интерферон альфа это какие препараты

Интерферон человеческий лейкоцитарный : инструкция по применению

Состав

Препарат представляет собой группу белков (интерфероны альфа), синтезированных лейкоцитами здоровых доноров, в ответ на воздействие вируса-индуктора интерферона (вирус болезни Ньюкасла или вирус Сендай). Препарат не содержит консервантов и антибиотиков. Поверхностный антиген вируса гепатита В и антитела к ВИЧ 1, ВИЧ 2, вирусу гепатита С отсутствуют.

Описание

Пористая аморфная масса или порошок белого или от светло-желтого до розового цвета, гигроскопичен.

Фармакотерапевтическая группа

Интерфероны. Интерферон альфа естественный. Код ATX: [L03AB01].

Интерферон альфа обладает способностью стимулировать фагоцитарную активность макрофагов, а также цитотоксическую активность Т-клеток и NK-клеток, оказывает непрямое противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток.

Интерферон быстро всасывается через слизистые оболочки. Из организма выводится в виде естественных метаболитов.

Показания к применению

Профилактика и лечение гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препаратам белкового происхождения.

Способ применения и дозы

Препарат применяют путем закапывания (с помощью медицинской пипетки или шприца без иглы) или распыления. Распыление производится распылителями любой системы или с помощью прилагаемой насадки-распылителя.

Для профилактики введение препарата следует начинать при непосредственной угрозе заражения и продолжать до тех пор, пока опасность заражения сохраняется. Препарат применяют интраназально путем закапывания по 5 капель или распыления по 0,25 мл в каждый носовой ход 2 раза в сутки с интервалом не менее 6 часов.

Для лечения препарат применяют на ранней стадии заболевания при появлении первых клинических симптомов интраназально по 0,25 мл (5 капель) в каждый носовой ход через 1-2 ч не менее 5 раз в сутки. Эффективность препарата тем выше, чем раньше начато его применение.

Правила применения насадки-распылителя:

Надеть иглу на шприц, наполнить его растворенным препаратом в объеме 0,25 мл (отметка 10 по шкале 40 ед. или отметка 25 по шкале 100 ед.).

Снять иглу и плотно надеть насадку-распылитель.

Поднести вплотную к носовому ходу насадку-распылитель и резким нажатием на поршень шприца впрыснуть препарат в носовой ход.

Снять насадку-распылитель, надеть иглу и набрать в шприц 0,25 мл препарата из ампулы.

Снять иглу, снова плотно надеть насадку-распылитель и ввести препарат в другой носовой ход в соответствии с пунктом 3.

Насадку-распылитель вводят на глубину 0,5 см в носовые ходы, предварительно очищенные от слизи. Пациент при этом должен находиться в сидячем положении со слегка запрокинутой головой и оставаться в этом положении в течение 1 минуты после введения препарата. Допускается использование одной насадки только у одного пациента.

Введение препарата путем инъекций категорически запрещается.

Применять с осторожностью лицам с аллергическими заболеваниями.

Применение в педиатрии

Детям с неонатального периода (с рождения) препарат применяется путем распыления и закапывания.

Применение в период беременности и лактации

Данных по опыту применения у беременных нет. Поэтому препарат применяют по назначению врача с учетом соотношения ожидаемой пользы для матери и возможного риска для плода и ребенка.

В период лактации ограничений по применению нет.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Особенности влияния лекарственного средства у лиц с нарушением функции печени и почек и в геронтологической практике

Не выявлено особенностей применения лекарственного препарата у лиц с нарушением функции печени и почек. Не выявлено особенностей применения в геронтологической практике

Побочное действие

Аллергические реакции. Если Вы заметили любые побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу. При аллергических реакциях немедленного типа проводить симптоматическую терапию.

Передозировка

Случаи передозировки не описаны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применяют в комплексной терапии с другими лекарственными средствами. Допускается использовать одновременно с другими противовирусными и сосудосуживающими средствами для местного применения.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускается без рецепта.

ФГУП «НПО «Микроген» Минздрава России

Россия, 450014, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Новороссийская, д. 105, тел.: (347) 229-92-01.

Источник

Обзор фармакологических особенностей интерфероновых препаратов в условиях потенциального риска 3-й волны пандемии инфекции COVID-19

Известно, что в процессе биологической эволюции природа наградила организм человека великолепным механизмом противостояния вирусным атакам, который реализован в системе цитокиновых белков – интерферонов…

Эра интерферонов началась в 1957 году, когда англичанин Айзекс и швейцарец Линдеман во время экспериментальных опытов открыли явление вирусной интерференции: зараженные вирусами клетки производили особый белок, который ингибировал рост этих вирусов и защищал интактные клетки от вирусной агрессии. С этого времени человечество вступило в эру интерферона, иными словами приобрело мощное естественное средство в борьбе с вирусными инфекциями. Уже в 1961 году английский вирусолог Тирелл впервые испытал на себе и своих сотрудниках интраназальный интерферон. И что поразительно, предварительное закапывание в нос раствора интерферона и последующее заражение вирусом Коксаки вызвало лишь легкое недомогание, но никак не заболевание, без всяких побочных явлений 1.

Уже через 5 лет после открытия, ВОЗ определила интерферон как «белок, способный препятствовать заражению здоровых/незараженных клеток». В международной классификации лекарственных средств интерферону альфа-2b, который используется в большинстве препаратов на основе интерферона присвоен код L03AB05 [5].

В настоящее время в мировой научной медико-биологической литературе наблюдается настоящий «бум» публикаций, посвященных терапевтическим возможностям интерферонов при лечении инфекции COVID-19. Так, например китайские авторы лечили COVID-19 либо распыленным препаратом интерферона-а2в, либо комбинацией его в сочетании с умифеновиром (Арбидол). Данная терапия значительно сокращала продолжительность обнаруживаемого вируса в верхних дыхательных путях и параллельно снижала продолжительность повышенного уровня в крови маркеров воспаления, в частности IL-6 [6].

