на рынке рецептов антидепрессантов. Однако, к концу 1990-х годов пароксетин стал часто ассоциироваться с серьезными лекарственными взаимодействиями и побочными эффектами. Когда впервые был одобрен паксил (пароксетин), его назвали «крайне необходимым и желанным дополнением к арсеналу антидепрессантов / снотворных».
Механизмы действия пароксетина
Помимо того, что он является ингибитором обратного захвата серотонина, он также обладал легкими и умеренными норадренергическими эффектами за счет ингибирования обратного захвата норадреналина (NRI или NARI) и мог активировать, что часто помогало депрессивным пациентам с летаргией.
Показания к назначению пароксетина
Пароксетин оказался эффективен при лечении генерализованной тревоги, паники, посттравматического стресса, социальной фобии, предменструального дисфорического расстройства и расстройств обсессивно-компульсивного спектра
Побочные эффекты и осложнения от терапии пароксетином
Было зафиксировано влияние пароксетина на мужскую фертильность, врожденные дефекты, гестационную гипертензию, удлинение интервала QT у младенцев, гиперпролактинемию, когнитивные нарушения у пожилых людей, аутизм, сексуальные побочные эффекты, увеличение веса и суицидальность, агрессию и акатизию у детей и подростков. Пароксетин имеет самое высокое известное сродство к транспортеру серотонина (0,13 наномоль) из всех используемых в настоящее время антидепрессантов.
Сексуальные расстройства
Пациенты могут быть готовы терпеть некоторые побочные эффекты, такие как сексуальная дисфункция, на раннем этапе лечения, но, вероятно, они менее готовы терпеть побочные эффекты, которые снижают качество их жизни во время продолжающегося лечения.
Пароксетин способствует заболеванию раком
Между 2001 и 2006 годами несколько групп исследователей опубликовали исследования «случай-контроль» и обзоры антидепрессантов и исследований рака груди. Некоторые пришли к выводу, что нет связи между употреблением антидепрессантов и раком груди, в то время как другие пришли к выводу, что существует связь и / или что возможная связь между антидепрессантами и риском рака груди не была исключена, и необходимы дополнительные исследования. В исследовании 2006 г. Chien et al. пришли к выводу, что существуют ограниченные доказательства того, что когда-либо использование антидепрессантов связано с общим риском рака груди. Однако они обнаружили, что СИОЗС могут повышать риск опухолей, отрицательных по рецепторам прогестерона (PR-), рецепторам эстрогена и рецепторам отрицательного рецептора прогестерона (ER + / PR-), хотя необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этой связи. 33% (20 из 61) исследований сообщили о положительной связи между антидепрессантами и раком. 67% (41/61) исследований сообщили об отсутствии ассоциации или антипролиферативного эффекта. Был сделан вывод, что доклинические и клинические данные неоднозначны с точки зрения демонстрации связи между приемом антидепрессантов и раком груди и яичников.
Пароксетин имеет самую высокую константу ингибирования изофермента P450 2D6 из всех антидепрессантов (Ki = 0,065–4,65 мкмоль). Это высокое сродство объясняет его высокий профиль ингибирующего взаимодействия с субстратами для 2D6. Сильное ингибирование 2D6 пароксетином также означает, что происходит значительное ингибирование метаболизма канцерогенных субстратов 2D6, что подразумевает повышенную вероятность онкогенеза. Так пароксетин был связан с увеличением на 620% риска заболеваемости раком груди у женщин, принимавших его в течение четырехлетнего периода. Канадское эпидемиологическое исследование приема антидепрессантов и рака груди показало, что у пароксетина отношение шансов (OR) для рака груди у женщин, лечившихся от депрессии и / или тревожности в течение четырехлетнего периода, составляло 7,2. Это было в несколько раз выше OR, чем у любого другого антидепрессанта или класса антидепрессантов в этом исследовании, включая трициклические антидепрессанты (TCAs), которые, как было установлено, имели средний OR 2,0.
Через ингибирование 2D6, метаболизм тамоксифена ингибируется, что, увеличивает риск смерти от рака груди в течение пятилетнего периода у женщин, принимающих оба препарата. Пароксетин также является мощным ингибитором 3A4 с множественными взаимодействиями с субстратом 3A4.
Выводы
1) Не используйте пароксетин в качестве терапии первой линии у пациенток, ранее не принимавших антидепрессанты, у которой в семейном анамнезе был рак груди; 2) Если женщина, не страдающая раком груди в анамнезе, хорошо реагирует на пароксетин, продолжайте прием пароксетина; 3) Если женщина имеет сильную семейную историю рака молочной железы (мать, сестры, бабушки или тети) или имеет положительный результат теста на BRCA1 или BRCA2, после консультации с гинекологом прекратите прием пароксетина и назначьте другое средство; 4) Всегда постепенно уменьшайте дозу пароксетина до прекращения приема и / или медленно перекрестно снижайте его при лечении другим препаратом
PsyAndNeuro.ru
Пароксетин (Paroxetinum)
Торговые названия в России
Паксил, Рексетин, Адепресс, Плизил, Пароксетин, Актапароксетин, Плизил Н, Сирестилл, Апо-Пароксетин
Таблетки: 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг; капсулы 7,5 мг; оральная суспензия: 10 мг/5 мл
Фармакологическая группа
Номенклатура NbN
Ингибитор обратного захвата серотонина [2].
