Опыт применения золедроновой кислоты (препарат Резорба) для лечения больных с костными метастазами
Кости являются частым местом метастазирования многих злокачественных опухолей. Частота метастатического поражения костей скелета при раке молочной железы и предстательной железы составляет до 75%, при раке щитовидной железы – 60%, раке легких – 30–40%, раке почки – 20–25%, при раке яичников и опухолях желудочно-кишечного тракта – менее 10% [1]. Появление метастазов в кости при солидных опухолях сопровождается нарушением минерального обмена и структуры костей. Костные метастазы в свою очередь клинически могут проявляться болью, гиперкальциемией, патологическими переломами и сдавлением спинного мозга – так называемыми осложнениями, связанными со скелетом (skeletal related events, SRE), приводящими к ухудшению качества жизни и инвалидизации больных. Зачастую развитие SRE препятствует продолжению специфического противоопухолевого лечения и впоследствии негативно влияет на продолжительность жизни больных. Костные осложнения в ряде случаев требуют дополнительного хирургического вмешательства и проведения лучевой терапии. Частота таких осложнений варьирует в зависимости от характера опухоли (табл. 1) и интенсивности проводимого лечения [2].
Боль, возникающая при метастазах в кости, часто плохо локализуется и может зависеть от множества факторов, таких как разрастание опухолевых масс, нестабильность скелета, образование микропереломов и патологических переломов, химическая стимуляция болевых рецепторов цитокинами, высвобождающимися из опухолевых клеток. Боль и другие осложнения, вызванные метастатическим поражением костей, могут значительно ограничивать функции различных органов, при этом пациенты зачастую нуждаются в госпитализации и хирургических вмешательствах различного объема для их коррекции. Переломы позвонков приводят к изменению осанки, уменьшению роста, функциональным нарушениям и значительному ограничению подвижности. Все это резко снижает качество жизни больных [3].
Одним из жизнеугрожающих метаболических осложнений злокачественных опухолей является гиперкальциемия, которая встречается у 10–20% онкологических больных. На долю гиперкальциемии, вызванной злокачественными опухолями, приходится около 45% всех случаев ее возникновения. Чаще всего гиперкальциемия развивается у пациентов с множественной миеломой (21–33%), раком легкого (7–16%), раком пищевода (6–28%) и раком молочной железы (5–23%) и может встречаться как при наличии метастазов в кости, так и без них [4]. В клинической практике под гиперкальциемией понимают концентрацию кальция в крови, превышающую верхнюю границу нормы – 2,6 ммоль/л. В зависимости от клинической значимости выделяют три степени гиперкальциемии: легкая – уровень кальция 2,6–3,0 ммоль/л, средняя – уровень кальция 3,0–3,38 ммоль/л и высокая – уровень кальция выше 3,38 ммоль/л. Симптомы проявления гиперкальциемии зависят от уровня кальция в крови и включают: сухость во рту, жажду, полиурию, запор, тошноту, рвоту, а в тяжелых случаях – почечную недостаточность и потерю сознания [2].