Также в Китае, авторы, на основе национальных рекомендаций по лечению COVID-19 рекомендуют вводить пациентам вводить 5 млн. МЕ интерферона-α путем вдыхания паров два раза в день в комбинации с рибавирином [7].

Американские исследователи доказали, что EC50 (полумаксимальная эффективная концентрация) при лечении вирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 интерфероном-α составляет 1,35 МЕ/мл [8].

Комбинация препарата интерферона I типа с лопинавиром/ритонавиром, рибавирином или ремдесивиром может повысить его эффективность, поскольку эффективность таких комбинаций наблюдается in vitro и у других коронавирусов [10].

В ряде обзорных и проблемных статей 2020 года, иностранные авторы приводят убедительные доказательства необходимости и целесообразности применения препаратов интерферона при терапии COVID-19.

Таким образом, на сегодняшний день можно с уверенностью сказать, что интерферонотерапия новой коронавирусной инфекции заняла прочное место в арсенале клиницистов многих стран мира [11,12].

Более того, Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (Версия 10 от 08.02.2021) рекомендуют использовать препараты интерферона- α в свечах, особенно с антиоксидантами.

Важно иметь ввиду, что в инструкциях всех рассматриваемых противовирусных препаратов есть показания – ОРВИ. Как известно, инфекция COVID-19 также является по сути ОРВИ, поэтому применение данных препаратов против коронавирусных агентов этио-патогенетически оправдано.

Препарат обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием, применяется в схемах лечении ОРВИ и COVID-19 [15].

Препарат ВИФЕРОН обладает выраженными противовирусными и иммуномодулирующими свойствами, а витамины С и Е в его составе обеспечивают антиоксидантный, противовоспалительный, мембраностимулирующий и регенеративный эффекты. Препарат в указанных лекарственных формах практически лишен побочных эффектов и может применятся у детей с первых дней жизни, беременных и пациентов различных возрастных категорий [17].

Анализируя эффективность тех или иных интерфероновых препаратов, следует отметить, что выбор лекарственной формы имеет важное значение. Так, исследованиями, проведенными учеными МГУ было доказано, что действующее вещество в гелевых субстанциях и композициях фармакологических препаратов, легко преодолевают эпителиальные барьеры слизистых оболочек, поскольку обладая гидрофильными свойствами, гелевая лекарственная форма выделяет действующее вещество из своей композиции в течение 5 часов [18].

Учитывая риск наступления 3-й волны пандемии, представляется целесообразным применение препаратов интерферонового ряда в качестве средств активной профилактики инфекции COVID-19.

Источник

Препараты интерферона альфа в клинической практике: когда и как

Статья посвящена использованию препаратов интерферона альфа в клинической практике. В ней приведены современные данные о работе системы интерферонов. Описаны особенности детекции вирусов паттернраспознающими рецепторами, активация синтеза и продукции инте

The paper deals with the use of interferon alpha products in clinical practice. Modern information on interferon system functioning is given. Virus detection by pattern-identifying receptors, activation of interferon alpha synthesis and production are described. Major interferon alpha effects are shown: antiviral, antineoplastic, immunomodulatory etc.

Посвящается 60-летию открытия интерферонов (1957–2017 гг.)

Систему интерферонов (ИФН) и иммунную систему отличает главная особенность — способность практически мгновенно включать механизмы уничтожения внедряющихся чужеродных молекул, различных патогенов, в первую очередь вирусов и бактерий, собственных мутировавших или опухолевых клеток. При этом вовлечение защитных факторов врожденного иммунитета, называемых ранее «естественной резистентностью», не зависит от специфичности агрессивных молекул, однако связано именно с их чужеродностью. Так, например, некоторые биологически активные вещества, РНК или ДНК вирусов, опухолевых и мутировавших клеток являются чужеродными для системы ИФН. При контакте с вирусами происходит очень быстрая активация системы ИФН, обладающей мощным противовирусным, как прямым, так и непрямым, действием. Создается состояние, которое принято называть «интерфероновым статусом» — «краеугольным камнем» противовирусной защиты.

Система ИФН

ИФН были открыты в 1957 г. Айзексом и Линдеманом [1] как факторы, определяющие феномен интерференции, то есть распространение явления невосприимчивости, возникшей при первом контакте с вирусом, к повторному заражению другими вирусами. ИФН относятся к классу индуцибельных белков позвоночных. Они представляют собой гликопротеиды с молекулярной массой 20–30 кДа. Ранее по происхождению различали три вида ИФН (α, β и γ) и два типа — I и II. ИФН-α — вирусный или лейкоцитарный ИФН, в основном продуцируется лейкоцитами, в том числе Т- и В-лимфоцитами, макрофагами, нейтрофильными гранулоцитами (НГ), эпителиальными клетками, плазмацитоидными дендритными клетками (пДК) и т. д. ИФН-β — вирусный или фибробластный ИФН, продуцируется фибробластами, ИФН-γ — иммунный — регуляторный ИФН, в основном продуцируется Т-лимфоцитами и естественными киллерными клетками (ЕКК). ИФН-α и ИФН-β объединены в I тип, а ИФН-γ отнесен ко II типу ИФН. В настоящее время уже известно, что I тип семейства человеческих ИФН включает еще и дополнительные виды, например e, k, ω, v. ИФН I и II типа реализуют свои эффекты через когнитивные рецепторные комплексы — соответственно интерфероновый α-рецептор (IFNAR) и интерфероновый γ-рецептор (IFNGR), присутствующие на поверхностных мембранах различных клеток. Кроме того, не так давно стал известен новый ИФН III типа — ИФН-λ, который проявляет активность и функции, подобные тем, что имеют ИФН I типа, но действует через другие рецепторные комплексы — интерлейкиновые (ИЛ) 28R1 и 28R2. ИФН-λ называют еще и ИФН-подобными белками, поскольку они являются ИЛ-28A-, ИЛ-28B-, ИЛ-29-цитокинами [2].