Показания
◊ Рекомендации Минздрава России
F32 Депрессивный эпизод
F33 Рекуррентное депрессивное расстройство
F40.1 Социальные фобии
F41.0 Паническое расстройство [эпизодическая пароксизмальная тревожность]
F41.1 Генерализованное тревожное расстройство
F42 Обсессивно-компульсивное расстройство
F43.1 Посттравматическое стрессовое расстройство
◊ Рекомендации FDA
◊ Рекомендации UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency
◊ Применение off-label
Целевые симптомы
Механизм действия и фармакокинетика
Пароксетин является мощным и высокоселективным ингибитором обратного захвата серотонина. Пароксетин, вероятно, ингибирует обратный захват серотонина на мембране нейрона, усиливает серотонинергическую нейротрансмиссию за счет снижения оборота нейромедиатора. Пароксетин более эффективен, чем сертралин и флуоксетин в его способности ингибировать обратный захват 5-НТ. По сравнению с трициклическими антидепрессантами СИОЗС имеют гораздо меньший аффинитет с рецепторами гистамина, ацетилхолина и норадреналина. Механизм действия для лечения вазомоторных симптомов неизвестен.
Схема лечения
◊ Дозировка и подбор дозы
◊ Как быстро действует
◊ Ожидаемый результат
◊ Если не работает
◊ Как прекратить прием
◊ Лечебные комбинации
Предостережения и противопоказания
Особые группы пациентов
◊ Пациенты с больными почками
Снизить дозы: начальная – 10 мг, максимальная – 40 мг [1].
◊ Пациенты с больной печенью
Снизить дозы: начальная – 10 мг, максимальная – 40 мг [1].
◊ Пациенты с больным сердцем
Безопасен. Полезен при восстановлении после инфаркта [1].
◊ Пожилые пациенты
Снизить дозы: начальная – 10 мг, максимальная – 40 мг [1].
◊ Дети и подростки
◊ Беременные
◊ Грудное вскармливание
Взаимодействие с другими веществами
Анализы во время лечения
Побочные эффекты и другие риски
◊ Механизм появления побочных эффектов
Побочные эффекты вызваны повышением серотонина. Большинство побочных эффектов возникают сразу после начала лечения и со временем уходят, в то время как терапевтические эффекты со временем усиливаются.
◊ Побочные эффекты
◊ Что делать с побочными эффектами
Тревожные расстройства и опыт использования пароксетина
Тревожные расстройства чрезвычайно распространены: 13–25% населения сталкивается с тревожными расстройствами на протяжении жизни. Согласно классификации DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual) тревожные расстройства включают [10]:
Тревожные расстройства чрезвычайно распространены: 13–25% населения сталкивается с тревожными расстройствами на протяжении жизни. Согласно классификации DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual) тревожные расстройства включают [10]:
С симптомами тревоги знакомы многие. Их можно разделить на общие (психические и вегетативные) и специфические, определяющие тип тревожного расстройства. К общим психическим симптомам относятся беспокойство, раздражительность, наличие тревожных мыслей, двигательное возбуждение, вздрагивания при резких звуках, снижение концентрации внимания, повышенная утомляемость, нетерпеливость, неспособность расслабиться, нарушение сна, ночные кошмары. Тревожное настроение как нельзя лучше передано на картине Эдварда Мунка «Тревога» (рис. 1).
Как правило, психические симптомы тревоги сопровождаются яркими вегетативными симптомами. Так, лицо женщины, изображенной на картине, бледное, напряженное, губы сухие. Она держит руки на шее. Возможно, это ощущение нехватки воздуха, кома в горле и чувство озноба. К другим вегетативным симптомам тревоги относятся тахикардия, повышенная потливость с холодными влажными ладонями, приливы жара или озноба, диспепсические нарушения (боли в животе, метеоризм, диарея), головокружение, учащение мочеиспускания, усиление физиологического тремора, а также повышение мышечного тонуса.
Клинические формы тревожных расстройств
Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) является одной из наиболее распространенных форм тревоги: в течение жизни с ней сталкиваются 4–9,2% населения [20]. Критериями ГТР в DSM-IV является наличие тревоги и беспокойства в сочетании, по меньшей мере, с тремя из перечисленных симптомов:
Длительность заболевания должна составлять не менее 6 месяцев, симптомы должны вызывать значимый дистресс или влиять на социальную, профессиональную и другие сферы деятельности.