Наличие костных метастазов может быть подтверждено при помощи различных диагностических методов. Одним из наиболее доступных является рентгенография костей, которую применяют для определения уже довольно значительных костных деструкций. Наиболее часто для диагностики костных изменений используют радиоизотопное сканирование скелета. Однако для выявления ранних стадий бессимптомных метастазов этот метод является недостаточно точным. Так, ложно-позитивные результаты исследования могут отмечаться при дегенеративных и травматических повреждениях костной системы. Именно поэтому данные радиоизотопного исследования требуют обязательного рентгенологического подтверждения. Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) не используются как скрининговые методы для выявления костных метастазов, но эти технологии могут применяться в дальнейшем для детального исследования аномальных зон, выявленных при сканировании или прямой рентгенографии. Позитронно-эмиссионное томографическое (ПЭТ) сканирование в настоящее время рекомендуется проводить тем больным, для которых хирургическое лечение потенциально возможно. При сравнении ПЭТ и традиционного радиоизотопного сканирования чувствительность методов составила 96 и 66% соответственно [5]. Сейчас для лечения метастатического поражения костей существует солидный арсенал методов:
Клинические и экспериментальные исследования в области биологии развития костных метастазов позволили разработать новый класс препаратов, названных бисфосфонатами. Бисфосфонаты – это группа препаратов, основой структуры которых является пирофосфат, эндогенное соединение, регулирующее преципитацию и удаление минералов из кости. Бисфосфонаты, так же как и пирофосфат, связываются с кристаллами гидроксиапатита кости и предотвращают их рост и растворение. В отличие от пирофосфата, основной структурой которого является группа «фосфор – кислород – фосфор» (Р–О–Р), бисфосфонаты содержат структуру «фосфор – углерод – фосфор» (Р–С–Р), которая очень стабильна и устойчива к ферментативному гидролизу, благодаря чему бисфосфонаты прочнее связываются с костью [4]. Основными показаниями для применения препаратов группы бисфосфонатов являются метастатическое поражение костей при злокачественных опухолях и гиперкальциемия. В группу бисфосфонатов входят: золедроновая кислота (золедронат), ибандроновая кислота (ибандронат), клодроновая кислота (клодронат), памидроновая кислота (памидронат). Бисфосфонаты, наиболее часто используемые в клинической практике, представлены в таблице 2 [2].
Обычно бисфосфонаты хорошо переносятся больными. Самые частые побочные эффекты – гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгии, миалгии и обострение болей в костях), повышенная утомляемость, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (более выраженные у препаратов третьего поколения – вплоть до эрозивных эзофагитов и гастритов), также могут появляться слабость, одышка и отеки. Эти симптомы обычно выражены слабо, быстро проходят самостоятельно или требуют минимальной медикаментозной коррекции. При внутривенном применении бисфосфонатов возможно нарушение функции почек, особенно у пациентов с сопутствующими почечными заболеваниями, что требует постоянного мониторинга уровня креатинина [6]. Единственным серьезным, но редким осложнением применения золедроната является остеонекроз челюсти, чаще нижней. При непрерывной терапии золедроновой кислотой в течение 12 месяцев остеонекроз челюсти развивается с частотой до 1%, при более длительном непрерывном лечении риск развития осложнения несколько увеличивается. Природа возникновения этого типа осложнений до конца неясна. К факторам риска развития остеонекроза челюсти относятся удаление зуба (или другая травма в полости рта), воздействие системных факторов (иммуносупрессия, химиотерапия, бисфосфонаты), а также злокачественное новообразование кости (как первичное, так и метастатическое) [2].
Золедроновая кислота (золедронат) – представитель третьего поколения сильнодействующих бисфосфонатов, который содержит второй атом азота в своем гетероциклическом кольце и обладает наиболее высокой антирезорбтивной активностью. Аминобисфосфонаты обладают способностью как подавлять активность остеокластов и снижать резорбцию костной ткани при метастазах опухоли, так и влиять на клеточное микроокружение в кости, препятствовать адгезии опухолевых клеток благодаря подавлению активности ряда ферментов [4]. Стоит отметить, что именно для золедроната в исследованиях in vitro показана прямая противоопухолевая активность в отношении клеток рака молочной железы, предстательной железы и рака легкого за счет снижения клеточной пролиферации, индукции апоптоза, подавления адгезии и инвазии в костный матрикс. Эти данные подтверждены рядом клинических исследований, показавших способность золедроновой кислоты потенцировать эффект цитостатиков [7, 8]. Отечественный препарат Резорба (производитель ЗАО «Фарм-Синтез», Россия, г. Москва) относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань. Резорба представляет собой золедроновую кислоту, расфасованную по 4 мг в один флакон, для внутривенного введения 1 раз в 28 дней в виде 15-минутной инфузии. Показаниями к применению являются:
В Самарском областном клиническом онкологическом диспансере лечение золедронатом (препарат Резорба) было назначено четырем больным раком молочной железы с множественным метастатическим поражением костей [9]. Все пациентки исходно имели выраженный болевой синдром до 4-й степени по шкале ВОЗ. Препарат вводили внутривенно капельно 1 раз в 30 дней, каждая из пациенток получила по два введения. У всех больных после первой же инфузии препарата было отмечено снижение болевого синдрома на 1 балл. После двух введений у одной больной отмечена стабилизация болевых ощущений, у трех – дальнейшее уменьшение болевого синдрома, что способствовало улучшению качества их жизни. При контрольном сканировании, проведенном после двух курсов применения Резорбы, у всех пациенток отмечена стабилизация метастатического процесса в костях скелета. Концентрация кальция в сыворотке крови во всех случаях находилась в пределах нормы, концентрация фосфора сохранялась на нижних границах нормы. Побочные эффекты исследователями не описаны.