ИФН имеют видотканевую специфичность. Их продукция закодирована в генетическом аппарате клеток. Гены, кодирующие ИФН-α и ИФН-β, расположены в 9-й хромосоме, ИФН-γ — в 12-й хромосоме. В настоящее время известно 14 генов человеческого ИФН-α. При этом один из них является псевдогеном (IFNAP22), а белок, продуцируемый геном IFNA13, идентичен ИФН-α1. Таким образом, за продукцию 12 различных ИФН-α и их аллельных форм ответственны 14 генов. Следует отметить, что из всех известных ИФН-α в терапевтических целях преимущественно используется ИФН-α2 [3]. Система ИФН обладает универсальным по своей сути механизмом уничтожения чужеродной ДНК и РНК. Действие ее направлено на распознавание, уничтожение и элиминацию любой генетически чужеродной информации (вирусов, бактерий, хламидий, микоплазм, патогенных грибов, опухолевых клеток и т. д.).

Вирусную инфекцию первыми распознает сеть рецепторов врожденного иммунитета, которая способна распознавать патогены и запускать транскрипционный ответ. Среди индуцированных генов — цели — ИФН I типа — центральные в противовирусном ответе хозяина. В последние несколько лет Toll-подобные рецепторы (TLRs) рассматривают как важнейшие сенсоры инфекций. TLRs ответственны за распознавание различных консервативных патоген-ассоциированных паттернов инфекционных агентов. Активация системы TLR инициирует первичный врожденный и поздний адаптивный иммунный ответ. За распознавание вирусных антигенов на поверхностной мембране клеток отвечают TLR4, в то время как TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 распознают вирусные нуклеиновые кислоты на эндосомальной мембране пДК. После активации TLRs взаимодействуют с цитозольными адаптерными молекулами и активируют внутриклеточный сигнальный каскад, транскрипционные факторы — нуклеарный фактор-kВ и семейство ИФН-регулирующих факторов, что ведет к повышению экспрессии нескольких сотен генов провоспалительных цитокинов, в первую очередь ИФН-α/β-отвечающих генов, многие из которых обладают прямым или непрямым противовирусным действием. В то же время показано, что существует и TLR-независимые пути активации синтеза и продукции ИФН. Выделившиеся из инфицированных вирусами клеток, ИФН I типа воздействуют на соседние незараженные клетки, активируя в них противовирусные защитные механизмы, создавая в них, таким образом, состояние, которое называют «противовирусным статусом». Вирусы, высвобождаемые из первично инфицированных клеток, реплицируют неэффективно в клетках, которые стали находиться в состоянии «противовирусного статуса» [4, 5].

Секретируемые ИФН I типа связываются и активируют рецепторы ИФН I типа гетеродимеры IFNAR1 и IFNAR2 в аутокринной и паракринной манере. Это связывание ведет к активации ИФН стимулирующего генного фактора 3 (ISGF3) [6]. ИФН-рецептор-медиированный сигнал запускает активацию латентных цитоплазматических факторов — сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT) семейства белков. В активацию STAT семейства белков (STAT1, STAT2) вовлечены члены семейства Янус-тирозин киназы (JAK). STAT вместе с семейством транскрипционных факторов — ИФН-регулирующими факторами IFR3, IFR7, IFR9, которые транслоцируются в ядро и индуцируют транскрипцию сотен эффекторных молекул, называемых ИФН-индуцибельными генами. Именно эти изменения в транскрипционном профиле клеток, то есть изменения в генной экспрессии, отвечают за биологические активности ИФН, включая и индуцирование противовирусного статуса, что, по мнению [7], является краеугольным камнем врожденного противовирусного иммунитета и характеризует черты, благодаря которым и были описаны ИФН. ИФН играют центральную роль в исходе вирусных инфекций. Не так давно описаны врожденные дефекты IFNAR2 и IFNGR, которые сопровождались клиническими проявлениями снижения противовирусной резистентности [7].

Упрощенно действие ИФН можно представить следующим образом: ИФН индуцируют синтез протеинкиназы, которая фосфорилирует один из инициирующих факторов трансляции, в результате нарушается образование инициирующего комплекса, необходимого для начала трансляции. Избирательное подавление трансляции вирусных матриц обусловлено либо большей чувствительностью вирусной системы трансляции к фосфорилированию инициирующего фактора, либо специфическим выключением трансляции зараженной клетки. Кроме того, активируется специфическая внутриклеточная РНК клеток «хозяина», приводящая к быстрой деградации матричных РНК вируса. Таким образом, ингибирование процессов транскрипции и трансляции обусловливает прекращение репликации вирусов (антивирусный эффект) и торможение размножения неопластических клеток (антипролиферативный эффект). При этом, несмотря на разнообразие генетического вирусного материала, ИФН «перехватывают» репродукцию на стадии, обязательной для всех вирусов, — блокируют начало трансляции, то есть синтез вирусспецифических белков, отличая вирусные мРНК от белков клеток организма «хозяина».

ИФН относят к семейству регуляторных цитокинов. Кроме способности оказывать прямой и опосредованный противовирусный, противоопухолевый, антипролиферативный эффекты, ИФН обладают разнообразными иммуномодулирующими влияниями:

При инфицировании клеток организма человека вирусами уже через два часа происходит резкое возрастание продукции ИФН-α. Эффекты ИФН-α заключаются в активации протективных механизмов ИФН-защиты в неинфицированных клетках (например, протекция неинфицированных эпителиальных клеток верхних и нижних дыхательных путей при заражении респираторными вирусами), что делает их невосприимчивыми к вирусному заражению. ИФН-α способен активировать гены с прямой противовирусной активностью как аутокринно, так и паракринно, что способствует дальнейшему повышению синтеза и продукции ИФН-α. Весьма важным моментом в работе системы ИФН является быстрота их включения в активную противовирусную защиту (через несколько часов после заражения) и сохранение эффектов в течение 1–2 дней после первого включения, в то время как ЕКК вступают в работу только на 2-й день после вирусного заражения, а специфические механизмы адаптивного иммунитета — позднее.