Паническое расстройство также чрезвычайно распространено: по данным эпидемиологических исследований панические атаки отмечаются у 1,5–4% населения [11], хотя панику хотя бы раз в жизни испытали 35,9–46% человеческой популяции [2]. Паническое расстройство имеют 6% лиц, обращающихся за первичной медицинской помощью [2]. Основным клиническим проявлением панического расстройства являются панические атаки — приступы сильнейшей тревоги, сопровождающейся соматическими и когнитивными симптомами. Основными диагностическими признаками панических атак служат пароксизмальность возникновения, полисистемность вегетативных симптомов, наличие эмоциональных расстройств, выраженность которых может колебаться от ощущения «дискомфорта» до «паники» [2]. Агорафобия весьма схожа с паническим расстройством и определяется как тревога, возникающая в ответ на ситуации, выход из которых сложен или затруднителен или когда в случае развития панической атаки помощь будет недоступна. Если тревогу при паническом расстройстве можно определить как тревогу ожидания последующего приступа, то для агорафобии характерно наличие провоцирующих факторов или ситуаций — нахождение вне дома одному, нахождение в толпе, на мосту (как на картине Мунка), поездка в общественном транспорте и т. д. Провоцирующие ситуации активно избегаются пациентами, попадание в них сопровождается значительным дистрессом.
Для специфических фобий характерна связь тревоги с определенными ситуациями (авиаперелеты, контакт с животными, вид крови и т. д.), также сопровождающаяся реакцией избегания. Попадание в фобическую ситуацию провоцирует тревожную реакцию, схожую с приступом паники. Пациенты критичны к своим переживаниям, тем не менее, фобии оказывают значительное влияние на различные сферы деятельности больных. Пример специфической фобии можно обнаружить у знаменитого художника Пабло Пикассо. «Долгое время он смертельно боялся стричься. Месяцами носил слишком длинные волосы и не решался пойти к парикмахеру. Стоило кому-то заговорить об этом, как он впадал в настоящую панику. Как правило, дело заканчивалось тем, что он просил близких укоротить ему волосы или запирался в маленькую комнатку и тщетно пытался отрезать волосы сам» [3, 11].
Социальная фобия характеризуется возникновением тревоги в социальных ситуациях — общении и представлении себя (публичное выступление или даже пребывание на публике), страхом возможного осуждения со стороны окружающих. Как и при других тревожных расстройствах, пациенты активно избегают социальных ситуаций, так как тревога вызывает у них значительный дистресс. Так, русский критик и публицист В. Г. Белинский пишет: «Одно меня ужасно терзает: робость моя и конфузливость не ослабевают, а возрастают в чудовищной прогрессии. Нельзя в люди показаться: рожа так и вспыхивает, голос дрожит, руки и ноги трясутся, я боюсь упасть. Самоутверждение осуществляется в формах, всячески противостоящих принятым нормам поведения. Отсюда чудачество, дикость, нелепость» [7, 11].
Обсессивно-компульсивное расстройство характеризуется наличием навязчивых мыслей (обсессий), которые усиливают тревогу, и ритуальных действий или мыслей, направленных на подавление этой тревоги. Можно выделить две ключевые характеристики симптомов при обсессивно-компульсивном расстройстве: эгодистония (пациент не может игнорировать или подавлять симптомы, хотя полностью осознает всю их нелепость) и наличие значимого дистресса в течение значительного времени (более часа в сутки). Наиболее часто встречающимися обсессиями являются страх загрязнения (45%), патологические сомнения (42%), соматические обсессии (36%), необходимость симметрии (31%), импульс агрессии (28%), сексуальный импульс (26%) [14]. Среди компульсий наиболее часто встречаются проверка (60%), мытье (50%), счет (36%), потребность спросить или признаться в чем-то (31%), потребность в симметрии/аккуратности (28%), запасание (18%). Отличительными чертами обсессивно-компульсивного расстройства от других форм тревожных расстройств являются более ранний возраст дебюта, равная представленность среди обоих полов (другие формы тревоги чаще встречаются у женщин) и достаточно высокая резистентность к серотонинергическим препаратам.
Для посттравматического стрессового расстройства выделены 17 ключевых симптомов, объединенных в три группы: повторное переживание травмы (инструктивные мысли, ночные кошмары, эмоциональная и соматическая реакция в ответ на воспоминания), избегание воспоминаний, связанных с травмой (избегание мыслей, чувств, места, знакомых, неспособность вспомнить подробности ситуации, снижение интереса к развлечениям, отгораживание от других людей, отсутствие перспектив на будущее) и возбуждение (нарушения сна, раздражительность, трудности сконцентрировать внимание, чрезмерная бдительность и повышенный стартл-рефлекс).
Трудности диагностики тревожных расстройств
Основными причинами гиподиагностики тревожных расстройств являются наличие субсиндромальных форм тревоги, а также широкий спектр коморбидных нарушений — депрессия, хронические болевые синдромы, другие формы тревожных расстройств.
