к какому состоянию может привести значительное повреждение саркоплазматического ретикулума
Саркоплазматический ретикулум
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ БИОХИМИЯ
Биохимия мышц и механизм мышечного сокращения и расслабления.
Биохимия нервной ткани
УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ
Караганда 2004
Авторы: зав. кафедрой проф. Л.Е. Муравлева, доцент Т.С. Омаров, доцент С.А. Искакова, преподаватели Д.А. Клюев, О. А. Понамарева, Л.Б. Айтишева
Рецензент: профессор Н.В. Козаченко
Утверждена на заседании кафедры пр.№ _____ от _______________2004 г.
Утверждена зав. кафедрой ________________________________________
Утверждена на МК медико-биологического и фармацевтического факультетов
пр.№ _____ от _______________2004 г.
Биохимия мышц. Биохимия мышечного сокращения и расслабления
Скелетные поперечнополосатые мышцы позвоночных состоят из параллельных пучков мышечных волокон. Каждое волокно представляет собой одну большую многоядерную клетку. Большую часть объема мышечных клеток занимают миофибриллы толщиной 1-2 мкм, простирающиеся на всю длину мышечного волокна. Поперечная исчерченность, характерная для миофибрилл скелетных мышц, связана с чередованием различных по толщине молекул.
Сократительные элементы, саркомеры, состоят из двух типов параллельных нитей, толстых филаментов миозина и тонких филаментов F-актина. Крайние, более темные области Α-дисков содержат как тонкие, так и толстые нити, тогда как центральная часть, Н-зона, содержит только нити миозина. Z-линии (или Z-пластинки) соответствуют тем участкам, где тонкие нити крепятся к так называемым Z-дискам. Саркомером называется продольная единица, ограниченная двумя Z-линиями (рис.1).
В количественном отношении наиболее важным белком миофибрилл является миозин (
65% мышечного белка). Молекула миозина построена из шести субъединиц, двух идентичных тяжелых цепей (2 х 223 кДа) и четырех легких цепей (
Главным белком тонких нитей является актин (42 кДа,
20-25% мышечного белка). Фибриллярный F-актин является важным структурным элементом цитоскелета; он находится в равновесии с глобулярным G-актином.
Механизм сокращения мышечных волокон
Сокращение мышечных волокон обусловлено продольным скольжением толстых миозиновых и тонких актиновых филаментов относительно друг друга (рис.1). Сокращение мышечных волокон является результатом следующего цикла реакций:
1. В отсутствие АТФ (АТР), т. е. в исходном состоянии, головки молекул миозина прочно связаны с актиновыми нитями. При связывании АТФ головки отделяются от актиновых нитей.
2. АТФ-аза головок миозина гидролизует АТФ на АДФ и неорганический фосфат, но продолжает удерживать оба продукта реакции близко друг от друга. Гидролиз АТФ вызывает аллостерические изменения в миозиновой головке.
3. Теперь головка миозина образует новый мостик с соседней молекулой актина.
4. Актин ускоряет выброс продуктов АТФ-азной реакции из активного центра миозина. Это приводит к преобразованию аллостерического напряжения и изменению конформации головки миозина, которое действует подобно «удару весла» (модель весельной лодки). Во время этого «гребка» миозиновые головки отклоняются на определенный угол от оси и перемещают миозиновый филамент вдоль актинового филамента по направлению к Z-диску. 
Рисунок 1
Каждый «гребок» 500 миозиновых головок толстого филамента вызывает смещение на 10 нм. Во время сильных сокращений частота «гребков» составляет примерно 5 раз в секунду. При каждом цикле гидролиза АТФ головки миозина взаимодействуют с новыми молекулами актина, за счет чего и происходит взаимное скольжение миозиновых и актиновых филаментов, т. е. сокращение мышечного волокна. Цикл повторяется до тех пор, пока имеется АТФ.
Сокращением мышечного волокна управляют двигательные нейроны, которые выделяют нейромедиатор ацетилхолин в нервно-мышечные соединении (синапсы). Ацетилхолин диффундирует через синаптическую щель и взаимодействуют с ацетилхолиновыми (холинэргическими) рецепторами плазматической мембраны мышечных клеток. Это вызывает открывание трансмембранных ионных каналов и деполяризацию клеточной мембраны (образование потенциала действия). Потенциал действия быстро распространяется по всем направлениям от нервно-мышечного соединения, возбуждая все мышечные клетки. В течение нескольких миллисекунд реализуется рассмотренный выше цикл сокращения мышечного волокна.
