Октопамин за что отвечает
Синдром полиорганной недостаточности, метаболические основы. Часть 1
Опубликовано в журнале:
Вестник интенсивной терапии »» № 2 ’99 (Лекция. Часть 1)
И.Н.Лейдерман
Кафедра анестезиологии и реаниматологии Уральской государственной медицинской Академии.
Городская клиническая больница скорой медицинской помощи. ГМПО «Сангвис». Екатеринбург
Впервые термин «полиорганная недостаточность» (ПОН) вошел в клиническую практику после публикации работы N.Тylney и сотр. (1973) «Последовательная системная недостаточность после разрыва аневризмы брюшной аорты. Нерешенная проблема послеоперационного лечения». Позже А.Baue (1975), а далее B.Eisman (1977) и D.Fry (1980-1982) окончательно сформировали особенности этого состояния и его дефиниции.
В нашей стране большой вклад в изучение патогенеза и разработку методов диагностики, профилактики и лечения ПОН внесли Е.С.Золотокрылина, Ю.Н.Шанин, А.П.Зильбер, В.Л.Кассиль, В.А. Гологорский, Б.Р.Гельфанд, О.А.Долина, Р.Н.Лебедева и другие.
По данным северо-американских исследователей, ПОН уже в течение 20 лет остается основной причиной смерти среди пациентов палат интенсивной терапии и реанимации хирургических стационаров и занимает около 75-80 % общей летальности. При этом средняя длительность пребывания больного с ПОН в хирур-гических палатах интенсивной терапии составляет 21 день, а затраты на лечение порядка 85 000 амери-канских долларов. Общие финансовые вложения у вы-живших и прошедших реабилитацию пациентов приближаются к сумме в 300 000 американских дол-ларов. По этиологии ПОН подразделяют на два основных вида:
В развитии синдрома ПОН выделяют три основных фазы:
Индукционную фазу, результатом которой является синтез целого ряда гуморальных факторов, запускающих реакцию системного воспалительного ответа;
Каскадную фазу, сопровождающуюся развитием острого легочного повреждения, активацией каскадов калликреин-кининовой системы, системы арахидоновой кислоты, свертывающей системы крови и других;
Фазу вторичной аутоагресии, предельно выраженной органной дисфункции и стабильного гипер-метаболизма, в которую организм больного теряет способность к самостоятельной регуляции гомеостаза;
Таблица 1.1 Медиаторы ПОН
В настоящее время известно уже около 200 таких медиаторов. Основными из них являются:
Основными факторами, усугубляющими «медиаторно-цитокиновую бурю», являются гипоксия и дизоксия, глубокие нарушения микроциркуляции, аномально высокие концентрации промежуточных и конечных продуктов обмена веществ, циркулирующих имунных комплексов, биогенных аминов, продуктов перекисного окисления.
К сожалению, очень мало в современной литературе освещаются особенности морфологии различных тканей организма при развитии ПОН. Большой интерес представляют единичные исследования, показывающие универсальный характер патоморфологических изме-нений у больных, умерших от прогрессирования ПОН. Основными признаками явились дегенерация, дест-рукция, отек, геморрагии и микротромбозы в тканях основных органов у пациентов с клиникой сердечной, дыхательной, почечной, печеночной недостаточности.
Выделяют три стадии развития ССВО:
Стадия 1. Локальная продукция цитокинов в ответ на травму или инфекцию. Цитокины способны выполнять ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов.
Стадия 2. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток. Даже малые количества медиаторов способны активизировать макрофаги, тромбоциты, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами и их эндогенными антагонистами, такими как антагонисты интерлейкина-1, 10, 13; фактор некроза опухоли. За счет баланса между цитокинами, антагонистами медиаторных рецепторов и антителами в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза.
Стадия 3. Генерализация воспалительной реакции. В том случае, если регулирующие системы не способны поддерживать гомеостаз, начинают доминировать деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции.
ССВО представляет собой симптомокомплекс характеризующий выраженность воспалительной реакции в системе эндотелиоцитов, а, следовательно, и направленность воспалительного ответа на повреждение.