В Московской онкологической больнице № 62 Красногорского района лечение Резорбой было проведено 11 пациентам, имеющим множественные метастазы в кости скелета [10]. Наличие метастазов подтверждено при рентгеновском исследовании, сканировании костей скелета, компьютерной томографии и морфологически. По характеру очагов в костях выявлены остеолитические и смешанные метастазы. У всех пациентов исходно отмечался выраженный болевой синдром, обусловливавший нарушение общего состояния 2–4-й степени по шкале ВОЗ, вызванный метастатическим поражением. Препарат Резорба вводили 1 раз в 28 дней, пациенты получили по 1–2 введения. Аллергических и побочных реакций при применении Резорбы не отмечено. Гриппоподобного синдрома, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта не выявлено. Местных реакций в месте введения не было. Отсроченные нежелательные реакции авторами не описаны. Концентрация кальция в сыворотке крови не выходила за пределы нормы, концентрация фосфора сохранялась на нижних границах нормы. Так же как и в предыдущем исследовании, после первого введения препарата Резорба у всех больных было отмечено снижение болевого синдрома на 1 балл, после двух инфузий стабилизация болевых ощущений наблюдалась в 25% случаев, дальнейшее уменьшение интенсивности болевого синдрома – в 75%.
В Новосибирском городском гематологическом центре было проведено изучение эффективности препарата Резорба в отношении предупреждения и/или снижения частоты развития скелетных осложнений у больных множественной миеломой. В исследование было включено 30 пациентов в возрасте от 38 до 76 лет, из них первичных – 18 (60%) [11]. Остальным 12 больным на момент включения уже было проведено противоопухолевое лечение, в результате которого у 2 (6,6%) больных была отмечена частичная регрессия процесса, у 7 (23,3%) – стабилизация, у 3 (10,1%) – прогрессирование заболевания с нарастанием остеодеструктивного процесса. Все пациенты на момент включения в исследование получали курсы полиохимиотерапии (MPV: мелфалан, винкристин, преднизолон; М-2: мелфалан, винкристин, циклофосфамид, ломустин, преднизолон; МР: мелфалан, преднизолон), а также терапию бортезомибом в монорежиме или в комбинации с дексаметазоном либо МР. Пациенты были разделены на 2 группы. Больным первой группы (20 человек) на фоне стандартной химиотерапии вводили Резорбу каждые 4 недели в дозе 4 мг внутривенно капельно в течение 15 минут. Дополнительно перорально назначали препараты кальция в дозе 500 мг в сутки с витамином D в дозе 400 МЕ в сутки. Группу сравнения составили 10 пациентов, получавших аналогичное лечение без дополнительной терапии бисфосфонатами.
