исследование биоэквивалентности выполняется на каких людях
Исследования биоэквивалентности
-Фармацевтическая. Исследуемые препараты считаются фармацевтически эквивалентными если они имеют одинаковый качественный и количественный состав действующего вещества, используются одинаковым способом и соответствуют одним и тем же стандартам. Но при использовании препарата только по фармацевтически эквивалентным признакам может приводить к непредполагаемым терапевтическим результатам.
-Терапевтическая эквивалентность. Исследуемы медицинские препараты будут считаться терапевтически эквивалентными, если при приеме одинаковых молярных доз дженерика и референта наступает одинаковый клинический (терапевтический) эффект и критерии безопасности препаратов совпадают.
Выделяют также фармакокинетическую эквивалентность. Это сравнительный анализ степени совпадения фармакокинетики дженерика и оригинала. Оценивается степень всасывания, метаболизм, время достижения максимальной концентрации в крови, присутствия в органах, выведение из организма.
Только принимая во внимание объективные, обработанные результаты всех исследований, можно делать вывод о биоэквивалентности лекарственного препарата.
Исследования биоэквивалентности могут проводить организации, имеющие всю необходимую базу и специализированные условия для осуществления такого вида работ. К ним относятся образовательные высшие учебные заведения, научно-исследовательские центры, аккредитованные лаборатории.
Все работы в отношении исследований лекарственных препаратов должны осуществляться в строгом соответствии с государственным законодательством и принятыми международными стандартами.
Юридические аспекты проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов-дженериков
Ранее, в статье «Особенности регистрации лекарственных средств – дженериков», нами были проанализированы основные законодательные требования Российской Федерации и Евразийского Экономического Союза к регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов (дженериков). Однако в указанной статье было лишь вскользь упомянуто одно из ключевых условий регистрации дженериков — проведения исследования их биоэквивалентности. По нашему мнению, значение законодательного регулирования таких исследований настолько важно, что заслуживает отдельного анализа, который был проведен в этой статье.
1. Требования законодательства РФ к исследованию биоэквивалентности лекарственных препаратов-дженериков
Вместе с тем, Постановление Правительства РФ от 13.09.2010 № 714 «Об утверждении Типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата» устанавливает самую низкую ставку страхового тарифа в отношении одного пациента (1445 рублей) для данного вида исследований, что делает их сравнительно менее затратными для инициатора.
Исследование биоэквивалентности в России регламентируется «ГОСТ Р 57679-2017. Национальный стандарт Российской Федерации. Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов», утвержденным и введенным в действие Приказом Росстандарта от 19.09.2017 № 1165-ст (далее – ГОСТ 2017) и Методическими указаниями, утвержденными Минздравсоцразвития РФ 10.08.2004 «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств» (далее – Методические указания). ГОСТ 2017 года является документом, разработанным с учетом руководства Европейского медицинского агентства.
Методические указания, содержат, среди прочего, основные принципы информирования добровольца и составления согласия для участия в исследованиях, так, в перечень обязательной к доведению до испытуемого информации входит не только сведения о препарате и протоколе исследования, но и вознаграждении, режиме дня, условиях страхования и оказания помощи при нежелательных реакциях и прочее. Собственно исследованию предшествует медицинское обследование добровольцев (состав анализов также конкретизирован), после чего они помещаются в блок, прошедший санитарную обработку, имеющий все необходимое для комфортного проживания, сбалансированного питания, отдыха и гигиены. Если между периодами исследований соблюдается интервал (7-14 дней), то последующему периоду предшествует повторное обследование, в ходе наблюдения и отбора проб фиксируются нежелательные реакции, а домой участников отпускают после врачебного осмотра при отсутствии отклонений в состоянии здоровья.
Важной характеристикой дизайна исследования является возможность отличить влияние состава лекарственного препарата от иных факторов. Стандартные исследования биоэквивалетности являются двухэтапными в двух группах с приемом однократной дозы здоровыми добровольцами. В соответствии с Методическими указаниями, исследования психотропных веществ и средств, применяемых при ВИЧ-инфекции, выполняются на пациентах с соответствующим заболеванием.
В качестве референтного используется впервые зарегистрированный в Российской Федерации препарат, для которого качество, эффективность и безопасность подтверждены результатами доклинических и клинических исследований. Референтным, по общему правилу, является оригинальный препарат, а в случае, если он не зарегистрирован в России, первый зарегистрированный воспроизведенный препарат, биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого оценивалась по отношению к оригинальному препарату при условии подтверждения его качества результатами фармаконадзора.