Саркоплазматический ретикулум
Регуляция ионами кальция
В расслабленной скелетной мышце комплекс тропонина(субъединицы = Т, С, I) стропомиозиномпрепятствует взаимодействию миозиновых головок с актином.
Быстрое увеличение в цитоплазме концентрации ионов кальция в результате открывания каналов СР приводит к связыванию Са 2+ с С-субъединицей тропонина. Последняя по свойствам близка кальмодулину. Связывание ионов Са 2+ вызывает конформационную перестройку в тропонине, тропонинтропомиозиновый комплекс разрушается и освобождает на молекуле актина участок связывания с миозином (на схеме выделен красным цветом). Это инициирует цикл мышечного сокращения.
В отсутствие последующего стимулирования АТФ-зависимые кальциевые насосы мембраны СР быстро снижают концентрацию ионов Ca 2+ до исходного уровня. Как следствие, комплекс Са 2+ с тропонином С диссоциирует, тропонин восстанавливает исходную конформацию, место связывания миозина на актине блокируется и мышца расслабляется.
Рисунок 2
перестройку в тропонине, что влечет за собой разрушение комплекса тропонин-тропомиозин и дает возможность головкам миозина связываться с актином. Происходит инициация актин-миозинового цикла.
МЕХАНИЗМЫ ЭНЕРГООБЕСПЕЧЕНИЯ МЫШЕЧНОЙ РАБОТЫ
1. Специальные реакции субстратного фосфорилирования.
2. Гликолиз, гликогенолиз.
3. Окислительное фосфорилирование.
1. Специальные реакции субстратного фосфорилирования
1) Креатинфосфокиназная реакция.
 |
Это самый быстрый способ ресинтеза АТФ. Запасов креатинфосфата хватает для обеспечения мышечной работы в течение 20 секунд.
Мембрана митохондрий хорошо проницаема как для креатина, так и для креатин-фосфата, а креатинфосфокиназа есть и в саркоплазме, и в межмембранном пространстве митохондрий.
2) Миокиназная реакция. Протекает только в мышечной ткани!
Реакция катализируется миокиназой (аденилаткиназой).
2. Гликолиз, гликогенолиз.
Не требуют присутствия кислорода (анаэробные процессы). Обладают большим резервом субстратов. Используется гликоген мышц (2% от веса мышцы) и глюкоза крови, полученная из гликогена печени.
1) Небольшая эффективность: 3 АТФ на один глюкозный остаток гликогена.
2) Накопление недоокисленных продуктов (лактат).
3. Окислительное фосфорилирование.
2. Имеет самый большой резерв субстратов: может использоваться глюкоза, гликоген, глицерин, кетоновые тела.
3. Продукты распада (CO2 и H2O) практически безвредны.
Недостаток: требует повышенных количеств кислорода.
ИЗМЕНЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ПРИ МЫШЕЧНОЙ РАБОТЕ.
1. Уменьшение концентрации АТФ смещает равновесие креатинфосфокиназной реакции вправо: используется креатинфосфат. Далее включается гликолиз, так системе окислительного фосфорилирования необходима 1 минута для запуска. Это пусковая фаза мышечной работы.
2. Дальше изменения метаболизма зависят от интенсивности мышечной работы:
Таким образом, энергетическое обеспечение разных видов мышечной работы различно. Поэтому существует специализация мышц, причем обеспечение энергией у разных мышечных клеток принципиально различается: есть «красные» мышцы и «белые» мышцы.
У человека нет специализированных мышц, но есть специализированные волокна: в мышцах-разгибателях больше «белых» волокон, в мышцах спины больше «красных» волокон.
В результате скоростных тренировок (bodybuilding) утолщаются миофибриллы, кровоснабжение возрастает, но непропорционально увеличению массы мышечных волокон, количество актина и миозина возрастает, увеличивается активность ферментов гликолиза и креатинфосфокиназы.
Более полезны для организма тренировки «на выносливость». При этом мышечная масса не увеличивается, но увеличивается количество миоглобина, митохондрий и активность ферментов ГБФ-пути..
Синтез и расщепление мышечных белков контролируются гормонами. Тестостерон и синтетические анаболики стимулируют биосинтез белка; напротив, кортизол подавляет образование мышечных белков.
Белки актин и миозин содержат остатки гистидина, метилированного на стадии посттрансляционной модификации. При расщеплении этих белков образуется 3-метилгистидин, который дальше не разрушается. Количество метилгистидина в моче служит мерой деградации мышечных белков.