Ряд исследований подтвердил, что основу патогенеза ПОН составляет именно диссеминированная воспалительная реакция, сопровождающаяся активацией и выбросом большого количества биологически активных соединений.
Синдром ПОН следует рассматривать как наиболее тяжелую степень ССВО-генерализованное воспаление вызывающее повреждение органной функции.
В свете современных представлений о системной воспалительной реакции выделяют два основных пути развития ПОН. Первичная ПОН является прямым результатом воздействия определенного повреждающего фактора любой этиологии. При этом признаки органной дисфункции проявляются рано. Примером такого вида ПОН может явиться полиорганная дисфункция при политравме, тяжелых ожогах.
Вторичная ПОН развивается после латентной фазы и является результатом генерализованного системного ответа организма на повреждающий фактор. Септический вариант ПОН можно рассматривать как классическую вторичную органную недостаточность, проявление крайне тяжелого системного ответа на инфекционную инвазию.
Слизистая кишечника постоянно обновляется, имеет высокую степень метаболической активности и, таким образом, является более уязвимой для ишемии и атрофии. Если эпителиоциты лишены номинального притока питательных веществ, то имеет место снижение активности репродукции и миграции клеток, а также синтеза ДНК и барьерной функции кишечника.
Было доказано, что гипоксическое повреждение слизистой желудочно-кишечного тракта приводит к перемещению эндотоксинов и бактерий в мезентериальные лимфатические узлы, а затем в кровеносные сосуды. Транслокация эндотоксина может грубо повреждать физиологические процессы, что проявляется развитием септического состояния. В наиболее тяжелой форме это проявляется в виде синдрома ПОН.
Начиная с 1950 года, с момента создания Д. Бароном первой энтеральной диеты ведутся исследования по возможностям раннего энтерального питания как фактора, снижающего выраженность стрессовой реакции и защищающего слизистую кишечника при критических состояниях. Разработка в 70-80 х годах новой генерации энтеральных смесей, состоящих из ди- и тримерных молекул липидов, углеводов и протеинов, дало толчок к проведению многоцентровых испытаний по оценке эффективности питания этими диетами. Первое рандомизированное исследование, проведенное в 1980 г. У. Александером, выявило снижение летальности у детей с ожоговой травмой. Позже статистически достоверно было доказано снижение частоты инфекционных осложнений, сроков ИВЛ, длительности пребывания в отделении реанимации и стационаре у пациентов с политравмой и у больных после плановых хирургических вмешательств, что значительно снижало затраты на лечение. Раннее энтеральное питание онкологических пациентов позволило добиться более быстрого прироста уровней альбумина и ретинол-связывающего протеина, повышало активность фагоцитоза по сравнению с контрольной группой. Экспериментальные работы показали снижение бактериальной транслокации, уровней глюкагона, цитокинов, лактата, С- реактивного белка у животных, получавших энтеральные среды.
Таблица 1.2 Изменения метаболизма при синдроме системного воспалительного ответа (SIRS) по Ackerman M. e. a. (1994)
Расстройства обмена протеинов характеризуются перераспределением белков в организме. Ускоренный распад протеинов является донатором предшественников для активного печеночного глюконеогенеза и синтеза острофазовых белков. Однако имеющий место синтез белка не позволяет компенсировать возросший катаболизм мышечных и висцеральных протеинов, что приводит к отрицательному азотистому балансу. Притом в течение ближайших суток потери азота достигают 20 г в сутки и проявляется прогрессирующей потерей массы тела. Банальное введение белковых препаратов не позволяет корригировать имеющиеся сдвиги из-за критических нарушений в нормальных физиологических цепочках обмена белков.
Липиды являются наиболее расходуемым при критических состояниях источником энергии. Жировая ткань распадается на жирные кислоты, попадающие в системный кровоток, а затем и в печень. Неадекватная перфузия ткани тормозит липолиз. Выброс цитокинов способствует снижению утилизации жирных кислот и триглицеридов за счет подавления активности липопротеинлипазы.