ГОСТ устанавливает требования к объему партии исследуемого препарата (по общему правилу, не менее 100000 единиц), поскольку дженериковая компания должна гарантировать, что препарат, биоэквивалентность которого будет установлена, при масштабировании производства и реализации на рынке не будет отличаться от исследуемого. Количественное содержание исследуемого препарата не должно отличаться более, чем на 5% от показателей качества референтного препарата.
Количество субъектов-участников иссследования должно быть не менее 12, они должны быть старше 18 лет с индексом массы тела 18,5-30 кг/м2. При этом сравниваемые группы должны быть сопоставимы по значимым признакам, таким как пол, возраст, этническая принадлежность. Согласно Методическим указаниям, предельный возраст испытуемых составляет 45 лет, для женщин условием является также отрицательный тест на беременность. Кроме того, Методические указания содержат более конкретные, чем ГОСТ, основания для исключения из исследований, например, с учетом количества принятого алкоголя или выкуренных сигарет, а также такие основания как прием определенных препаратов, инфекционные заболевания в предшествующий испытаниям период, донорство. Также в Методических указаниях минимальное число субъектов исследования составляет 18 (плюс 4-6 дублеров).
Время приема лекарственного препарата, рацион участников исследования стандартизируется, при этом, учитывается инструкция по применению референтного препарата. При этом, если на регистрацию представляются несколько дозировок дженерика, достаточно проведения исследования биоэквивалентности одной из них, наибольшей, если увеличение концентрации препарата линейно по отношению к наращиванию принимаемой дозы.
Исследование биоэквивалентности препарата для ветеринарного применения имеет закономерную специфику, которая конкретизирована в Приказе Минсельхоза России от 06.03.2018 № 101 «Об утверждении правил проведения доклинического исследования лекарственного средства для ветеринарного применения, клинического исследования лекарственного препарата для ветеринарного применения, исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения». Предпочтение также отдается однократному введению препарата, число животных должно быть не менее шести.
В соответствии с частью 10 статьи 18 № 61-ФЗ, при государственной регистрации дженерика допускается представление:
Также установлено, что представление отчета о результатах исследований биоэквивалентности в ряде случаев не требуется, например, для различных водных растворов (ушных, глазных, для парентерального введения и местного применения), газов, порошков для приготовления растворов. Однако, в этих случаях, воспроизведенный лекарственный препарат должен содержать также и вспомогательные вещества в тех же количествах, что и референтный препарат. При различных составах вспомогательных веществ на заявителя ложится бремя доказывания того факта, что разные вспомогательные вещества не влияют на безопасность и эффективность лекарственного препарата, в необходимых случаях с условием проведения соответствующих исследований. Данные нормы продублированы в Приказе Минздрава России от 12.07.2017 № 409н «Об утверждении порядка формирования регистрационного досье на лекарственный препарат и требований к документам в его составе, требований к объему информации, предоставляемой в составе регистрационного досье, для отдельных видов лекарственных препаратов для медицинского применения и порядка представления документов, из которых формируется регистрационное досье на лекарственный препарат для медицинского применения в целях его государственной регистрации».
Кроме того, первые три лекарственных препарата, регистрируемые в качестве дженериков (по номеру и дате входящих заявлений в рамках одного международного непатентованного наименования) вправе воспользоваться ускоренной процедурой экспертизы лекарственных средств в соответствии со статьей 26 № 61-ФЗ. При стандартной процедуре 10 рабочих дней отводится на выдачу заданий на проведение экспертиз, 30 рабочих дней на экспертизу документов, на экспертизу качества и отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата – 110 рабочих дней. Для собственно принятия решения о регистрации препарат потребуется еще 10 рабочих дней. Ускоренная процедура проводится в срок, не превышающий 80 рабочих дней, при этом, экспертиза документов занимает 10 рабочих дней, экспертиза качества и отношения ожидаемой пользы к риску – 60 рабочих дней. Ускоренная процедура не применяется для четвертого и последующих дженериков и биоаналогов.