Диагностические критерии тревожных расстройств широко представлены в литературе и известны практикующим врачам. Однако в своей повседневной практике неврологи и интернисты гораздо чаще видят не развернутые, а субсиндромальные формы тревожных расстройств, когда в клинической картине заболевания на первый план выходят не психические, а соматические или неврологические составляющие тревоги. Так, в случае ГТР диагностические критерии DSM-IV имеют существенный недостаток — в основном они ориентированы на наличие психических симптомов, что может привести к гиподиагностике тревожного расстройства. В критериях МКБ-10 для постановки диагноза ГТР необходимо наличие 4 симптомов из 22, разделенных на пять групп — вегетативные, симптомы со стороны органов дыхания или желудочно-кишечного тракта, симптомы, затрагивающие умственную деятельность, общие симптомы и неспецифические симптомы, однако интернистам и врачам других специальностей не всегда удобно использовать критерии МКБ-10. Starcevic V. с соавторами выделили из классификаций DSM-IV и МКБ-10 наиболее значимые симптомы ГТР. Предложенные авторами критерии существенно удобнее использовать в повседневной практике (табл.) [18].
Недавно проведенные эпидемиологические исследования показали высокую распространенность субсиндромального панического расстройства, не удовлетворяющего диагностическим критериям. В этих случаях панические атаки хоть и редки, однако тревога также значимо влияет на жизнь таких пациентов [15]. Определенные диагностические затруднения могут вызвать атипичные панические атаки, когда в приступе наблюдаются клинические феномены, не предусмотренные критериями DSM-IV, — диффузные или локальные болевые синдромы, сенестопатии, мышечное напряжение, обсессии и компульсии и т. д. [2]. Выделено 10 атипичных, конверсионных симптомов панических атак: (1) ощущение кома в горле, (2) ощущение слабости в руке или ноге, (3) нарушение зрения или слуха, (4) нарушение походки, (5) нарушение речи или голоса, (6) утрата сознания, (7) ощущение, что тело выгибается, (8) судороги в руках и ногах, (9) тошнота, рвота, (10) абдоминальный дискомфорт [2].
При постановке диагноза агорафобии необходимо помнить, что в случаях, когда у пациента имеется лишь одна-две провоцирующие тревогу ситуации, необходимо думать о специфических фобиях, а если тревога связана лишь с социальными провоцирующими факторами, то о социофобии.
Еще одной особенностью панического расстройства и агорафобии является наличие перманентных вегетативных расстройств, которые могут возникать преимущественно в одной системе или носить полисистемный характер [2]. Эти расстройства могут быть причиной обращения к специалистам самого различного профиля. Так, пациенты могут приходить на прием к кардиологу с кардиалгиями, кардиосенестопатиями, артериальной гипо- и гипертензией, синкопальными и липотимическими состояниями, ощущением нехватки воздуха, ощущением удушья, синдромом Рейно. Гастроэнтерологи могут встретить в своей практике пациентов, упорно жалующихся на диспептические явления, сухость во рту, тошноту, абдоминалгии, запоры или диарею. Такие пациенты всегда должны требовать исключения у них тревожного расстройства.
Как и другие тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство не всегда диагностируется. Как правило, пациенты с обсессивно-компульсивным расстройством стесняются говорить о психических симптомах, даже если спрашивать о них напрямую. Представленные 5 вопросов могут помочь практикующему врачу в диагностике данного вида тревожного расстройства [19]:
Депрессия является неотъемлемой спутницей тревоги. Тревожные расстройства встречаются у 57% пациентов с депрессией [15]. Сочетание тревоги и депрессии существенно утяжеляет течение заболевания. Это проявляется более выраженной симптоматикой, склонностью к хронификации, нарушению психических функций, отказом от работы, большей обращаемостью за медицинской помощью, большим риском суицида и устойчивостью к терапии.
Пароксетин в лечении тревожных расстройств
Для лечения тревожных расстройств применяются препараты различных фармакологических групп. Однако антидепрессанты в настоящее время считают препаратами выбора. Широко используемые до недавнего времени анксиолитики, большая часть которых является бензодиазепинами, не применяются в качестве базового препарата, прежде всего в силу частых осложнений: седации, поведенческой токсичности, парадоксальных реакций, толерантности, привыкания, зависимости, синдрома отмены и отдачи, а также наличия лекарственных взаимодействий. Среди антидепрессантов предпочтение должно отдаваться селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) как эффективным и наиболее хорошо переносимым препаратам. Среди СИОЗС наиболее изученным препаратом в лечении тревожных расстройств является пароксетин.