БИОХИМИЯ НЕРВНОЙ ТКАНИ
Структура нервных клеток
Нервная клетка (нейрон) состоит из тела клетки (сомы), отростков (аксонов и дендритов) и концевых пластинок. С помощью дендритов нейроны воспринимают, а посредством аксонов передают возбуждение. На периферии аксоны покрыты шванновскими клетками, образующими миелиновую оболочку с высокими изолирующими свойствами (рис.3).
Передача возбуждения происходит в нервных окончаниях (синапсах), которые являются местом контакта между нейронами, а также между нейронами и мышечными клетками. В концевых пластинках хранятся химические вещества, нейромедиаторы, выполняющие сигнальные функции. При поступлении нервного импульса медиаторы выделяются в синаптическую щель, передавая возбуждение нейронам или мышечным клеткам.
Для нервных клеток характерно высокое содержание липидов — 50% от сухой массы. Фракция липидов включает разнообразные фосфо-, глико- и сфинголипиды.
К какому состоянию может привести значительное повреждение саркоплазматического ретикулума
О недостаточности того или иного органа мы обычно говорим, когда он не в состоянии в полном объеме выполнять свои функции. Функция сердца заключается в выбросе в аорту количества крови, адекватного потребностям организма. Таким образом, сердечная недостаточность (СН) может быть определена как нарушение структуры и функции сердечной мышцы, ведущее к неспособности переносить кислород в том количестве, которое необходимо для тканевого метаболизма [12].
Основной причиной является повреждение миокарда, ведущее к патологическому ремоделированию желудочка вследствие расширения камеры и нарушения сократимости. Эти изменения приводят к снижению сердечного выброса, уменьшению перфузии органов и активации компенсаторных нейрогормональных систем [39].
Главными проявлениями сердечной недостаточности являются одышка и утомляемость. Эти симптомы могут ухудшить функциональные возможности и качество жизни пациентов [8].
Если объем поражения достаточно велик, то в первый момент произойдет падение выброса крови из левого желудочка и снижение ее давления на стенки аорты и крупных сосудов. Это приведет к активации расположенных там барорецепторов. Ответом будет немедленная активация симпато-адреналовой системы (САС). Стимуляция находящихся в сердце β-рецепторов ведет к увеличению ЧСС и повышению сократимости миокарда. Стимуляция находящихся в стенке сосудов рецепторов катехоламинами вызывает реакцию централизации кровотока, а за счет спазма вен увеличивается возврат крови к сердцу во время диастолы [39].
Активация САС ведет к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [3, 12].
Ренин является ферментом превращающим физиологически неактивный ангиотензиноген в ангиотензин-1. Последний под влиянием ангиотензинпревращающего фермента превращается в одно из наиболее биологически активных веществ – ангиотензин-2. Его образование существенно усиливает спазм сосудов, обусловленный реакцией централизации кровотока. Помимо вазоконстрикции ангиотензин-2 вызывает рост клеток, способствует апоптозу и,что важно в данном случае, увеличивает синтез альдостерона. Альдостерон способствует реабсорбции жидкости в дистальных отделах нефрона. Таким образом, возникающая в ответ на повреждение миокарда активация САС и РААС приводит к постепенному накоплению избытка жидкости в организме. Этот процесс требует времени и достигает клинически значимого эффекта только спустя несколько суток после острой сердечной катастрофы [12].
Несмотря на серьезные достижения в лечении хронической сердечной недостаточности, терапия острой сердечной недостаточности остается практически неизменной. В частности, лечение острой сердечной недостаточности во многом основывается не на доказательной медицине, а на эмпирических данных [15].
Острая сердечная недостаточность (ОСН) – синдром, характеризующийся застойными явлениями по малому и/или большому кругу кровообращения вследствие увеличения давления наполнения левого желудочка с или без уменьшения сердечного выброса. Риск смерти и повторной госпитализации больных ОСН после выписки из стационара остаётся высоким и составляет от 10 до 20%, и от 20 до 30% – в течение180 дней, соответственно [15].
Если отбросить все остальное, то все, что требует организм от сердца, это поддержать кровоток на должном уровне. Сердечный выброс (СВ) – это производное частоты сердечных сокращений (ЧСС) и ударного объема (УО) сердца (объема крови, выталкиваемого из желудочков в ходе каждого сокращения). Увеличение ЧСС является важным ранним компенсаторным механизмом, нормальным ответом сердца на снижение СВ. У здоровых молодых людей СВ возрастает при росте ЧСС до 170–180 уд./мин, а затем начинает снижаться (так как продолжительность диастолы становится слишком короткой для того, чтобы обеспечить достаточное наполнение желудочков). У пожилых пациентов с дисфункцией сердца падение СВ наблюдается при ЧСС менее 150 уд./мин. Имеется три основных фактора, определяющих УО желудочков: преднагрузка, постнагрузка и сократимость миокарда [10, 34].