2. Нормативно-правовые акты ЕАЭС по вопросам биоэквивалентности дженериков
В отличие от российского законодательства, Решении Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» (далее – Решение № 78) содержит требование о подтверждении лишь биоэквивалентности оригинальному препарату соответствующими исследованиями биодоступности, не упоминая терапевтическую эквивалентность. Под биоэквивалентностью подразумевается отсутствие значимых различий в скорости и степени, с которыми действующее вещество становится доступным в месте своего действия при введении в одинаковой дозе в схожих условиях. Таким образом, биодоступность понимается не как достижение лекарственным препаратом системного кровотока, а всасывание действующего вещества (или активной части молекулы) в месте действия.
Дизайн исследований биоэквивалентности во многом совпадает с требованиями российского ГОСТа 2017. Однако, в ЕАЭС Рекомендацией Коллегии Евразийской экономической комиссии от 02.09.2019 № 25 «О Руководстве по доклинической и клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов» закреплены особенности разработки комбинированного воспроизведенного препарата. Так, биоэквивалентность следует подтверждать в отношении всех действующих веществ комбинированного лекарственного препарата. В случае, если исследование биоэквивалентности комбинированного дженерика выполняется в сравнении с комбинацией одновременно принимаемых монокомпонентных лекарственных препаратов, следует доказать, что данные клинических исследований, которые получены для референтного комбинированного лекарственного препарата, могут распространяться на одновременное применение монокомпонентных лекарственных препаратов, содержащих изучаемые действующие вещества.
Кроме того, следует заметить, что Решение № 78 предполагает предоставление результатов исследований биоэквивалентности с подтверждением выбора референтного лекарственного препарата вместо отчетов о клинических исследованиях.
3. Заключение
Таким образом, анализ национального законодательства РФ, также как и закондательства ЕАЭС дает основания сделать вывод, что концепция биоэквивалентности является основополагающей для регистрации дженериков. Исследования биоэквивалентности позволяют экстраполировать результаты доклинических и клинических испытаний, проведенных в отношении референтного препарата по отношению к дженерику.
Дизайн проведения исследований биоэквивалетности позволяет провести их в более сжатые сроки, с привлечением минимального числа субъектов и с привлечением меньшего объема финансирования по сравнению с полномасштабными клиническими исследованиями. Дизайн проведения исследований биоэквивалентности в России и ЕАЭС во многом совпадают, предпочтение отдается приему однократной дозы здоровыми пациентами в количестве не менее 18 человек с нормированными индексами массы тела и отсутствием вредных привычек. При должном обосновании допускается многократный прием и (или) привлечение пациентов.
В то же время, как мы уже упоминали в статье «Особенности регистрации лекарственных средств – дженериков», законодательство ЕАЭС предоставляет более широкие возможности выбора референтного препарата и устанавливает обязанность заявителей предоставлять информацию об интеллектуальных правах на регистрируемый препарат.
Исследование биоэквивалентности выполняется на каких людях
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов
Medicines for medical applications. Investigation bioequivalence of medications
Дата введения 2018-08-01
Предисловие
1 РАЗРАБОТАН Государственным бюджетным образовательным учреждением высшего образования Первым Московским государственным медицинским университетом имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Первым МГМУ имени И.М.Сеченова)
2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации 458 «Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств»
3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 19 сентября 2017 г. N 1165-ст
4 Настоящий стандарт разработан с учетом основных нормативных положений Руководства Европейского медицинского агентства CPMP/EWP/QWP/1401/98*. Издание 1 «Изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов для медицинского применения» (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1 «Guideline on the investigation of bioequivalence», NEQ)
6 ПЕРЕИЗДАНИЕ. Июль 2019 г.
Введение
Проведение исследований биоэквивалентности требуется при внесении изменений в регистрационное досье зарегистрированного лекарственного препарата (в частности, при изменении состава вспомогательных веществ, технологии производства, места производства, укрупнении или разукрупнении промышленной серии и т. д.), на предрегистрационном этапе при существенном изменении состава, технологии производства лекарственного препарата (если основные доклинические и клинические исследования проведены с неизмененным лекарственным препаратом и необходимо экстраполировать полученные данные о безопасности и эффективности на измененный лекарственный препарат), при изменении лекарственной формы с немедленным высвобождением на лекарственную форму с модифицированным высвобождением, разработке комбинированных лекарственных препаратов и в иных случаях.