При ГТР пароксетин показал свою эффективность как в сравнении с плацебо, так и трициклическими антидепрессантами и бензодиазепинами [17]. Так, среди пациентов, получавших пароксетин, ремиссии удалось добиться у 72%, тогда как среди пациентов, получавших плацебо, лишь у 34% (p 50%) отметили полную ремиссию на фоне 6 месяцев терапии. Примерно в 2/3 случаев (13 пациентов) отмечалась коморбидность с расстройствами депрессивного спектра. Наиболее частыми проявлениями были: печальное настроение, подавленность, нарушения сна, болевые проявления (в шее и нижней части спины), замедленность движений и речи. В процессе терапии наблюдалась постепенная редукция этих проявлений. В динамике тревожных симптомов наибольшему регрессу подверглись такие проявления, как беспокойство, утомляемость, раздражительность, мышечное напряжение. Следует отметить и влияние терапии на представленность вегетативных проявлений тревоги: тахикардию, приливы жара и холода, похолодание конечностей. В целом в соответствии с отчетами пациентов 14 из них (70%) оценили результаты лечения на «хорошо» и «отлично». Следует отметить, что 4 пациента на момент терапии принимали фармакологические средства, назначаемые интернистами по поводу сопутствующих заболеваний (бета-адреноблокаторы, антигистаминные средства, вазоактивные препараты). Ни в одном случае не отмечено признаков лекарственных взаимодействий. Кроме того, в процессе терапии у одного пациента отмечалась снижение эпизодов имеющейся головной боли напряжения, в двух случаях наблюдалась редукция инсомнии, 4 пациента отметили снижение интенсивности сопутствующих болевых проявлений (боли в шейном отделе и нижней части спины) и снижение количества потребляемых анальгетиков на фоне приема Рексетина.
Таким образом, доказанная эффективность, высокая безопасность Рексетина и богатый опыт его применения в лечении тревожных расстройств позволяют активно использовать данный лекарственный препарат в повседневной практике врачами различных специальностей.
Литература
Г. Р. Табеева
Ю. Э. Азимова
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Институт клинической психиатрии и психологии
Психическое здоровье – важнейшая ценность человека
Владивосток, ул. Лазо, 6-б, 8(42З)22-60-888; 259-30-06
Симптоматика, ассоциированная с прекращением приема антидепрессантов (обзор литературы)
Как видно из представленного клинического наблюдения, прекращение медикаментозной антидепрессивной терапии может сопровождаться возникновением определенных нарушений, которые в настоящее время принято квалифицировать в рамках «синдрома прекращения приема антидепрессантов (АД)»3. В ранних работах для обозначения патологической сиптоматики, связанной с отменой АД, чаще использовали термины «реакция отмены АД» и «синдром отмены АД»4, которые были позже изменены, чтобы подчеркнуть отличие указанных нарушений от классической абстиненции, уже «зарезервировавшей» за собой эти проявления. Тем не менее до настоящего времени сохраняется неопределенность в терминологической атрибуции одних и тех же клинических проявлений, отражающая мнение конкретного автора о целесообразности их рассмотрения в качестве абстинентных.
Ранние описания симптомов, связанных с прекращением приема (СПП) АД, появились уже в ходе клинических исследований первых АД (имипрамин). Впоследствии отчеты о подобных нарушениях были приведены практически для всех групп АД: трициклических антидепрессантов (ТЦА), ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и других современных антидепресантов. Было установлено, что особенности и выраженность СПП АД варьируют как в отношении разных групп препаратов, так и внутри одного класса. Несмотря на то что обычно СПП АД манифестируют в течение нескольких дней после прекращения приема АД или снижения дозировки препарата и характеризуются небольшой продолжительностью и относительной мягкостью проявлений, правильное распознавание в случае их возникновения представляется важным, так как эти состояния связаны с определенными нарушениями повседневной деятельности, вызывают заметное снижение работоспособности, а их возникновение у пациента, не информированного об этой возможности, может привести к серьезным нарушениям лекарственногокомплаенса. Также в отдельных случаях СПП АД могут принимать достаточно выраженный характер, требующий госпитализации пациента
Причины возникновения перерывов в антидепрессивной терапии
При проведении антидепрессивной терапии (АД-терапии) временное или постоянное прекращение приема препарата на разных ее этапах может быть обусловлено разными факторами. Первым из них являются случайные или преднамеренные краткосрочные перерывы в приеме лекарственных средств, чаще всего происходящие по зависящим от пациента или организационным причинам. Однако отдельные методические рекомендации постулируют целесообразность регулярных перерывов в АД-терапии, которые могут теоретически способствовать возникновению СПП АД. Таковой, например, является методика «выходных дней от лекарств», иногда предлагаемая для коррекции сексуальных нарушений, возникающих при длительном применении АД.
Вторым возможным вариантом является смена терапии (в связи с неэффективностью, плохой переносимостью или по другим причинам). Врач, проводящий ее, сталкивается с необходимостью одновременного выполнения ряда условий: обеспечения непрерывности терапевтического действия, отсутствия неблагоприятного взаимодействия между заменяемым и замещающим препаратами и минимизации риска возникновения СПП АД. Следует отметить, что при условии соблюдения других указанных обстоятельств перевод с одного на другой препарат внутри группы АД сходного механизма действия (например, блокирование обратного захвата серотонина – СИОЗС, дулоксетин, венлафаксин, милнаципран), может быть проведен путем одномоментного «переключения» с первого АД в терапевтической дозировке на второй, сразу назначаемый также в терапевтической дозировке. Тем не менее и в такой ситуации возможным «locusminorisresistentia» в отношении возникновения СПП АД остается аффинитет замещаемого АД к другим рецепторам (например, холинергическим), превосходящий аналогичный у замещающего препарата, что в ситуации замены, например, пароксетина на флувоксамин теоретически может привести к возникновению так называемого холинергического лекарственного рикошета, традиционно приписываемого ТЦА.