Впервые клинические проявления метаболического ответа на стресс-фактор (сепсис) были описаны в 1942 году и состояли из двух фаз: EBB приходится на первые 12-24 часа и характеризуется снижением кислородного транспорта, гипотермией и вазоконстрикцией. Фаза FLOW (со 2-х суток до 14-21 дня) характеризуется активацией симпатоадреналовой системы, гипердина-мией, высоким потреблением кислорода, мышечным протеолизом.
Эволюция данных взглядов позволила сформировать представление о комплексных изменениях в метабо-лизме липидов, протеинов, углеводов, возникающих при синдроме системного воспалительного ответа (ССВО – SIRS) (табл. 1.2). Наиболее часто возникающим расстройством является спонтанная гипергликемия. При этом выработка глюкозы в печени увеличивается в ответ на выброс адреналина, норадреналина, глюкагона и кортизола. На фоне гипергликемии, тем не менее, наблюдается глюконеогенез, рефрактерный к введению экзогенной глюкозы. Аминокислоты мобилизуются из скелетной мускулатуры и транспортируются в печень для синтеза глюкозы и медиаторов системного повреждения.
Важнейшую роль в развитии системных расстройств метаболизма играют медиаторные системы и, в первую очередь, цитокины. Наиболее выражены метаболические эффекты у интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли, получившего ранее название «кахектина», то есть вызывающего истощение (кахексию) у больных. (таб.1.3). Воздействие TNF на органы и ткани во многом подобно изложенным в таблице 2 особенностям обмена веществ при системном воспалительном ответе.
OctαR, OctβR, TyrR (беспозвоночные), Oct-TyrR
Октопамин (молекулярная формула C8ЧАС11НЕТ2; также известный как параграф-октопамины и другие) является органический химикат тесно связан с норэпинефрини синтезируется биологическим путем гомологичным путем. Его название происходит от того факта, что он был впервые обнаружен в слюнных железах осьминога.
Содержание
Функции
Клеточные эффекты
Октопамин оказывает свое действие, связываясь с рецепторами, расположенными на поверхности клеток, и активируя их. Эти рецепторы в основном изучались у насекомых, где их можно разделить на три типа: альфа-адренергические рецепторы (OctαR), которые структурно и функционально подобны норадренергическим рецепторам альфа-1 у млекопитающих; бета-адренорецепторы (OctβR), которые структурно и функционально подобны норадренергическим бета-рецепторам у млекопитающих; и смешанные рецепторы октопамина / тирамина (TyrR), которые структурно и функционально подобны норадренергическим альфа-2 рецепторам у млекопитающих. [5] Рецепторы в классе TyrR, однако, обычно сильнее активируются тирамин чем октопамином. [5]
У позвоночных рецепторов, специфичных для октопамина, не обнаружено. Октопамин слабо связывается с рецепторами норэпинефрин и адреналин, но неясно, имеет ли это какое-либо функциональное значение. Он сильнее связывается с следовые амино-ассоциированные рецепторы (TAAR), особенно TAAR1. [5]
Беспозвоночные
Октопамин был впервые открыт итальянским ученым Витторио Эрспамер в 1948 г. [6] в слюнных железах осьминог и с тех пор было обнаружено, что он действует как нейротрансмиттер, нейрогормон и нейромодулятор в беспозвоночные. Хотя Эрспамер обнаружил его естественное происхождение и назвал его, октопамин на самом деле существовал в течение многих лет как фармацевтический продукт. [7] Он широко используется всеми насекомыми, ракообразными (крабами, лобстерами, раками) и пауками для требовательного к энергии поведения. К такому поведению относятся полет, [8] кладка яиц, [9] и прыжки. [10] [11]
Октопамин действует как насекомое эквивалент норэпинефрин и участвовал в регуляции агрессии у беспозвоночных, оказывая различное воздействие на разные виды. Исследования показали, что снижение уровня нейромедиатора октопамина и предотвращение кодирования тирамин-бета-гидроксилаза (фермент, преобразующий тирамин октопамину) снижает агрессию Дрозофила без влияния на другое поведение. [12]