Два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество действующего вещества, считаются биоэквивалентными, если они являются фармацевтическими эквивалентами или фармацевтически альтернативными и их биодоступность (по скорости и степени) после применения в одинаковой молярной дозе укладывается в заранее установленные допустимые пределы. Указанные пределы устанавливаются для обеспечения сопоставимости биофармацевтических свойств лекарственной формы, в которой выпускаются лекарственные препараты in vivo (то есть сопоставимости их по эффективности и безопасности).
1 Область применения
Область действия настоящего стандарта распространяется только на лекарственные средства для медицинского применения химического происхождения и не применима для биоаналогов, лекарственных препаратов растительного происхождения.
Настоящий стандарт распространяется на лекарственные формы с немедленным высвобождением действующего вещества системного действия, содержит рекомендации по планированию и проведению исследований биоэквивалентности, а также определяет критерии, когда исследования биодоступности не требуются [дополнительные дозировки, отдельные виды лекарственных форм и(или) на основании биофармацевтической системы классификации].
Настоящий стандарт не включает рекомендации по планированию и проведению клинических исследований с использованием фармакодинамических или клинических конечных точек в тех случаях, когда, основываясь на концентрации действующего вещества, биоэквивалентность подтвердить невозможно.
2 Дизайн, проведение и оценка исследований биоэквивалентности
Требуемое количество исследований и их дизайн определяют и обосновывают физико-химическими и фармакокинетическими свойствами действующего вещества и пропорциональности состава исследуемого лекарственного препарата с референтным* препаратом. В частности, следует учитывать линейность фармакокинетики, необходимость проведения исследования в зависимости от приема пищи, анализа энантиомеров и целесообразность проведения исследований дополнительных дозировок (см. подразделы 2.1, 2.5 и 2.6).
2.1 Дизайн исследования
Дизайн исследования необходимо спланировать таким образом, чтобы влияние лекарственной формы и состава лекарственного препарата на фармакокинетические параметры можно было отличить от влияния других факторов.
2.1.1 Стандартный дизайн
При сравнении двух лекарственных препаратов рекомендуется проводить рандомизированное, двухэтапное, перекрестное исследование в двух группах с приемом однократной дозы. Этапы должны быть разделены отмывочным периодом, достаточным для снижения концентрации действующего вещества ниже порога биоаналитического определения у всех субъектов в начале второго этапа исследования. Обычно для этого достаточно отмывочного периода длительностью равной пяти периодов полувыведения действующего вещества.
2.1.2 Альтернативный дизайн
Если вследствие непереносимости прием однократной дозы здоровыми добровольцами не допустим, а исследование однократной дозы у пациентов невозможно, допускается проведение исследования у пациентов с многократным приемом препарата.
В исследованиях равновесной концентрации отмывочный период после приема предыдущего препарата может перекрывать нарастание концентрации на втором этапе (при условии, что продолжительность такого нарастания довольно длительная и составляет не менее пяти конечных ).
2.2 Референтный лекарственный препарат и исследуемый лекарственный препарат
2.2.1 Референтный лекарственный препарат
В качестве референтного лекарственного препарата используется лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов в соответствии с установленными требованиями. Информация о выбранном референтном препарате и обоснование его выбора приводится в регистрационном досье на исследуемый лекарственный препарат.
При исследовании биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата (включая дополнительные последующие дозировки уже зарегистрированного воспроизведенного препарата) исследуемый лекарственный препарат сравнивают с соответствующей лекарственной формой референтного лекарственного препарата, при ее наличии на рынке.
В случае наличия на рынке нескольких лекарственных форм оригинального препарата, зарегистрированных по процедуре регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов (с применением концепции биоэквивалентности), рекомендуется использовать в качестве референтного лекарственного препарата лекарственную форму оригинального препарата, в виде которой он был впервые зарегистрирован и которая использовалась в клинических исследованиях для подтверждения его эффективности и безопасности, при наличии на рынке.
В обосновании выбора референтного лекарственного препарата для исследования биоэквивалентности следует учитывать результаты количественного определения содержания действующего вещества и данных о его растворении. В серии, подлежащей использованию в качестве исследуемого лекарственного препарата, количественное содержание (установленное с помощью аналитической методики, предложенной для стандартных испытаний качества исследуемого препарата (указанной в нормативной документации и регистрационном досье), не должно отличаться более чем на 5% от показателя качества серии референтного лекарственного препарата (при отсутствии должных обоснований). Следует документально оформить процесс выбора репрезентативной серии референтного лекарственного препарата в отношении данных количественного определения и испытания на растворение, планируемой к использованию в исследовании биоэквивалентности. При выборе серии референтного лекарственного препарата для исследования биоэквивалентности рекомендуется изучить несколько серий референтного лекарственного препарата.