Преднагрузка характеризует напряжение стенки желудочка в конце диастолы (при максимальном наполнении сердца перед сокращением). Это напряжение трудно измерить, а в качестве «суррогата» (или максимально приближенного показателя) обычно используется конечно-диастолическое давление (КДД). Эта величина определяется венозным возвратом и дает представление о давлении заполнения желудочков [7].
Сократимость — работа, производимая сердцем на данном уровне преднагрузки и постнагрузки. Определяется максимальной скоростью, с которой желудочек может генерировать изменение давления за единицу времени. Понятие «инотропизм» используется для объяснения усиления работы, выполняемой сердцем, независимо от ЧСС, преднагрузки и постнагрузки [7].
Постнагрузка — это напряжение, которое должно быть сгенерировано в стенке желудочка для того, чтобы выбросить кровь во время систолы в артериальную систему. Этот показатель находится под сильным влиянием сопротивления артерий — системного сосудистого сопротивления [7].
В интактном сердце длина мышечных волокон пропорциональна конечному диастолическому объему (КДО) желудочков. Поэтому увеличение наполнения желудочков во время диастолы (или рост преднагрузки) вызывает рост силы последующего сокращения и увеличение УО и СВ. Вот почему факторы, способствующие увеличению объема внутрисосудистой жидкости (а именно – задержка натрия и воды) являются одними из основных компенсаторных механизмов СН. В этом случае увеличение объема внутрисосудистой жидкости приводит к росту венозного возврата к обоим желудочкам, увеличению их КДО и, в конце концов, к повышению УО. Исходя из того, что увеличение преднагрузки способствует росту УО и СВ, можно было бы предположить, что лечение, направленное на повышение объема внутрисосудистой жидкости, было бы полезным в тех случаях, когда функция желудочков угнетена. Но основная проблема такого «лечения» заключается в том, какой именно объем внутрисосудистой жидкости необходим для оптимальной преднагрузки и как его определить у конкретного пациента [10].
В начальной стадии СН снижение сократимости желудочка компенсируется повышением преднагрузки (КДО и КДД), что приводит к нарастанию ударного объема; кроме того, увеличивается частота сердечных сокращений (ЧСС). По мере прогрессирования СН повышение КДД в желудочке все меньше сказывается на ударном объеме; вместе с тем растет давление в венах малого и большого круга кровообращения, вызывая симптомы застоя. Повышается напряжение в стенке желудочка и снижается коронарный кровоток в диастолу, вследствие ухудшается энергетический баланс миокарда [2].
Сопряжение возбуждения и сокращения в миокарде
Когда мембранный потенциал достигает уровня –65 мВ, открываются потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа, обеспечивающие формирование входящего кальциевого тока, который ускоряет деполяризацию кардиомиоцитов. В результате активируются потенциалзависимые кальциевые ионные каналы мембраны T-трубочек и рианодиновые рецепторы саркоплазматического ретикулума. Резкое повышение концентрации ионов кальция в саркоплазме устраняет тропомиозиновую блокаду взаимодействия актина и миозина и запускает процесс сокращения кардиомиоцитов. Следовательно, сократимость сердечной мышцы непосредственно зависит от силы входящего кальциевого тока [3, 5]. Существует и другой механизм поступления больших количеств ионов кальция в цитоплазму рабочего кардиомиоцита при его возбуждении. Он обеспечивается сопряженным транспортом ионов кальция и натрия через мембрану, то есть натрий-кальциевым обменом. Во время диастолы натрий-кальциевая помпа активно удаляет из клетки ионы кальция в обмен на ионы натрия. При возбуждении кардиомиоцита направление натрий-кальциевого обмена меняется на противоположное: ионы кальция активно переносятся в клетку, тогда как ионы натрия, напротив, удаляются, и в результате концентрация ионов кальция в цитоплазме кардиомиоцита возрастает [5, 26].