У насекомых октопамин выделяется выбранным числом нейронов, но действует широко по всему центральному мозгу, на все органы чувств и на несколько ненейрональных тканей. [13] [14] В грудных ганглиях октопамин в основном высвобождается нейронами DUM (дорсальная непарная медиана) и VUM (вентральная непарная медиана), которые выделяют октопамин на нервные, мышечные и периферические мишени. [15] [16] Эти нейроны важны для обеспечения энергозатратного двигательного поведения, такого как прыжки и бегство, вызванные бегством. Например, нейрон саранчи DUMeti выделяет октопамин на разгибатель большеберцовой кости, чтобы увеличить мышечное напряжение и увеличить скорость расслабления. Эти действия способствуют эффективному сокращению мышц ног при прыжках. [13] Во время полета нейроны DUM также активны и выделяют октопамин по всему телу, чтобы синхронизировать энергетический обмен, дыхание, мышечную активность и активность полетных интернейронов. [8] Октопамин в саранча в четыре раза больше концентрируется в аксоне, чем в соме, и снижает миогенный ритм. [17]
в пчела и плодовая мухаоктопамин играет важную роль в обучении и памяти. в Светлячок, высвобождение октопамина приводит к образованию света в фонаре. [18] [19]
У омаров октопамин, кажется, направляет и координирует нейрогормоны в некоторой степени в центральной нервной системе, и было замечено, что инъекции октопамина омарам и ракам приводили к растяжению конечностей и живота. [20]
Heberlein et al. [21] провели исследования переносимости алкоголя у плодовых мушек; они обнаружили, что мутация, вызывающая дефицит октопамина, также вызывает снижение толерантности к алкоголю. [22] [23] [24] [25]
в нематодаоктопамин обнаружен в высоких концентрациях у взрослых, снижая откладывание яиц и откачивание глотки с антагонистическим эффектом серотонин. [28]
Октопаминергические нервы в моллюск может присутствовать в сердце, с высокой концентрацией в нервной системе. [29]
У личинок восточный совококтопамин является иммунологически полезным, увеличивая выживаемость в популяциях с высокой плотностью населения. [30]
Позвоночные
В позвоночные, октопамин заменяет норэпинефрин в сочувствующий нейроны с хроническим употреблением ингибиторы моноаминоксидазы. Он может отвечать за общие побочный эффект из ортостатическая гипотензия с этими агентами, хотя есть также свидетельства того, что это фактически опосредовано повышенными уровнями N-ацетилсеротонин.
Одно исследование отметило, что октопамин может быть важным амином, который влияет на терапевтические эффекты ингибиторов, таких как ингибиторы моноаминоксидазы, особенно потому, что при лечении этим ингибитором наблюдалось значительное повышение уровня октопамина. Октопамин был положительно идентифицирован в образцах мочи млекопитающих, таких как люди, крысы и кролики, получавших ингибиторы моноаминоксидазы. В некоторых тканях животных также было обнаружено очень небольшое количество октопамина. Было замечено, что в теле кролика сердце и почки содержат самые высокие концентрации октопамина. Было обнаружено, что 93% октопамина элюируется с мочой в течение 24 часов после того, как он вырабатывается в организме кроликов в качестве побочного продукта ипрониазида. [7]
Фармакология
Октопамин продается под торговыми марками, такими как Эпиренор, Norden, и Норфен для использования в медицине как симпатомиметический препарат, отпускается по рецепту. Однако существует очень мало информации о его клинической полезности или безопасности. [31]
В млекопитающиеоктопамин может мобилизовать высвобождение толстый из адипоциты (жировые клетки), что привело к его продвижению на Интернет как средство для похудения. Тем не менее, высвобождаемый жир, вероятно, будет быстро поглощен другими клетками, и нет никаких доказательств того, что октопамин способствует похуданию. Октопамин также может увеличивать артериальное давление значительно в сочетании с другими стимуляторы, как в некоторых добавки для похудения. [32]
В Всемирное антидопинговое агентство перечисляет октопамин в качестве запрещенного вещества для использования на соревнованиях в качестве «указанного стимулятора». [33] в Запрещенном списке 2019 г.