Полное прекращение терапии АД или снижение дозы в случае, если оно происходит по рекомендации врача, чаще всего подразумевает постепенную отмену, что в традиционном понимании позволяет минимизировать проявления СПП АД. Однако при данном варианте отмены также следует обозначить несколько «подводных камней», которые могут привести к СПП АД. Несмотря на то что при отмене флуоксетина частота рассматриваемых осложнений большинством авторов указывается как «минимальная», определенное количество пациентов (порядка 15%) при прекращении его приема отмечают возникновение характерных симптомов. С учетом длительного периода полувыведения этого препарата (до 6 сут при регулярном применениии5) и наличия долгоживущих активных метаболитов (норфлуоксетин с периодом полувыведения до 16 сут при регулярном применении) указанная тактика, скорее всего, окажется безуспешной, что оправдывает привлечение таких альтернативных методик, как назначение корригирующей (заместительной) терапии. Необходимо также учитывать особенности утилизации АД, в большинстве случаев метаболизирующихся в печени, из-за чего при нарушении функции данного органа или вследствие лекарственного взаимодействия концентрация препарата в крови может значительно превышать ожидаемую.
Клинические проявления СПП АД
Несмотря на существенные различия в зависимости от конкретных препаратов, большинство клинически регистрируемых реакций на отмену АД имеет ряд общих свойств. СПП АД обычно возникает в течение нескольких первых дней после прекращения достаточно длительного приема (от 1–2 мес и дольше) АД. В случае использования препаратов группы СИОЗС средний срок манифестации СПП АД составляет 2 дня, а продолжительность – 5 дней. У 82% пациентов эти нарушения развиваются в течение 1–3 дней, у 94% – 1 нед после отмены. Такой разброс предположительно может быть обусловлен фармакокинетическими различиями АД и наличием/отсутствием активных метаболитов. В случае применения АД с дозозависимым эффектом СПП АД более выражен при использовании высоких доз препаратов. Выраженность этой реактивной симптоматики напрямую зависит от длительности приема препарата; сообщений о ее возникновении при кратковременном применении АД (менее 6–9 нед) почти не встречается. Эти особенности динамики позволяют некоторым авторам предположить, что СПП АД отражает «дестабилизацию в центральной нервной системе и других системах с переходом стабильного их состояния, развивающегося при длительном применении АД, в дезадаптационное».
В большинстве случаев СПП АД проходит самостоятельно, даже если пациент не возобновляет приема АД и не получает никакой корригирующей СПП АД терапии, причем сроки, на протяжении которых эти явления подвергаются спонтанному обратному развитию, чаще всего невелики: 5–8 дней. Однако в отдельных случаях СПП АД могут принимать затяжной характер; описаны случаи их персистирования в течение более чем 50 дней. При возобновлении приема АД состояние обычно нормализуется в течение 1–2 сут.
Как редко встречаемые описаны такие варианты динамики синдрома, при которых в результате прекращения приема АД серотонинергического действия (на примере флуоксетина, пароксетина, циталопрама и венлафаксина) происходит своеобразное «отщепление» изолированных групп симптомов (невротических/неврологических – ночные миоклонии, парестезии; аффективно-поведенческих – раздражительность, агрессивность, тревога – или гастроинтестинальных), впоследствии проявляющих тенденцию к длительной автономной ретенции (по данным литературы – до 18 мес) и резистентных как к заместительной, так и к возобновлению прерванной терапии. До настоящего времени неизвестно, насколько патогенетически связан этот вариант СПП АД с прекращением приема АД; возможно, что завершение/перерыв терапии является лишь механизмом, «запускающим» функциональные нарушения невротического круга, которые в этом случае правомернее было бы рассматривать как своеобразную разновидность рецидива невротического состояния, когда симптоматика, отмечаемая при рецидиве, не обязательно соответствует первоначальной.
Перечень конкретных нарушений, возникающих в ответ на прекращение приема АД, составленный на основании значительного количества клинических наблюдений, достаточно велик и включает более 50 симптомов только для СИОЗС, однако лишь часть их фигурирует в большей части отчетов. При этом перечень типичной симптоматики варьирует не только для разных типов АД, но и для отдельных представителей одного класса препаратов, что может быть обусловлено различиями фармакологических характеристик конкретных лекарственных средств. Помимо различий в проявлениях, отмечается и существенная вариабельность выраженности СПП АД для разных АД; таким образом, речь идет о разных вариантах реакций на отмену, отличающихся значительным количественным и качественным разнообразием – от изолированных и стерто протекающих симптомов до развернутых симптомокомплексов и кластеров нарушений, существенно осложняющих жизнедеятельность пациента.