Комплекс актина и тропонина
Несмотря на то, что ионы кальция, соединяясь с ТрС (тропонин С), дают сигнал к запуску цикла поперечных мостиков, есть доказательства, что начинается не только сигнальный процесс включения-выключения. Чтобы понять роль кальция, нужно описать молекулярную структуру комплекса актина и тропонина. Тонкие филаменты состоят из двух актиновых частей, сплетенных в спираль; обе части находятся на более тяжелой молекуле тропомиозина, которая играет роль стержня. С равными интервалами к этим закручивающимся структурам прикреплены три регуляторных белка, называемых тропониновым комплексом. ТрС состоит из короткого N-концевого домена и четырех кальций?связывающих EF-рук, объединенных попарно в глобулярный N-концевой и С-концевой домены [6, 20].
Распространение потенциала действия по мышечному волокну в начале систолы приводит к выходу ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и повышению концентрации свободного кальция в цитоплазме. Присоединение кальция ко второй EF-руке ТрС приводит к изменению конформации всего N-концевого домена белка. При этом появление на поверхности N-концевого домена ТрС гидрофобной области, с которой связывается регуляторный домен ТрI (тропонин I). Он перемещается на новое место на тонком филаменте, ослабляя таким образом взаимодействие между ТрТ (тропонин Т) и тропомиозином. В результате тропомиозин перемещается по тонкому филаменту, и устраняется торможение, оказываемое тропомиозином на взаимодействие актина и миозина [6, 20].
АТФ как источник энергии для сокращения
Сокращение сердечной мышцы происходит благодаря скольжению тонких актиновых филаментов относительно толстых миозиновых. Данный процесс обеспечивается за счет циклического АТФ-зависимого взаимодействия миозина и актина. Миозин связывает и гидролизует АТФ до АДФ и неорганического фосфата, но при этом практически не способен избавляться от накопившихся в активном центре продуктов АТФазной реакции. Головка миозина, содержащая в своем составе АДФ и фосфат, способна слабо взаимодействовать с актином, что активирует процесс освобождения фосфата из активного центра миозина. Освобождение неорганического фосфата (а вслед за этим и АДФ) из активного центра миозина сопровождается изменением ориентации «шейки» головки миозина, протягиванием нити актина относительно головки миозина и развитием натяжения. Связывание новой молекулы АТФ приводит к диссоциации миозина от актина и после гидролиза АТФ происходит очередное циклическое присоединение головки миозина к актину и осуществляется новый «шаг» миозина по актину [3].
В цикле поперечных мостиков АТФ выполняет две разные роли:
1) гидролиз АТФ поставляет энергию для движения поперечного мостика;
2) связывание (но не гидролиз) АТФ с миозином сопровождается отделением миозина от актина и создает возможность повторения цикла поперечных мостиков [1].
Миозиновая АТФазная активность реагирует на воздействие кальция следующим образом: во время цикла сокращения сердца концентрация кальция повышается, что ведет к повышению миозиновой АТФазной активности в несколько раз, а также к повышению присоединения кальция к ТрС [3].
Подходы к лечению сердечной недостаточности
Подходы к лечению сердечной недостаточности менялись неоднократно. В 50-60 годах 20 века основной терапией считали инотропную стимуляцию сердца, в 70-х упор делался на борьбу с задержкой жидкости, в 80-е надежды связывали с уменьшением нагрузки на сердце за счет использования вазодилататоров, в 80-х годах синтезировала ингибитор фосфодиэстеразы III (ФДЭ III), за двойной эффект – инотропное и вазодилатирующее, названное инодилататорами. Начиная с 90-х основой лечения стало подавление избыточной активации нейрогуморальных систем [12].
Механизм действия инотропных препаратов
Препараты, обычно используемые для достижения положительного иноторопного эффекта, включают катехоламины, напр. добутамин, и ингибиторы ФДЭ III, напр. милринон. У этих веществ разные точки приложения, но они, в конечном счете, запускают каскад событий, приводящих к улучшению сократимости путем увеличения концентрации внутриклеточного кальция. Взаимодействие катехоламинов с β1-адренорецепторами на поверхности кардиомиоцитов активирует аденилатциклазу, катализирующую превращение АТФ в цАМФ. цАМФ активирует протеинкиназу А, которая, в свою очередь, фосфорилирует внутриклеточные субстраты, включая потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа, фосфоламбан, ТрI. Фосфорилирование потенциалзависимых кальциевые каналов L-типа стимулирует поступление кальция в цитозоль. Это является триггером для открытия рианодиновых рецепторов саркоплазматического ретикулума и мышечного сокращения (положительное инотропное действие катехоламинов и ингибиторов ФДЭ III). В то же время фосфорилирование фосфоламбана активирует SERCA2, что приводит к обратному захвату кальция саркоплазматическим ретикулумом во время диастолы. Это обусловливает люзитропный эффект катехоламинов и ингибиторов ФДЭ III. Также фосфорилирование ТрI уменьшает сродство миофиламентов к кальцию и способствует релаксации. Сердечные гликозиды, напр. дигоксин, селективно и обратимо ингибируют сарколеммальную натрий-калиевую АТФазу кардиомиоцитов, повышая т.о. концентрацию натрия внутри клетки, что, в свою очередь, ингибирует выкачивание кальция из клетки натрий-кальциевой помпой. Омекатив мекарбил – новый препарат – активатор миозина. Активирует миозиновую АТФазу [26, 32, 33].