Инсектициды
Рецептор октопамина является мишенью для инсектицидов, поскольку его блокировка приводит к снижению уровня цАМФ. Эфирные масла обладают таким нейроинсектицидным действием, [34] и этот механизм рецептора октопамина естественным образом используется растениями с активными инсектицидными фитохимическими веществами. [35]
Биохимические механизмы
Млекопитающие
Беспозвоночные
Октопамин связывается со своими соответствующими рецепторами, связанными с G-белками (GPCR), чтобы инициировать путь передачи клеточного сигнала. Были определены по крайней мере три группы GPCR октопамина. OctαR (рецепторы OCTOPAMINE1) более тесно связаны с α-адренорецепторами, тогда как OctβR (рецепторы OCTOPAMINE2) более тесно связаны с β-адренорецепторами. Рецепторы октопамина / тирамина (включая Oct-TyrR) могут связывать оба лиганда и проявлять агонист-специфическое связывание. Oct-TyrR включен в группы генов как октопаминовых, так и тираминных рецепторов. [37]
Аминосол-Нео (Aminosol-Neo) инструкция по применению
Владелец регистрационного удостоверения:
Контакты для обращений:
Лекарственные формы
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Аминосол-Нео
Раствор для инфузий 10% бесцветный или светло-желый, или светло-коричневый, прозрачный.
| 1 л | |
| L-изолейцин | 5 г |
| L-лейцин | 7.4 г |
| L-валин | 6.2 г |
| L-лизина моноацетат | 9.31 г, |
| что соответствует содержанию L-лизина | 6.6 г |
| L-метионин | 4.3 г |
| L-треонин | 4.4 г |
| L-фенилаланин | 5.1 г |
| L-аланин | 14 г |
| L-аргинин | 12 г |
| глицин | 11 г |
| L-гистидин | 3 г |
| L-пролин | 11.2 г |
| L-серин | 6.5 г |
| L-тирозин | 0.4 г |
| таурин | 1 г |
| L-триптофан | 2 г |
| энергетическая ценность 400 ккал/л (1680 кДж/л) осмолярность 990 мосмоль/л pH 5.5-6.5 | |
Раствор для инфузий 15% бесцветный или светло-желый, или светло-коричневый, прозрачный.
| 1 л | |
| L-изолейцин | 5.2 г |
| L-лейцин | 8.9 г |
| L-валин | 5.5 г |
| L-лизина моноацетат | 15.66 г |
| что соответствует содержанию L-лизина | 11.1 г |
| L-метионин | 3.8 г |
| L-треонин | 8.6 г |
| L-фенилаланин | 5.5 г |
| L-аланин | 25 г |
| L-аргинин | 20 г |
| глицин | 18.5 г |
| L-гистидин | 7.3 г |
| L-пролин | 17 г |
| L-серин | 9.6 г |
| L-тирозин | 0.4 г |
| таурин | 2 г |
| L-триптофан | 1.6 г |
| энергетическая ценность 600 ккал/л (2520 кДж/л) осмолярность 1505 мосмоль/л pH 5.5-6.5 | |
Фармакологическое действие
Комбинированный препарат для парентерального питания, который содержит незаменимые и заменимые аминокислоты в оптимальном соотношении. Все аминокислоты находятся в L-форме, что обеспечивает возможность их прямого участия в биосинтезе белков.
Препарат содержит 8 незаменимых аминокислот (не синтезируемых в организме человека): L-изолейцин, L-лейцин, L-лизин, L-метионин, L-фенилаланин, L-треонин, L-триптофан и L-валин, а также условно заменимые L-аргинин и L-гистидин. Они синтезируются в организме, но при некоторых патофизиологических состояниях (например, почечная и печеночная недостаточность) и у маленьких детей концентрация их не достигает необходимого уровня.
L-аргинин способствует оптимальному превращению аммиака в мочевину, связывая токсичные ионы аммония, которые образуются при катаболизме протеинов в печени.
Фармакокинетика
Вводимые парентерально аминокислоты используются в организме при синтезе белка. Неиспользованные в этом процессе аминокислоты дезаминируются с образованием мочевины, которая затем выводится с мочой. T 1/2 аминокислот у здоровых людей составляет 5-15 мин. Часть аминокислот может не подвергнуться биотрансформации и экскретируется в неизмененном виде, желаемый эффект применения этих соединений в таком случае пропадает. Эту фармакокинетическую особенность можно устранить, вводя препарат достаточно медленно, чтобы концентрация аминокислот в крови резко не возрастала. Такой способ введения позволит избежать выведения аминокислот через почки в неизмененном виде.
