Что убивает раковую опухоль
Питание и диета при раке
Диета при раке — правильная перемена рациона питания, благодаря чему возможно замедление развития онкологического процесса и укрепления организма в целом.
Главными задачами изменения питания больных раком считаются:
В заграничных клиниках пациенту уделяется особое внимание, которое включает среди прочего выбор правильной диеты, которая бы способствовала хорошему самочувствию и повышению сопротивляемости организма. При этом врачи внимательно следят за переменами в здоровье, и, если появляется необходимость, корректируют приемы пищи.
В Турции для лечения онкологических больных используется комплексный подход, поэтому специалисты составляют сбалансированную программу питания при раке. Это помогает поддерживать силы пациента, а также минимизировать побочные проявления радикальной терапии.
Диета для больных раком
Диета и питание при лечение рака невероятно важны. Сбалансированный и рациональный режим питания необходим независимо от того, какая стадия развития болезни у пациента.
Диета при раке способствует улучшению общего самочувствия, сохранению нормального веса тела, регенерации здоровых клеточных структур после применения химиотерапии и лучевого облучения, поддержанию баланса питательных веществ и их правильному обмену, а также препятствует появлению очагов инфекции и воспаления, истощению.
Питание при раке составляется с применением таких полезных продуктов:
Ученые выяснили, что диета и питание при лечении рака, которая содержит коричневые морские (также известна как японская ламинария) и сине-зеленые водоросли, способствует уменьшению размера опухоли.
Хорошее действие оказывают различные свежевыжатые соки и морсы.
Питание больных раком обязательно должно включать еду, в составе которой есть омега-3-жирные кислоты. Лучшим примером служат рыбий жир и морская рыба жирного типа. Также важные кислоты содержатся в льняном масле и семени.
Обязательно нужно поддерживать в кишечном тракте благоприятную микрофлору. Чтобы ее обеспечить, врачи рекомендуют включить в повседневный рацион оптимальное количество спаржи, чеснока, помидоров, лука, проросшей пшеницы. Если нужно вызвать слабительный эффект, то можно использовать чернослив. Черника способствует уменьшению гнилостных процессов и брожению, а также скоплению газов.
При раке врачи также рекомендуют включить в рацион такие продукты:
Материал подготовлен по согласованию с врачами клиники «Анадолу».
Диета против онкологии — какие продукты в неё входят, а какие противопоказаны
Как нужно питаться, чтобы снизить риск развития раковых заболеваний, советуют специалисты Воронежского онкологического диспансера и областного клинического центра медицинской профилактики
Читать все комментарии
Войдите, чтобы добавить в закладки
Многим из наших читателей наверняка известно, что раковые клетки, вызывающие рост злокачественных опухолей, не возникают откуда-то извне. Это клетки нашего же организма, которые под воздействием определённых факторов начинают бесконтрольно делиться и размножаться.
И один из этих «определённых факторов» — плохое питание. Всемирная организация здравоохранения включила его в первую пятёрку причин, приводящих к онкологии, вместе со стрессами, плохой экологией, хроническими заболеваниями и снижением иммунитета. Проблемы с иммунитетом, кстати, тоже нередко возникают из-за неправильного питания.
Причём питание должно быть не просто разнообразным, нужно делать акцент на продукты, которые тормозят рост раковых клеток (даже если они и возникают в организме) и избегать блюд и напитков, которые, наоборот, провоцируют их размножение.
Итак, давайте разбираться, какие продукты нужно есть помногу и часто, чтобы защититься от онкологии, а какие, наоборот, лучше изгнать со своего стола. Нам в этом помогли специалисты Воронежского онкологического диспансера и Воронежского областного клинического центра медицинской профилактики.
Общие принципы здорового питания
Какие продукты тормозят развитие раковых клеток?
Зелёные овощи, относящиеся к семейству крестоцветных.
Это все виды капусты (белокочанная, пекинская, брокколи, цветная, брюссельская), а также кресс-салат, редис, редька. В этих овощах содержатся вещества-индолы, которые, попадая в организм, помогают вырабатываться мощным антиоксидантам.
Особенно, по мнению учёных, индолы помогают защититься от рака груди, так как нейтрализуют избыточный гормон эстроген в женском организме. А ещё крестоцветные могут похвастаться высоким содержанием витамина С, тоже антиоксиданта. Чтобы индолы сохранились в овощах, лучше их не варить и не жарить, а кушать прямо сырыми или недолго подержать в пароварке.