Противовирусный эффект ИФН-α проявляется подавлением синтеза вирусной РНК и белков оболочки вируса и обусловлен активацией внутриклеточных ферментов, таких, например, как протеинкиназа или аденилатсинтетаза. Протеинкиназа разрушает фактор инициации синтеза белка с матричной РНК, что подавляет белковый синтез. Аденилатсинтетаза активирует синтез веществ, разрушающих вирусную РНК.

Иммуномодулирующий эффект ИФН-α обусловлен их способностью регулировать взаимодействие клеток, участвующих в иммунном ответе. Эту функцию ИФН выполняют, влияя на чувствительность клеток к цитокинам и экспрессию на мембранах клеток молекул ГКГС I класса. Усиление экспрессии генов ГКГС I класса на вирусинфицированных клетках значительно повышает вероятность того, что они будут распознаны иммунокомпетентными клетками и элиминированы из организма. Все эти факторы усиливают фагоцитарные и цитотоксические реакции в зоне воспалительного очага и способствуют эффективной элиминации инфекционного агента.

Противоопухолевый эффект ИФН-α связан с их способностью замедлять или подавлять рост культуры опухолевых клеток и активировать противоопухолевые механизмы иммунной системы. Эти свойства ИФН-α обнаружены давно и широко используются в терапевтических целях. Все противоопухолевые эффекты ИФН-α делятся на прямые и непрямые. Прямые эффекты связаны со способностью ИФН-α оказывать непосредственное действие на опухолевые клетки, их рост и дифференцировку, непрямые — с усилением способности иммунокомпетентных клеток обнаруживать и уничтожать атипичные клетки организма.

Антипролиферативный эффект ИФН заключается в способности проявлять свойства цитостатиков — подавлять рост клеток за счет торможения синтеза РНК и протеинов, а также ингибировать ростовые факторы, стимулирующие пролиферацию клеток.

Многие из вышеперечисленных эффектов ИФН используются в настоящее время в клинической практике (табл. 1). Препараты ИФН-α подразделяются на две большие группы: биологические (для приготовления которых используются лейкоциты человеческой крови) и человеческие рекомбинантные (для изготовления которых используются генно-инженерные методы — в бактерии встраиваются человеческие гены, ответственные за синтез ИФН-α2). Препараты ИФН-α2 зарегистрированы как лекарственные средства, оказывающие противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное и противоопухолевое действие.

Растворы ИФН-α2 для парентерального введения используются для лечения острых и хронических гепатитов В, В + D, С, остроконечных кондилом, ларингопапилломатоза, вирусных энцефалитов и менингоэнцефалитов, вирусных конъюнктивитов и кератоконъюнктивитов, тяжелых форм цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции, герпетической инфекции, вызванной вирусами простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, онкологических заболеваний (острого лимфобластного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, неходжкинской лимфомы, кожной Т-клеточной лимфомы, грибовидного микоза и синдрома Сезари, хронического миелолейкоза, множественной миеломы, тромбоцитоза, саркомы Капоши на фоне СПИДа, карциномы почки, рака яичников, поверхностного рака мочевого пузыря, злокачественной меланомы, базально-клеточной карциномы кожи), некоторых аутоиммунных заболеваний, например, ювенильного ревматоидного артрита, рассеянного склероза.

Суппозитории, содержащие ИФН-α, применяют в комплексном лечении различных инфекционно-воспалительных заболеваний (пневмонии, менингита, пиелонефрита, гепатита В, С, D, герпетической инфекции, ЦМВ-инфекции, хламидиоза, уреаплазмоза, микоплазмоза, кандидоза, гарднереллеза, трихомониаза, папилломатоза, простатита и т. д.).

Перорально препараты, содержащие ИФН-α, применяют при остром и хроническом гепатите В.

При гриппе и острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) интраназально применяются содержащие ИФН-α препараты в виде мазей, гелей и растворов.

При вирусных заболеваниях глаз, вызываемых Herpes simplex и Herpes zoster (кератите, кератоувеите, конъюнктивите) конъюнктивально используются препараты, содержащие ИФН-α, в виде растворов.

Наружно в виде мази или геля, препараты, содержащие ИФН-α, применяют для лечения поражений кожи и слизистых, вызванных различными вирусами герпеса, в том числе при саркоме Капоши.

S. Levin и T. Hahn еще в 1981 г. [8] продемонстрировали, что при острой вирусной инфекции значительно повышаются уровни ИФН и более 70% клеток находятся в состоянии антивирусного статуса, то есть защищены ИФН от заражения вирусами, в то время как при тяжелых вирусных инфекциях система ИФН дефектна, то есть находится в состоянии функционального дефицита. Описано, что острая вирусная инфекция может приводить к истощению системы ИФН — транзиторной иммуносупрессии, что может в свою очередь приводить к присоединению вторичной инфекции [9]. В то же время показано, что вирусы могут не только ускользать от воздействия ИФН, но и ингибировать их действие, нарушать их продукцию посредством разнообразных механизмов [10]. Продемонстрировано, что большое количество вирусов продуцирует белки, имеющие возможность ингибировать синтез и продукцию ИФН-α и ИФН-γ [11]. Протеины NS 1 и NS 2 респираторного синцитиального вируса могут негативно влиять на синтез ИФН [12]. Метапневмовирус ингибирует I тип ИФН, влияя на фосфорилирование STAT1 [13]. Вирусы гриппа могут не только нарушать синтез ИФН, но и инактивировать секретируемые ИФН [14]. Аденовирусы нарушают экспрессию генов ИФН в эпителиальных клетках, блокируя фосфорилирование транскрипционных факторов STAT1 и STAT2 [15]. Герпесвирусы используют контрмеры для борьбы с системой ИФН, блокируя активацию TLR3, ингибируя систему 2–5 олигоаденилат-синтетазы/РНКазы L, препятствуя активации JAK/STAT сигнального пути, что приводит к нарушению продукции ИФН-α и ИФН-β [16, 17]. Описаны вторичные (приобретенные) дефекты в системе ИФН у детей и взрослых с повторными ОРВИ и упорно-рецидивирующими герпесвирусными инфекциями ВПГ 1-го типа и ВПГ 2-го типа, а также при тяжелых острых и хронических инфекциях, вызываемых вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ) и ЦМВ [18–26].