За исключением дигоксина, не оказывающего эффекта на общую смертность, имеющиеся препараты с положительным инотропным действием, включая агонисты β1-адренорецепторов, ингибиторы ФДЭ III, оказались вредны для долгосрочного лечения СН, т.к. они могут способствовать развитию злокачественных желудочковых тахиаритмий и увеличить риск внезапной сердечной смерти. Также короткосрочное применение ингибиторов ФДЭ III ассоциируется с частым возникновением таких осложнений, как фибрилляция предсердий, гипотензия, особенно если у пациента имеется ишемия миокарда ввиду ишемической кардиомиопатии. Причины столь разочаровывающих открытий кроются в том, что, несмотря на различные точки приложения, все эти препараты усиливают сократимость миокарда путем увеличения внутриклеточного уровня цАМФ в кардиомиоцитах или благодаря его усиленному синтезу (при приеме агонистов β1-адренорецепторов), или снижению скорости его деградации (при приеме ингибиторов ФДЭ III), что усиливает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума в цитозоль. Увеличение внутриклеточного кальция, в свою очередь, ведет к временному улучшению сократимости миокарда ценой увеличения потребления миокардом энергии и потребности в кислороде, что в итоге ведет к клеточной смерти. Более того, увеличение концентрации цАМФ и изменение обмена кальция кардиотоксичны и могут привести к нарушениям ритма [17].
Инотропные препараты существенно увеличивают энергетические затраты кардиомиоцитов. Увеличение внутриклеточного кальция ведет к временному улучшению сократимости миокарда ценой увеличения потребления миокардом энергии и потребности в кислороде, что в итоге ведет к клеточной смерти. Более того, увеличение концентрации цАМФ и изменение обмена кальция кардиотоксичны и могут привести к нарушениям ритма [19].
Было проведено значительное количество исследований, направленных на поиск нового инотропного препарата, действие которого не имеет под собой увеличения кальция в клетке. В теории такой препарат должен был усиливать сократимость без увеличения потребности миокарда в кислороде и без риска возникновения аритмий. Т.к. связь между уровнем внутриклеточного кальция и взаимодействием миофиламентов может быть нарушена ввиду таких патофизиологических состояний, как ишемия, ацидоз, сепсис или гипотермия, разрабатываемый препарат должен был укреплять эту связь, но не изменять внутриклеточную концентрацию кальция. Все «сенситизаторы кальция», включая левосимендан, пимобендан, EMD 57033, ORG 30029, MCI-154 и другие, имеют способность усиливать сократимость миокарда путем увеличения чувствительности миофиламентов к кальцию с различной интенсивностью, с помощью различных механизмов и точек приложения и различной степенью одновременного ингибирования фосфодиэстеразы III. Среди этих препаратов левосимендан наиболее эффективен в лечении хронической и острой левожелудочковой недостаточности [20].
Регистрационное свидетельство препарату левосимендан впервые было предоставлено в 2000 году в Швеции. В настоящее время левосимендан обладает
регистрационным свидетельством в более чем 50 странах по всему миру, при
этом установлено, что на декабрь 2014 года более 800 000 пациентов получили
инфузию препарата в рамках рутинной клинической практики [14].
Левосимендан – сенситизатор кальция, инодилататор, разработанный для внутривенного применения у пациентов, госпитализированных с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью (ОДСН). Фармакологические действия левосимендана включают:
а) повышение сократимости сердца благодаря сенситизации тропонина С к кальцию;
б) вазодилатацию вследствие открытия калиевых каналов саркоплазматической мембраны в гладкомышечных клетках сосудов;
в) кардиопротекцию благодаря открытию митохондриальных калиевых каналов в кардиомиоцитах [25, 26, 31].