Лук и чеснок
Суперспособность чеснока — выводить из организма токсины, вызывающие рак, например канцерогенный кадмий из сигаретного дыма, и при этом активировать белые кровяные тельца, которые уничтожают раковые клетки. Особенно, по мнению медиков, чеснок помогает снизить риск опухолей желудка. Примерно так же действует на организм лук — очищает его от канцерогенных веществ. Но его активность немного слабее, чем у собрата-чеснока.
Продукты из сои
Хорошая новость для любителей китайской и японской кухни. Соевый соус, а также тофу, мисо — все эти продукты не дают злокачественным клеткам размножаться благодаря содержанию веществ изофлавонов и фитоэстрогенов. Попробуем объяснить на пальцах.
Фитоэстрогены — это растительные аналоги женского гормона эстрогена, избыток которого провоцирует развитие гормонозависимых опухолей, прежде всего в матке, молочных железах и на яичниках. Фитоэстрогены подавляют излишки собственного эстрогена.
А ещё соевые продукты снижают токсическое воздействие разных видов облучения. Кстати, по статистике, у жителей азиатских стран, которые особенно налегают на сою, гормонозависимые опухоли встречаются реже, чем у европейцев.
Японские и китайские грибы
Бурые водоросли
Самый известный их представитель для российского покупателя — морская капуста. В этом растении много йода — бесценного вещества для нашей щитовидки, а также антиоксиданта — селена. С селеном понятно, а какая связь между щитовидкой, йодом и онкологией, спросите вы. Отвечаем: недостаток йода снижает работоспособность щитовидной железы, она может даже уменьшиться в размерах.
А слабая щитовидка плохо регулирует метаболизм сахара в крови — именно этот фактор создаёт благоприятные условия для развития «плохих» клеток. Так что налегаем на капусту или, как вариант, добавляем в разные блюда немного сушёной ламинарии — продаётся во многих магазинах и аптеках.
Орехи и семечки
Речь идёт не только об известных нам грецких орехах, фундуке, миндале, подсолнечных и тыквенных семечках, но и о семенах льна, чиа, кунжута и даже абрикосовых косточках, которые ели ещё древние греки, римляне и китайцы.
В семенах льна, кунжута, тыквенных и подсолнечных семечках содержатся фитоэстрогены под названием лигнаны — о том, что такое фитоэстрогены и как они борются с гормонозависимыми опухолями, мы уже рассказывали. Похожим действием обладают семена чиа — и помимо «женских» видов онкологии они помогают защититься от рака простаты. А миндальные орехи богаты леатрилом — это вещество, которое убивает уже возникшие злокачественные клетки наповал.
Помидоры
Эта новость признана взбодрить тех, кто взгрустнул, читая про бурые водоросли, тофу, чиа и прочую экзотику. Значительно снижают риск возникновения раковых клеток и обычные помидоры. И тоже благодаря антиоксиданту — ликопену. Только для большего эффекта томаты желательно есть сырыми.
Рыба и яйца
Тоже привычные на нашем столе продукты. Почему мы объединили их в одни подпункт? Потому что оба они содержат много омега-3 жирных кислот, которые не дают раковым клеткам рождаться и тем более размножаться. Кстати, самой богатой омега-3 рыбой сегодня считается камбала.
Ягоды, гранат и цитрусовые
В них содержится целый набор антиоксидантов — это и витамин С, и эллаговая кислота. Поэтому цитрусовые и ягоды обязательно должны быть в вашем рационе, хотя бы по чуть-чуть.
Чай, зелёный и чёрный
Полифенолы или катехины — это те вещества в чае, которые не дают раковым клеткам делиться. Самые больше содержание катехинов в зелёном чае, чёрный на втором месте. А вот травяные чаи и каркадэ, к сожалению для их любителей, эти полезные ингредиенты не содержат.
Куркума
Да-да, противоопухолевой активностью обладают даже некоторые приправы, например ярко-жёлтая куркума. Особенно она помогает снизить риск развития рака кишечника и мочевого пузыря.
Какие продукты провоцируют деление раковых клеток?