Многочисленными исследованиями показано существование врожденных и приобретенных дефектов системы ИФН, ассоциированных с низким уровнем продукции ИФН. Врожденные дефекты ИФН I типа связаны с мутациями генов, ответственных за их синтез, что ведет к дефициту различных молекул, участвующих в активации генов, ответственных за синтез ИФН-α/β (STAT1, UNC93 B1, MCM4, TLR3, TRAF3, TRIF, TBK1), и низкому уровню ИФН-α/β. Описаны и уточнены дефицит ИФН-γ, дефекты его рецептора IFNGR (ИФН-γR1) и дефицит ИЛ-12, играющего важнейшую роль в регуляции ИФН-γ [19, 27, 28]. Врожденные нарушения в системе ИФН были глобально систематизированы в 2014 г. в фундаментальной работе экспертов W. Al-Herz, A. Bousfiha, J.-L. Casanova и соавт. [27]. Доказано, что они ведут к возникновению тяжелой вирусной и бактериальной внутриклеточной инфекции, часто приводящей к летальному исходу. Таким пациентам показана заместительная терапия ИФН-α2b. Врожденный дефект рецептора ИФН-γR1 ассоциирован с тяжелыми внутриклеточными микобактериальными инфекциями. Описаны также сочетанные генетические дефекты, связанные с аутосомно-рецессивной мутацией гена STAT1, ведущие к дефициту ИФН-α и ИФН-γ с проявлениями тяжелой вирусной и микобактериальной инфекций [19, 27, 28] (рис. 1).

Терапевтический потенциал препаратов интерферонов в настоящее время находится в зоне особого внимания. В первую очередь речь идет об их использовании при большинстве различных вирусассоциированных болезней [29].

При выраженном дефекте системы ИФН — низком ответе ИФН-α и ИФН-γ на индукцию при вирусных инфекциях — показана заместительная и интерферонкорригирующая ИФН-терапия. При этом предпочтение отдается безопасному и высокоэффективному рекомбинантному ИФН-α2 — преперату Виферон®.

Виферон® — человеческий рекомбинантный ИФН-α2 в сочетании с высокоактивными антиоксидантами — витамином Е (α-токоферола ацетатом) и витамином С (аскорбиновой кислотой) в терапевтически эффективных дозах — выпускается в форме мази, геля и ректальных суппозиториев. В 1 г мази содержится 40 тыс. МЕ ИФН-α2 и в 1 г геля содержится 36 тыс. МЕ ИФН-α2. Виферон® суппозитории ректальные в настоящее время выпускается в 4 дозировках: 150 тыс. МЕ, 500 тыс. МЕ, 1 млн МЕ и 3 млн МЕ ИФН-α2.

В результате проведения фундаментальных исследований функционирования системы ИФН в онтогенезе и уточнения ее взаимоотношений с антиоксидантной системой выявлены определенные закономерности, которые позволили избежать осложнений, возникающих при парентеральном введении ИФН. Кроме устранения негативных побочных эффектов, возникающих при парентеральном введении препаратов ИФН, решены следующие задачи: снижены дозировки ИФН для однократного введения, обеспечены возможности использования препарата не только у взрослых, но и у детей (в том числе и у недоношенных новорожденных), а также в акушерской практике, достигнут пролонгированный эффект при однократном введении (В. В. Малиновская, 1996–2001).

Терапевтическое действие препарата Виферон® обеспечивается не только эффектами входящего в его состав рекомбинантного ИФН-α2, но и всем комплексом его составляющих, активно дополняющих и усиливающих эффект друг друга. Установлено, что в ходе развития инфекционного процесса вне зависимости от вида возбудителя значительно снижается антиокислительная активность (АОА) плазмы крови, что приводит к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ) и повреждению клеточных мембран. По этой причине нарушаются мембранные взаимодействия между молекулами ИФН и клеточными рецепторами к ИФН, следствием чего является нарушение передачи сигналов внутрь клетки. Кроме того, вирусы и усиление ПОЛ повышают проницаемость мембран лизосом, что приводит к ускоренному выходу клеточных лизосомальных протеаз, а следовательно, и к повышению протеолитической активности плазмы крови. Эти события в свою очередь создают условия для высокой скорости инактивации и катаболизма циркулирующих молекул ИФН. Наличие в составе препарата Виферон® мембраностабилизирующих компонентов-антиоксидантов — витаминов Е и С оказывает нормализующий эффект на соотношение ПОЛ/АОА в плазме крови и препятствует ускоренной инактивации и катаболизму ИФН, тем самым повышая в 10–14 раз противовирусную активность входящего в состав препарата Виферон® рекомбинантного ИФН-α2. Кроме того, достигается усиление иммуномодулирующего действия ИФН на Т- и В-лимфоциты, нормализуется уровень IgE, полностью исключаются побочные эффекты, характерные для парентерально вводимых ИФН-α2. Исследования продолжительностью два года позволяют доказательно говорить об отсутствии образования антител, нейтрализующих антивирусную активность рекомбинантного ИФН-α2.

Комплексный состав препарата, включаемого в традиционные программы лечения многих заболеваний, позволяет значительно снижать дозы и длительность курсового лечения при проведении антибактериальной и гормональной терапии, уменьшать токсический эффект химиотерапии.

Препарат разрешен для использования при таких вирусассоциированных заболеваниях, как ОРВИ, вирусные пневмонии, лабиальный и генитальный герпес, ЦМВ-инфекция, энтеровирусная инфекция, хронические вирусные гепатиты В, С, D у детей и взрослых (в том числе и при различной степени их активности), а также при циррозе печени вирусной этиологии (в сочетании с плазмаферезом и гемосорбцией), при вирусассоциированных гломерулонефритах, менингиальных формах клещевого энцефалита, различных формах эпидемического паротита. Следует еще раз отметить, что препарат разрешен к применению не только у взрослых, в том числе и у беременных с 14-й недели беременности, но и у детей, в том числе у новорожденных, как доношенных, так и недоношенных. При этом у новорожденных Виферон® может быть использован для лечения пневмоний, менингита, сепсиса вирусной этиологии, герпетической и ЦМВ-инфекций, энтеровирусных инфекций, ОРВИ и т. д.