Обязательный комплекс обследования, проведенный перед началом лечения Резорбой и после 6–8 курсов, включал в себя сбор жалоб, анамнез, физикальное обследование, оценку общего состояния больного (по ВОЗ), оценку интенсивности болевого синдрома (по шкале ВОЗ), клинический и биохимический анализы крови с обязательным исследованием уровня креатинина, мочевины, кальция и фосфора, общий анализ мочи. Была выполнена рентгенография всех отделов позвоночника и всех плоских костей, проксимальных отделов плечевых и бедренных костей. Исследование других костей выполнялось по клиническим показаниям.
По данным рентгенографии, у большинства пациентов обеих групп до начала терапии определялись множественные очаги деструкции костной ткани: у 18 больных (90%) – в исследуемой группе и у 8 (80%) – в группе контроля. Костные осложнения в виде патологических и компрессионных переломов тел позвонков отмечены у 12 больных (60%) в исследуемой и у 5 больных (50%) – в контрольной группе. Гиперкальциемия и гиперфосфатемия, по данным биохимического исследования крови, наблюдались у 30% больных в обеих группах. При оценке болевого синдрома по шкале ВОЗ выявлено следующее: 0 баллов – у 11 (55%) пациентов исследуемой группы и у 5 (50%) из группы сравнения; 1 балл – у 6 (30%) и 3 (30%); 2 балла – у 3 (15%) и 2 (20%) больных соответственно. Следует отметить, что, согласно критериям шкалы ВОЗ, до начала терапии оценка общего состояния 0–1 балл была зарегистрирована у 11 больных из исследуемой группы и у 5 – из группы контроля, 2–3 балла – у 9 и 5 человек соответственно.
Оценка эффективности препарата Резорба проводилась после 6–8 циклов терапии. 12 пациентам (60%) было проведено 8 циклов, 8 (40%) – 6 циклов лечения. По данным рентгенографии костей, стабилизация остеодеструктивного процесса наблюдалась у 90% пациентов исследуемой группы (у 18 из 20) и у 70% (7 из 10) из группы контроля (р
Золедроновая кислота : инструкция по применению
Состав
действующее вещество: золендроновая кислота
1 флакон содержит 4,0 мг золедроновой кислоты (в виде золедроновой кислоты моногидрата)
вспомогательные вещества: маннит (Е 421) натрия 5,5-водный (в пересчете на безводное вещество).
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: гигроскопичен порошок или пористая масса белого цвета.
Фармакологическая группа
Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.
Фармакологические свойства
Золендроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действуют на костную ткань. Она является одним из крупнейших среди известных на сегодня ингибиторов остеокластов костной резорбции.
Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высокой родства с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, который ингибирует остеокластическую активность, на сегодня не выяснен. Исследования на животных установили, что Зометы ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Кроме ингибирования остеокластов костной резорбции, Зометы оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибирования пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золендроновая кислота может иметь антиметастатический свойства.
Данные по фармакокинетике при метастазах в кости полученные после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические характеристики не зависят от дозы препарата.
После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее происходит быстрое уменьшение концентрации на 10% пикового значения после 4:00 и на
Показания
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоты), других бисфосфонатов или любых вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.
Беременность или кормление грудью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут проявлять аддитивный влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут проявлять аддитивный влияние, в результате чего может возникнуть гипокальциемия. Следует соблюдать осторожность при назначении золедроновой кислоты и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии время лечения.
У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в сочетании с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.
Сообщалось о остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих одновременное лечение Зометы и антиангиогенная (уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.
Особенности применения
Перед введением золедроновой кислоты следует убедиться в достаточном гидратации всех пациентов, включая пациентов с легкой и умеренной нарушением функции почек.
Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.
Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, нужно тщательно проверить после начала терапии золедроновой кислотой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная корректирующая терапия.
Нелеченых пациентов с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.
Пациенты, получающие терапию золедроновой кислотой, не должны одновременно принимать другие препараты, содержащие Зометы.
Пациенты, получающие терапию Зометы, также не должны применять любые другие бисфосфонаты.
Нарушение функции почек
При решении вопроса о применении золедроновой кислоты больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает потенциальная польза от лечения над возможным риском.