Алкоголь
Тут мы вам Америки не открыли. Но отметим, что речь идёт именно о злоупотреблении спиртными напитками. Оно чревато целым «букетом» разных болезней, в том числе способствует развитию рака ротовой полости, гортани, глотки, пищевода, печени и груди. Женщинам из групп высокого риска развития рака молочных желез рекомендовано вообще отказаться от алкоголя.
Жирное мясо
Сразу несколько исследований учёных показало, что завзятые мясоеды больше других рискуют заполучить рак толстой кишки и желудка. Особенно это касается мяса животных (не птиц) — свинины, баранины, дичи, говядины, причём в переработанном виде (колбасы, мясные деликатесы, консервы).
По мнению ученых, повышенный риск рака может быть связан с добавлением в эти продукты нитратов и консервантов. В больших количествах эти вещества являются канцерогенами. Второй момент — вредное действие токсичных веществ, образующихся при копчении мяса. А ещё чрезмерная любовь к сальцу и ветчине помогает набрать лишние килограммы. А ожирение — ещё один весомый фактор развития онкологии.
Сахар и соль
Недаром эти вещества прозвали «белой смертью». Сластёны очень рискуют своим здоровьем. Рафинированный сахар — это источник быстроусвояемой глюкозы. А некоторые опухоли, в частности карциномы, её просто обожают.
Ну и не забывайте, что сладкое способствует ожирению, а люди с лишним весом, по данным ВОЗ, входят в группу повышенного риска по онкологии. Поэтому будьте осторожны со сладким! Что касается соли — врачи предупреждают, что высоким канцерогенным эффектом обладает не столько сама по себе соль, сколько соленья и консервированные продукты.
«Триумф онкологии». Какие лекарства успешно побеждают рак
«Ученые обещают лечить рак одним уколом», «Открыто новое лекарство от рака», «Найдено универсальное средство от злокачественных новообразований» — подобные заголовки появляются в СМИ едва ли не каждую неделю. Однако врачи полагаются на давно опробованные методы: хирургическое удаление опухоли, химио- и лучевую терапию. Практически все онкологические заболевания неизлечимы. РИА Новости разбирается, куда пропадают сенсационные разработки и когда наука победит рак.
В июле прошлого года в журнале Science вышла статья, наделавшая много шума в научном мире: в результате испытаний нового противоракового препарата от онкологических заболеваний полностью вылечились два десятка человек. У всех были поражены разные органы — матка, желудок, простата, щитовидная железа.
Единственное, что объединяло пациентов, — их опухоли не отвечали на стандартное лечение из-за редких мутаций в геноме. После приема нового лекарства — моноклональных антител, помогающих иммунной системе атаковать болезнь, — 66 из 86 участников исследования почувствовали себя лучше. Их опухоли значительно уменьшились в размерах и стабилизировались, прекратив рост. Восемнадцати пациентам повезло еще больше: рак покинул их навсегда.
И хотя тестирование проходило в урезанном виде, без обязательной в таких случаях контрольной группы, принимающей плацебо, уже через год FDA, главный регулятор лекарственных средств в США, рекомендовал его для лечения сразу нескольких видов рака у детей и взрослых. По мнению специалистов, скорость, с которой была дана рекомендация, — беспрецедентная, и государство могло пойти на такие уступки только в том случае, если разработка действительно оказалась прорывной.
(А) — типы раковых опухолей, обнаруженные у участников исследования; (В) — ответ раковых опухолей на терапию пембролизумабом (результат после первых 20 недель лечения)
На самом деле этой истории почти 11 лет, ведь пембролизумаб (так назывался новый препарат) Грегори Карвен, Ханс ван Эненнаам и Джон Дулос создали в 2007 году. К испытаниям приступили только в 2013-м, а с 2018-го пациенты, страдающие агрессивными видами рака, не отвечающими на стандартную терапию, могли рассчитывать на лечение. Конечно, это состоятельные люди: один курс стоит около 150 тысяч долларов.
Долгий путь из лаборатории к пациенту
«Это долгий и сложный путь: от идеи до пациента. Все перспективные молекулы сначала тестируются на животных, потом проходят исследования с участием 10-20 пациентов, затем их число растет, счет идет на тысячи. На каждый следующий этап препарат переходит, только если продемонстрирует эффективность и безопасность на предыдущем. Это занимает годы, но защищает больных от неприятных последствий», — рассказывает Марина Секачева, руководитель Центра персонализированной онкологии, профессор кафедры онкологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.