Новорожденным детям, в том числе и недоношенным с гестационным возрастом более 34 недель, разрешено применение препарата Виферон® по схеме — 150 тыс. МЕ по 1 суппозиторию каждые 12 ч. Курс лечения — 5 дней. Недоношенным новорожденным детям (срок гестации — менее 34 недель) необходимо вводить Виферон® 150 тыс. МЕ 3 раза в сутки с интервалом 8 ч, что связано с особенностями системы ИФН у детей этого возраста. Курс лечения — 5 дней.

Рекомендуемое количество курсов при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях: сепсис — 2–3 курса, менингит — 1–2 курса, герпетическая инфекция — 2 курса, энтеровирусная инфекция 1–2 курса, цитомегаловирусная инфекция — 2–3 курса, микоплазмоз, кандидоз, в том числе висцеральный, — 2–3 курса. Перерыв между курсами составляет 5 суток. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена.

В комплексной терапии острых и хронических вирусных гепатитов В, С, D у детей до 7 лет Виферон® применяют в дозе 500 тыс. МЕ, у детей старше 7 лет и взрослых — в дозе 1–3 млн МЕ и более.

В комплексной терапии герпетической и ЦМВ-инфекций у детей до 7 лет используется: Виферон® 150 тыс. МЕ, у детей старше 7 лет и взрослых пациентов — Виферон® 500 тыс. МЕ. Препарат применяют по 2 свечи ежедневно каждые 12 ч в течение 10 дней, далее — по 2 свечи в сутки в течение 1–12 мес.

В комплексной терапии детей с гломерулонефритом, ассоциированным с вирусным гепатитом В, герпесвирусной и ЦМВ-инфекциями, рекомендуется использовать Виферон® ежедневно по 1 свече 2 раза в сутки в течение 10 дней, далее по 1 свече 2 раза в сутки через день в течение 1 недели, далее по 1 свече через день на ночь в течение 1 недели, далее по 1 свече 2 раза в неделю в течение 6–7 недель. Общий курс составляет 3 месяца.

В традиционной терапии менингеальной формы клещевого энцефалита Виферон® применяется в возрастной дозе в следующем режиме: ежедневно по 2 свечи в течение 7 дней, далее по 2 свечи в сутки на 10-й, 13-й, 16-й и 19-й дни от начала лечения. В терапии различных форм эпидемического паротита Виферон® назначается ежедневно по 2 свечи в течение 5 дней.

При острых респираторных вирусных инфекциях, включая грипп, в том числе осложненных бактериальной инфекцией, пневмонии (бактериальной, вирусной, хламидийной) у детей и взрослых в составе комплексной терапии рекомендуемая доза для взрослых, включая беременных и детей старше 7 лет, — Виферон® 500 тыс. МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 5 суток. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена.

Детям до 7 лет, в том числе новорожденным и недоношенным с гестационным возрастом более 34 недель, рекомендовано применение препарата Виферон® 150 тыс. МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 5 суток. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена. Перерыв между курсами составляет 5 суток (рис. 2).

Принципы терапии ИФН, описанные выше, предлагаются для лечения различных заболеваний без учета состояния системы ИФН и иммунного статуса пациентов.

Нами проведена серия исследований, цель которых — выявление дефектов в системе ИФН и дисфункций в системе иммунитета у лиц с повторными и персистирующими вирусными инфекциями респираторного тракта, в частности, ЛОР-органов, то есть у пациентов, часто и длительно болеющих (ЧДБ) простудными заболеваниями, инфицированных ЦМВ, ВЭБ, вирусом герпеса человека (ВЧГ) 6-го типа, страдающих герпетической инфекцией и вирусными инфекциями урогенитального тракта [18–23].

В различных сериях исследований установлено, что у 92–100% пациентов этих групп имеет место нарушение продукции индуцированных ИФН-α и ИФН-γ. У 68% пациентов уровни сывороточного ИФН оставались в пределах нормы, в остальных случаях имело место повышение сывороточного ИФН в среднем в 2,5–3,5 раза. В редких случаях уровень сывороточного ИФН превышал пределы нормы в 10 раз и более. Чаще всего это наблюдалось на фоне острого вирусного процесса, реже — при синдроме поликлональной активации, развившемся на фоне хронической или персистирующей вирусной инфекции. Кроме того, следует отметить обнаружение in vitro эффекта заблокированного ответа на такие индукторы ИФН, как Неовир, Амиксин, Циклоферон и т. д. Исследования иммунной системы способствовали выявлению дефектов функционирования Т-клеточного иммунитета, чаще проявлявшихся недостаточностью цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, нарушением иммунорегуляторного индекса, дефектом функциональной активности Т-лимфоцитов в ответ на митогенный стимул, дефицитом естественных киллерных клеток, нейтропенией, нарушением фагоцитарной и микробицидной активности нейтрофильных гранулоцитов.

Нами разработана программа иммунореабилитации взрослых пациентов, часто болеющих простудными заболеваниями вирусно-бактериальной этиологии, с подтвержденным вторичным иммунодефицитом (ИД) и приобретенными нарушениями ИФН-статуса, которых по клиническим признакам можно подразделить на несколько групп:

Программы терапии препаратом Виферон®

Программа I для 1-й группы

Локальная терапия: смазывание носовых ходов и ротоглотки мазью или гелем Виферон® 5–7 раз в день в течение 3 недель, далее 3–4 раза в день в течение 3 недель, далее 1–2 раза в день в течение 3 недель.