Применительно к СИОЗС и СИОЗСН типичная реакция на отмену препарата включает симптомы, которые можно разделить на 7 основных групп:
1) расстройства равновесия,
2) сенсорные эффекты,
3) гастроинтестинальные проявления,
4) общесоматические симптомы,
6) аффективные расстройства,
7) изменения в двигательной сфере.
«Классическая» тетрада симптомов при отмене СИОЗС представляет собой сочетание таких проявлений, как головокружение, тошнота, сонливость и головная боль. Также имеются единичные описания таких редко встречающихся разновидностей реакций, как отмеченная при резкой отмене препаратов групп СИОЗС, ТЦА и ИМАО инверсия аффекта (мания/гипомания), появление в структуре СПП АД экстрапирамидных расстройств (СИОЗС и ТЦА) и сердечной аритмии (ТЦА).
Ряд исследователей предприняли попытки сформулировать критерии СПП АД (применительно к разным группам препаратов.
В настоящее время эти определения не являются общепринятыми и не нашли отражения в учебно-методических материалах и публикациях для практических врачей, хотя подобный стандартизованный подход позволил бы привести данные разных исследований, посвященных подобным нарушениям «к единому знаменателю».
Методы оценки выраженности СПП АД
В настоящее время для оценки проявлений СПП АД большинство авторов используют шкалу DESS, представляющую собой опросник симптомов (symptomchecklist), заполняемый специалистом в ходе клинического интервью. Однако в ряде работ в этом же качестве используют сочетание психопатологических шкал (например, шкалы Спилбергера и шкалы депрессии Гамильтона). Ограничения последнего варианта очевидны: наряду с невозможностью количественно оценить выраженность соматических/неврологических нарушений, часто регистрируемых при отмене АД, эти инструменты не обладают специфической чувствительностью в отношении свойственной АД реактивной симптоматики. Вместе с тем в связи с ориентированностью шкалы DESS на субъективную оценку состояния и отсутствием среди оцениваемых с ее помощью нарушений некоторых входящих в число СПП АД (аффективно-поведенческих, делириозных) в исследовательской работе представляется целесообразным использовать сочение этих двух подходов.
Встречаемость СПП АД
Данные разных исследователей в соответствии с используемыми ими критериями в значительной степени варьируют как в отношении разных классов препаратов (например, 5–70% для СИОЗС)7, так и для одних и тех же АД (флувоксамин – 14–86%, пароксетин – 20–67%). Таким образом, вопрос о принятии единых критериев диагностики и разработке объективных методик оценки выраженности СПП АД достаточно актуален.
На наш взгляд, также требует дальнейшего уточнения отмечаемая многими исследователями низкая встречаемость СПП АД при отмене такого препарата, как флуоксетин, при сравнении с другими препаратами группы СИОЗС. Обычно это связывают с длительным периодом полувыведения флуоксетина и наличием активных метаболитов (см. выше). При этом большинство авторов при проведении сравнительных исследований (например, флуоксетина с пароксетином) регистрируют проявления СПП АД лишь в течение первых 7 дней отмены, в то время как для флуоксетина, по нашему мнению, было бы целесообразно продлить этот период в соответствии с его фармакокинетическим показателями до 2–6 нед, поскольку пик СПП АД обычно приходится на период 2–4-кратного падения концентрации препарата (1–2-го периода полувыведения).
Патофизиологические механизмы возникновения
Несмотря на разные гипотезы, объясняющие возникновение СПП АД, этот вопрос остается недостаточно изученным. Существующая тенденция ассоциировать появление этих нарушений исключительно с достаточно быстрым падением концентрации препарата в крови не может объяснить не только разнообразия наблюдающихся проявлений, но и стереотипа их прямого и обратного развития. Подобным образом предлагаемая методика постепенной отмены с целью предовращения СПП АД не является достаточно эффективной во всех случаях, чтобы быть рекомендованной в качестве основного или даже единственного мероприятия.
С момента появления первых сообщений о развитии СПП АД ведется активное обсуждение возможных механизмов этих нарушений. Первоначально доминирующими являлись представления об определяющей роли клинического профиля проявлений СПП АД в определении исходных звеньев патогенетической цепи. Такая базирующаяся на первых работах, посвященных клиническим проявлениям «лекарственного рикошета», позиция постулировала обязательное наличие в структуре «рикошетной» симптоматики исключительно проявлений, обратных первоначально достигнутым с помощью данного препарата эффектам (например, появление тревоги), выраженность которых на период «развертывания» лекарственного «рикошета» могла превышать исходный уровень. Остальные нарушения, в особенности проявляющиеся вне психической сферы (болевые ощущения, тошнота, тремор, расстройства пищеварения), в рамках этой гипотезы трактовались как малые проявления абстинентного круга. Однако со временем благодаря уточнению механизмов действия препаратов, используемых психиатрами, и их взаимодействия с разными рецепторными системами расширился перечень симптоматики, расцениваемой как «рикошетная». Таким образом, современное понимание патогенеза СПП АД сосредоточено именно на физиологических механизмах запуска «букета» клинических симптомов по принципу «лекарственного рикошета». В настоящее время в число «рикошетных» включают проявления, связанные с физиологически обусловленной реакцией рецепторных систем на отмену препарата. Эти нарушения характеризуются стремительной манифестацией и в числе других проявлений отличаются наличием признаков, «зеркально отражающих» профиль действия отменяемого препарата, и столь же стремительным ее обратным развитием в течение одного или нескольких дней в соответствии с фармакокинетическими параметрами конкретного АД, который был отменен. Предполагается, что применительно к СИОЗС пусковым механизмов развития СПП АД является быстрое снижение концентрации синаптического серотонина наряду с дизрегуляцией и нарушением чувствительности серотониновых рецепторов.