Были сообщения о почечных дисфункций, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения функции почек, включают дегидратацию, уже явное нарушение функции почек, многократные циклы применения золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно.
Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендуемых дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.
За возможного влияния бисфосфонатов, в том числе золедроновой кислоты на функцию почек, в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности по пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки> 400 мкмоль / л, или> 4,5 мг / дл, для пациентов с гиперкальциемией, что индуцированная опухолью, и креатинин сыворотки> 265 мкмоль / л, или> 3 мг / дл, для пациентов с метастазами в кости и женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальный период во время лечения ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы кости овой ткани и переломов костей соответственно) и лишь ограниченными фармакокинетическими данными по пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Способ применения и дозы
Зометы вводят только врачи, имеющие опыт введения бисфосфонатов.
Раствор готовят в асептических условиях: 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивают до полного растворения.
Полученный раствор разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор золедроновой кислоты для инъекций вводят в виде однократной инфузии в течение не менее 15 мин.
Раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащие кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.
Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях с поражением костей
Взрослые и пациенты пожилого возраста
Пациентам также необходимо ежедневное применение препаратов кальция внутрь в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.
Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью
Взрослые и пациенты пожилого возраста
Рекомендуемая доза золедроновой кислоты составляет 4 мг в виде однократной инфузии. Перед введением и при введении золедроновой кислоты следует обеспечить достаточную гидратацию пациента.
Нарушение функции почек
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью
Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови> 400 мкмоль / л, или> 4,5 мг / дл, отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови 60
Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30-60 мл / мин) рекомендуются следующие дозы:
* Дозы рассчитаны для заданной AUC = 0,66 мг • ч / л (клиренс креатинина 75 мл / мин). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается такая AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл / мин.
После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы золедроновой кислоты. В случае нарушения функции почек лечение следует отменить. В ходе проведенных исследований нарушение функции почек было определено следующим образом:
Во время исследований терапию Зометы восстанавливали после возвращения уровня креатинина до начального уровня (с отклонением в пределах 10% начальной величины). Терапию золедроновой кислотой следует восстанавливать в той же дозе, что и до прерывания лечения.
Способ приготовления раствора для инфузий.
Для внутривенного введения.
4 мг лиофилизата золедроновой кислоты растворяют в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.
Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести рекомендованные снижены дозы Золедроновая кислота.
Безопасность и эффективность золедроновой кислоты у детей с 1 года до 17 лет не установлена. Нет рекомендаций относительно способа применения детям.
Приготовление пониженных доз золедроновой кислоты
Набрать соответствующий объем восстановленного раствора, как указано ниже:
Необходимый объем восстановленного раствора золедроновой кислоты следует развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы для внутривенной инфузии.
Перед введением золедроновой кислоты и после этого нужно обеспечить достаточную гидратацию пациента.
Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты детям не установлена.
Передозировка
Побочные реакции
В течение трех дней после применения препарата Золедроновая кислота обычно сообщалось о гострофазних реакции, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгии, миалгии, озноб и артриты с отеками суставов. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.
При применении золедроновой кислоты выявлены следующие важные побочные реакции:
нарушение функции почек, некроз челюсти, гострофазних реакции, гипокальциемия, нарушения зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия.
Информация о частоте нежелательных реакций при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, подобные тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у трети всех пациентов.
Информация о нижеуказанные побочные реакции была собрана в ходе проведенных исследований преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой.
Побочные реакции классифицированы по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
Срок годности
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость
Лиофилизат препарата Золедроновая кислота подлежит разведению в стерильном 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. Препарат нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащие кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной системы для инфузий.
Исследование со стеклянными флаконами, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы), показали отсутствие несовместимости с вышеупомянутыми упаковочными материалами.
Упаковка
По 4 мг золедроновой кислоты в флаконе. По 1 флакону в картонной пачке.