Таким образом, пациент получал лечение низкими дозами в среднем в день от 3 до 10 тыс. МЕ ИФН. Общая длительность курса — 9 недель.

Программа II для 2-й группы

Таким образом, пациент получал лечение средними дозами ИФН от 150 до 300 тыс. МЕ в сутки. Общая длительность курса — 11 недель.

Программа III для 3-й группы

Таким образом, пациент получал терапию средними дозами ИФН в суточной дозе от 500 тыс. до 1 млн МЕ ИФН. Общий курс лечения составил 13 недель. В период обострения герпетической инфекции на первых этапах к терапии препаратом Виферон® обязательно подключали синтетические противовирусные препараты (Зовиракс, ацикловир, Фамвир, валацикловир) в общепринятых дозах курсами не менее 5–7 дней.

Программа IV для 4-й группы

Таким образом, в начале лечения пациент получал терапию высокими дозами ИФН — суточная доза составляла от 1 до 3 млн МЕ ИФН, в дальнейшем постепенно переходил на средние и низкие дозы. Общий курс лечения — 15 недель. При обострении герпетической инфекции на первых этапах к терапии препаратом Виферон® обязательно подключали синтетические противовирусные препараты (Зовиракс, ацикловир, валацикловир, Фамвир) в общепринятых дозах курсами не менее 5 дней.

Анализ полученных нами результатов продемонстрировал некоторые закономерности и выявил клинико-иммунологическую эффективность разработанных программ виферонотерапии. При минимально выраженных проявлениях упорно-рецидивирующих ОРВИ до 4–6 раз в году длительностью 3–5 дней, как правило, не заканчивающихся осложнениями (1-я группа), курс низкодозовой терапии препаратом Виферон® по программе I дал положительный клинико-иммунологический результат. Он выражался в снижении количества последующих заболеваний ОРВИ в год, облегчении течения клинических проявлений острой вирусной инфекции, сокращении периода повышенной температуры, насморка, кашля, слабости.

Разработанные программы низко-, средне- и высокодозовой терапии препаратом Виферон® продемонстрировали высокую клинико-иммунологическую эффективность, выражавшуюся в первую очередь в уменьшении количества острых инфекционных эпизодов. Так, после проведенного лечения в 2–3 раза сократилось общее количество в год эпизодов острых инфекций (как ОРВИ, так и герпетических поражений лица и половых органов), в 2,5–3 раза ускорился выход в ремиссию, снизилась длительность обострений, смягчились их проявления, полностью исчезли клинические признаки постинфекционного синдрома хронической усталости (такие как астения, снижение работоспособности, нарушение процессов запоминания), в 2,5–3,5 раза уменьшилось количество осложнений, выражавшееся в виде достоверного снижения числа обострений хронического тонзиллита, ларингита, отита, ринита, гайморита, хронических и повторных пневмоний [19], а также сократилось количество вирусиндуцированных осложнений атопических форм бронхиальной астмы, что обусловило высокую экономическую эффективность предложенного метода лечения. На фоне виферонотерапии прослеживалась достоверная тенденция к восстановлению показателей Т-клеточного иммунитета и ИФН-статуса.

Нами также разработаны программы моно- и комбинированной иммунотерапии с использованием препарата Виферон®, применяемые дифференцированно, в зависимости от выявляемых нарушений в системе интерферонов и иммунной системе для иммунокомпрометированных детей, страдающих возвратными вирусными или вирусно-бактериальными респираторными инфекциями, ассоциированными с рецидивирующими и/или латентными герпесвирусными инфекциями (И. В. Нестерова, С. В. Ковалева и др., 2014–2017) (табл. 2).

Разработанные программы интерфероно- и иммунотерапии, в рамках реабилитации иммунокомпрометированных детей, демонстрируют различные позитивные клинико-иммунологические эффекты в трех группах исследования: восстановление полноценности реагирования иммунной и интерфероновой систем, значительное сокращение эпизодов возвратных вирусных и вирусно-бактериальных инфекций респираторного тракта, облегчение течения клинических проявлений респираторной инфекции, что позволило улучшить состояние здоровья детей и их адаптацию к дошкольно-школьным учреждениям. Доказана эффективность и безопасность препарата Виферон® в моно- и комбинированной иммунотерапии иммунокомпрометированных детей с возвратными респираторными инфекциями.

Наши наблюдения за большим контингентом больных детей и взрослых, получавших в процессе лечения терапию препаратом Виферон®, продемонстрировали отсутствие побочных эффектов препарата. Наличие в препарате Виферон® корректных доз антиоксидантных добавок в виде аскорбиновой кислоты и витамина Е, а также ректальный путь введения нивелируют негативные эффекты высокодозовой ИФН-терапии, которые наблюдаются при парентеральном введении. Нами не обнаружено ни одного случая негативных эффектов препарата Виферон®, которые могли бы сопровождать высокодозовую терапию парентеральными рекомбинантными ИФН (гриппоподобного синдрома: астении, головной боли, лихорадки, озноба, миалгии, арталгии). Контролируемые гематологические параметры оставались в пределах нормы (отсутствие анемии, лейкопении/нейтропении, тромбоцитопении). Иммунопатологических реакций — как клинических, так и лабораторных — выявлено не было. Психогенные депрессии и хроническая усталость не наблюдались ни у одного из пациентов, получавших дифференцированную терапию препаратом Виферон® (И. В. Нестерова, 2000–2017) (табл. 3).

Ректальный путь введения ИФН-α2 с помощью суппозиториев (Виферон®) не перегружает желудочно-кишечный тракт и позволяет обеспечить быструю доставку активных компонентов в кровь и, соответственно, быстрое наступление терапевтического эффекта [30]. Для производства суппозиториев Виферон® применяется гипоаллергенная основа — масло какао, не используются красители и подсластители, что позволяет минимизировать риски развития аллергии. Многолетние наблюдения показали, что на фоне постепенного поэтапного снижения дозы препарата Виферон® при наличии приобретенного поражения системы ИФН, как правило, происходит восстановление способности к индуцированной продукции ИФН-α и ИФН-γ (И. В. Нестерова, 2000–2017).