Показания препарата Аминосол-Нео
Парентеральное питание частичное или полное (с добавлением жировых эмульсий, электролитов и углеводов), а также профилактика и терапия потери белков и жидкости, когда невозможно применить энтеральное питание:
Открыть список кодов МКБ-10
| Код МКБ-10 | Показание |
| A40 | Стрептококковый сепсис |
| A41 | Другой сепсис |
| E46 | Белково-энергетическая недостаточность неуточненная |
| K52.8 | Другие уточненные неинфекционные гастроэнтериты и колиты |
| K63.2 | Кишечный свищ |
| K85 | Острый панкреатит |
| K86.1 | Другие хронические панкреатиты |
| K90 | Нарушения всасывания в кишечнике |
| R63.3 | Трудности кормления и введения пищи |
| T14 | Травмы неуточненной локализации |
| T30 | Термические и химические ожоги неуточненной локализации |
| Z51.4 | Подготовительные процедуры для последующего лечения или обследования, не классифицированные в других рубриках |
| Z98.8 | Другие уточненные послехирургические состояния |
Режим дозирования
Аминосол-Нео применяется в виде в/в инфузии через одну из центральных вен. Дозу устанавливают индивидуально, согласно тяжести метаболического нарушения и потребности организма в аминокислотах.
При печеночной недостаточности потребность в белках составляет 0.8-1.1 г/кг/сут.
Побочное действие
При применении препарата возможен дефицит фолатов в организме, вследствие чего при терапии данным препаратом необходим ежедневный прием фолиевой кислоты.
Противопоказания к применению
С осторожностью следует назначать препарат при сепсисе, эссенциальной артериальной гипертензии, заболеваниях печени, сахарном диабете.
Применение при беременности и кормлении грудью
Эффективность и безопасность применения препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не установлены.
Применение при нарушениях функции печени
При печеночной недостаточности потребность пациентов в белках составлет 0.8-1.1 г/кг/сут.
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Особые указания
Аргинин, входящий в состав препарата, может привести к уменьшению концентрации фосфора и увеличению концентрации калия в плазме. Эти изменения особенно выражены у больных сахарным диабетом.
Инсулин препятствует развитию гиперкалиемии, вызванной аргинином, поэтому больным в стрессовых состояниях, а также больным сахарным диабетом (как типа 1, так и типа 2), необходимо вводить инсулин, если они получают Аминосол-Нео.
В результате повреждения центральной вены с кровоизлиянием при катетеризации возможен бактериальный или грибковый тромбофлебит.
Не рекомендуется неконтролируемое добавление других лекарственных средств к раствору Аминосол-Нео.
Следует применять только прозрачный раствор из неповрежденного флакона.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, повышенное потоотделение, лихорадка, тахикардия. При большой скорости введения возможны гиперволемия и нарушение электролитного состава плазмы.
Лечение: симптомы передозировки обратимы. Необходимо уменьшить скорость введения или прекратить введение препарата и назначить симптоматическую терапию.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное введение аргинина с тиазидными диуретиками и аминофиллином увеличивает содержание инсулина в крови.
Эстрогены и пероральные контрацептивы могут вызвать повышение концентрации гормона роста, вызванное аргинином, и понизить глюкагоновый и инсулиновый ответ на аргинин.
При одновременном применении аргинина со спиронолактоном возможно развитие тяжелой гиперкалиемии.
При введении препарата следует учитывать, что аргинин несовместим с тиопенталом натрия.
Условия хранения препарата Аминосол-Нео
Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°С.
Срок годности препарата Аминосол-Нео
Условия реализации
Препарат отпускают по рецепту. Препарат следует применять только в стационарных медицинских учреждениях.
Контакты для обращений
ХЕМОФАРМ А.Д. (Сербия)
 | Представительство в Москве |