2.2.2 Исследуемый препарат
Исследуемый лекарственный препарат, использованный в исследовании биоэквивалентности, не должен отличаться от лекарственного препарата, который поступит на фармацевтический рынок, что должно быть всесторонне проанализировано и его репрезентативность обоснована.
Например, для твердых лекарственных форм системного действия для приема внутрь:
а) в отсутствие должных обоснований образцы исследуемого лекарственного препарата должны быть отобраны из серии, составляющей, по меньшей мере, 1/10 промышленной серии, или 100000 единиц лекарственных форм в зависимости от того, какой из объемов больше;
б) производство использованных серий лекарственного препарата должно обеспечивать высокую степень уверенности в том, что лекарственный препарат и процесс его производства смогут быть воспроизведены в промышленном масштабе.
Объем серии, предназначенной для подтверждения биоэквивалентности, менее 100000 единиц возможен при условии, что это предлагаемый объем серийного производства, и последующее масштабирование производственных серий не предполагается;
в) нормирование критических показателей качества испытуемого лекарственного препарата, таких как испытание на растворение, и включение их в спецификацию, следует осуществлять, используя результаты испытаний серии препарата, использованной в исследовании биоэквивалентности и в отношении которой подтверждена биоэквивалентность;
г) образцы лекарственного препарата из дополнительных опытно-промышленных и (или) промышленных серий, предоставленные на регистрацию, необходимо сравнить с образцами из серии, использованной в исследовании биоэквивалентности; они должны иметь сопоставимые профили растворения in vitro в подходящих условиях (см. приложение 1). Тесты сравнительной кинетики растворения должны быть проведены для первых трех промышленный серий исследуемого препарата. Если на момент подачи заявления на регистрацию промышленные серии еще не производились, серия не должна выпускаться в оборот до завершения теста сравнительной кинетики растворения. Результаты тестов первых трех промышленных серий необходимо предоставить по запросу регуляторного органа, а при несовпадении профиля растворения, результаты следует представить по собственной инициативе с указанием конкретных мер по решению возникшей проблемы.
Для прочих лекарственных форм с немедленным высвобождением системного действия обоснование репрезентативности серии исследуемого лекарственного препарата, использованной в исследовании биоэквивалентности, промышленным сериям проводится аналогично.
2.2.3 Упаковка сравниваемых препаратов
Исследуемый лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат необходимо упаковать в индивидуальные упаковки для каждого субъекта исследования и периода исследования перед их отправкой в исследовательский (клинический) центр или в самом исследовательском центре. Упаковку (включая маркировку) следует осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной практики. Зарубежные исследовательские центры при осуществлении упаковки должны работать в условиях надлежащей производственной практики, сопоставимой с правилами надлежащей производственной практики Российской Федерации.
Необходимо предусмотреть возможность точного установления идентичности лекарственных препаратов, применяемых каждым субъектом в каждом периоде исследования. Для этого необходимо подробно документировать упаковку, маркировку и прием лекарственных препаратов субъектами исследования. Такая документация должна содержать описание всех мер, принятых для предупреждения и выявления возможных ошибок введения препаратов. Рекомендуется использовать этикетки с отрывным корешком.
2.3 Субъекты исследования
2.3.1 Количество субъектов
Количество субъектов, включенных в исследование биоэквивалентности, должно основываться на должном расчете размера выборки. Количество включенных в анализ субъектов исследования биоэквивалентности должно быть не менее 12.
2.3.2 Выбор субъектов
Выбор группы субъектов для проведения исследования биоэквивалентности должен обеспечивать возможность обнаружения клинически значимых различий между лекарственными препаратами. С целью снижения вариабельности результатов, не обусловленной различиями между лекарственными препаратами, исследования необходимо проводить среди здоровых добровольцев, за исключением случаев, когда лекарственные препараты несут очевидную угрозу их здоровью и делают такие исследования неэтичными. В большинстве случаев проведение исследования среди здоровых добровольцев in vivo для установления различий между сравниваемыми лекарственными препаратами считается приемлемым и позволяет экстраполировать результаты исследования на популяции пациентов, для которых одобрено применение референтного лекарственного препарата (лица пожилого возраста, дети, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью и т.д.).