С нашей точки зрения, терапия препаратом Виферон® является патогенетически обоснованным методом лечения вирусного инфекционного синдрома у лиц с вторичными ИД, связанными с повреждением Т-клеточного иммунитета и дефектами функционирования системы ИФН.

Дифференцированная виферонотерапия — терапия низкими, средними и высокими дозами — необходима при лечении ИД, различных по степени выраженности вирусного инфекционного синдрома и нарушений иммунной системы.

Заместительная терапия препаратом Виферон® показана лицам, имеющим первичные, генетически обусловленные, врожденные или приобретенные нарушения в системе ИФН. Как правило, эти лица страдают упорно-рецидивирующими вирусными инфекциями: ОРВИ, герпетической инфекцией (ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа), инфекциями, вызванными ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ 6-го типа и папилломатозной инфекцией, в том числе вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска и т. д. Хороший эффект дает низко- и/или среднедозовая терапия препаратом Виферон®, при этом длительность первого базисного курса лечения должна составлять не менее 2–3,5 месяца с постепенным снижением дозы используемого препарата. В случаях наличия первичных нарушений в системе ИФН пациенты нуждаются в проведении базисного курса восстановительной терапии, дающего возможность максимально элиминировать вирусные антигены, а далее необходимо осуществить подбор доз для проведения постоянной заместительной терапии препаратом Виферон®. Лицам с приобретенными поражениями в системе ИФН после проведения курса базисной терапии, как правило, показана иммунопрофилактика в критические для пациента периоды. В таких случаях иммунопрофилактика проводится более низкими дозами препарата.

Принципы лечения упорно-рецидивирующей герпетической инфекции (ВПГ 1-го типа и ВПГ 2-го типа), с нашей точки зрения, должны значительно отличаться от предыдущих технологий. Наши исследования подтвердили, что у больных этой группы имеют место выраженные нарушения в системе ИФН. Как правило, значительно снижена способность к секреции индуцированных ИФН-α и ИФН-γ. Кроме того, обнаруживаются значительные нарушения в Т-системе иммунитета, в первую очередь связанные с количественной недостаточностью субпопуляции Th и с выявляемым в нагрузочных тестах нарушением функциональной активности Т-клеток, ЕКК, гуморального звена, а также системы НГ. С учетом того факта, что возможность элиминировать вирусы группы герпеса существует лишь в период их репликации, то есть в период обострения, выстраивается и тактика лечения. В периоде ремиссии проводится восстановление функционирования Т-клеточного и гуморального иммунитета, системы НГ, ИФН-статуса средними дозами человеческих или рекомбинантных ИФН. В период обострения проводится сочетанная системная и местная противовирусная терапия, включающая одновременное использование синтетических противовирусных препаратов (Фамвир, Зовиракс, ацикловир, Валтрэкс и т. д.) и высокодозовой ИФН-терапии препаратом Виферон®. В тяжелых случаях показано присоединение заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами, содержащими высокий титр специфических нейтрализующих антител против герпесвирусов, Интратект, НеоЦитотект.

В настоящее время одной из актуальнейших проблем клинической медицины является проблема заболеваемости беременных женщин латентными вирусными инфекциями и внутри­утробного или интранатального инфицирования их новорожденных детей. Выявление клинических признаков или носительства латентных инфекций у беременных диктует необходимость принятия определенных мер, направленных на элиминацию патогенов с целью предотвращения инфицирования плода и новорожденного. С другой стороны, обнаружение клинических признаков внутриутробного инфицирования или наличие неэлиминированного латентного патогена в последние недели беременности повышает риск инфицирования ребенка перинатально, требует принятия немедленных мер, направленных на элиминацию латентной вирусной или бактериальной инфекции как с лечебной, так и с профилактической целью. Известно, что активация латентной инфекции возможна лишь на фоне депрессии иммунитета у иммунокомпрометированных женщин. Как правило, элиминировать такого рода инфекционный патоген возможно лишь на фоне восстановления нормального функционирования иммунитета. Препараты ИФН-α в большинстве случаев помогают справиться с этой проблемой. В настоящее время препаратом этого ряда, разрешенным МЗ РФ к применению у беременных с 14-й недели беременности и у новорожденных, в том числе и недоношенных детей с первых часов жизни, является Виферон®.

Использование виферонотерапии у беременных и новорожденных, по возможности в сочетании с антибактериальной и противовирусной терапией, внутривенными иммуноглобулинами, помогает эффективно лечить и профилактировать сепсис, менингоэнцефалит, гепатиты, пневмонии, колиты, поражения мочеполового тракта и другие заболевания, возникшие вследствие внутриутробного инфицирования у новорожденных.

Ниже приведены дифференцированные подходы и основные принципы использования терапии препаратом Виферон® при различных вирусных инфекциях, сопровождающих ИД (рис. 3, табл. 4).

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что применение препарата Виферон® у пациентов с повторными ОРВИ, хроническими гепатитами В и С, различными герпесвирусными, в том числе и упорно-рецидивирующими инфекциями, вызванными ВПГ 1-го типа, ВПГ 2-го типа, вирусом опоясывающего лишая, а также хроническими ВЭБ, ЦМВ, ВЧГ 6-го типа, имеет серьезное этио- и иммунопатогенетическое обоснование. Именно эти группы пациентов имеют глубокие нарушения в системе ИФН, выражающиеся в первую очередь в дефектах индуцированного синтеза ИФН-α и ИФН-γ, что диктует необходимость проведения заместительной интерферонотерапии адекватными дозами препарата Виферон® на первом этапе лечения. Использование у таких пациентов индукторов ИФН, по нашим наблюдениям, как правило, не оказывает должного долгосрочного позитивного клинического эффекта и зачастую не восстанавливает нарушенную индуцированную продукцию ИФН-α и ИФН-γ.

Литература

И. В. Нестерова, доктор медицинских наук, профессор

ФГАОУ ВО РУДН Минобрнауки РФ, Москва

Источник