Дополнительно в клинической картине состояния могут отражаться «рикошетные» явления в других нейромедиаторных системах, вовлеченных в круг действия конкретного АД. Так, для пароксетина в этом качестве могут выступать упоминавшиеся проявления «холинергического рикошета», хотя эти предположения и нуждаются в дополнительной проверке. Тем не менее такого рода факультативными фармакологическими эффектами препарата может быть объяснен существенный разрыв в способности вызывать проявления СПП АД у двух препаратов со сходными фармакокинетическими параметрами, но разной степенью селективности, например сертралина и пароксетина. Согласно данным D.Michelson и соавт. при сравнении результатов отмены пароксетина и сертралина отклонения в выраженности спектра реактивной симптоматики (от чувства головокружения до ортостатических изменений частоты сердечных сокращений) становились статистически значимыми уже к моменту пропуска второй дозы препарата. Предполагается, что этот эффект может быть обусловлен комплексным изменением нейромедиаторной передачи (за счет присоединения норадренергических эффектов, свойственных пароксетину).
Профилактика и терапия СПП АД
В качестве основного мероприятия по предотвращению возникновения СПП АД или минимизации ее проявлений большинством авторов декларируется необходимость следования прописанному режиму приема препарата с устранением возможных перерывов. При необходимости отмены АД желательно придерживаться методики постепенного снижения дозы с учетом фармакокинетических свойств конкретного препарата. Однако терапевтическая ценность последней рекомендации, на наш взгляд, нуждается в дополнительной проверке. Согласно данным сравнительных исследований постепенная отмена АД позволяет добиться примерно двукратного снижения выраженности СПП АД по сравнению с одномоментной. Тем не менее имеются и другие данные, которые показывают, что постепенная отмена препарата скорее «размывает» «рикошетную» симптоматику на протяжении всего периода отмены. В случае если проявления СПП АД протекают мягко, данная методика, действительно, позволяет дополнительно «сгладить» их, однако при большей выраженности нарушений подобная тактика «затягивания» может оказаться нецелесообразной. Кроме того, результат постепенной отмены не гарантирует бессимптомного исхода отмены АД. По разным данным, до 50% пациентов, у которых были диагностированы СПП АД, отменяли препарат постепенно.
Среди факторов, ассоциированных с повышенным риском развития СПП АД, необходимо отметить уже упоминавшуюся высокую частоту этих нарушений у некоторых ТЦА и таких современных препаратов, как венлафаксин и пароксетин. Другим не менее важным моментом можно назвать уже отмеченные в анамнезе эпизоды реакций на отмену АД. В этом случае риск возникновения СПП АД повышается до 75%. Для таких пациентов желательно проведение постепенной отмены АД в течение 4–8 нед, возможно, под «прикрытием» краткосрочного курса заместительной терапии, в качестве которой могут выступать транквилизаторы или АД с отличающимся от такового у отменяемого препарата механизмом действия, которые, с одной стороны, купируют СПП АД, а с другой – позволяют соответствующим рецепторным подсистемам (но не концентрации соответствующего нейромедиатора) вернуться к «дотерапевтическому» состоянию (например, при отмене пароксетина – миртазапин), что в большинстве случаев позволяет «прикрыть» проявления реактивной симптоматики на всем ее протяжении вплоть до полного обратного развития.
Способность большинства современных АД провоцировать определенную симптоматику в связи с прекращением их приема является проблемой, привлекающей внимание как клиницистов, фармакологов, так и физиологов. Несмотря на большое количество публикаций, посвященных этой проблеме (и лишь частично рассмотренных в нашем обзоре), значительное число их содержащих, не только теоретические предположения, но и самые разнообразные количественные и категориальные показатели, не позволяет составить единую непротиворечивую картину данного феномена. Дальнейший сбор данных, принятие единых диагностических критериев этого нарушения и определение возможных корреляций его возникновения и клинической картины со всем спектром характеристик конкретных препаратов и особенностей их применения позволят уточнить рекомендации по их предотвращению и терапии, носящие в настоящее время лишь предварительный характер.