На каждом из этих этапов лекарство может быть выбраковано из-за нулевой эффективности или — еще хуже — негативного воздействия на организм пациентов. Например, в 2017 году во время клинических испытаний препарата CAR-T один из участников исследования умер. Несмотря на доказанную несколькими месяцами ранее эффективность терапии при лечении множественной миеломы и лейкемии, эксперимент был немедленно прекращен.
Похожая история произошла и с инновационным методом лечения рака ROCKET. В ходе клинических испытаний второй фазы проверяли эффективность и безопасность биопрепарата JCAR015, предназначенного для лечения рецидивирующего или устойчивого к терапии В-клеточного острого лимфобластного лейкоза. В июле 2016 года тестирование приостановили на два месяца из-за смерти трех пациентов. Спустя год от исследований лекарства и вовсе отказались, так как еще двое участников исследования скончались по одной и той же причине — отек головного мозга.
Как заставить работать иммунитет
Технология CAR предусматривает введение пациенту его собственных генно-модифицированных Т-лимфоцитов. Таким способом к лечению подключают иммунитет больного. Иммунные клетки распознают опухоль и атакуют ее. Несмотря на первые отрицательные результаты, исследования в этом направлении одобрены в некоторых странах.
«Последние пять лет в онкологии — это триумф иммуноонкологических препаратов, которые делают опухоль доступной для собственной иммунной системы пациента. И мы еще в процессе активного изучения этих лекарств: подбираем оптимальное сочетание, время назначения, последовательность; смотрим, как они влияют на хирургические результаты», — уточняет Марина Секачева.
Каждый шестой умирает от рака
Несмотря на идущую уже четыре десятилетия войну с раком, эта болезнь уносит сегодня жизнь каждого шестого обитателя планеты. По данным Всемирной организации здравоохранения, чаще всего люди погибают от рака легких (один миллион 690 тысяч смертей в год), печени (788 тысяч), толстой и прямой кишок (774 тысячи), желудка (754 тысячи) и молочной железы (571 тысяча).
Как отмечают специалисты, помимо физических канцерогенов (например, ультрафиолетового излучения) и вредных химических веществ (табак, асбест) риск заболевания повышают генетические особенности. В последние годы открыли гены, у носителей которых больше вероятность возникновения рака. С другой стороны, злокачественная опухоль часто образуется у тех, кто когда-то перенес инфекции, вызываемые некоторыми вирусами, бактериями или паразитами. Четверть онкологических заболеваний в развивающихся странах вызваны гепатитом и вирусом папилломы человека.
Ежегодный экономический ущерб от рака, по некоторым оценкам, достигает триллиона долларов. На разработку препаратов из года в год тратятся миллиарды. Однако, несмотря на все усилия, говорить о том, что в ближайшем будущем рак будет побежден, не приходится.
© Pathogen-Associated Malignancies Integrated Research Center, Fred Hutch
Доля онкологических больных, чья опухоль связана с перенесенными ранее инфекциями. Распределение по странам мира.
«К сожалению, человечество изобрело пока не так много лекарственных препаратов, позволяющих добиться полного излечения от того или иного недуга — главным образом, это касается инфекций. В большинстве случаев нам удается лишь перевести заболевание из смертельного или мучительного в хроническое и без выраженных симптомов. Эта тенденция прослеживается и в онкологии. В редчайших случаях лекарственная противоопухолевая терапия приводит к полному излечению, но примеров, когда удается перевести рак в длительный вялотекущий процесс, все больше. Скажем, хронический лимфолейкоз, рак молочной или предстательной железы. Мы каждый день (без преувеличения) открываем молекулярные особенности злокачественных новообразований, и это позволяет нам найти новые пути их лечения», — резюмирует онколог.
Соревнуясь с раком
Соревнуясь с раком
Победить не берусь, перехитрить попробую (М.И. Кутузов).
Авторы
Редактор
Статья на конкурс «био/мол/текст»: На поиски новых способов борьбы с раком и усовершенствование существующих человечество уже потратило миллиарды долларов, а проблема всё так и остается нерешенной. Бесконечные войны с раком зачастую оканчиваются нашим поражением. Можно ли придумать волшебную пилюлю от рака и с гордостью заявить: «Всё, теперь-то мы победили»? К сожалению, ответ на этот вопрос для нас весьма неутешительный. Несмотря на то, что ученые по всему миру придумывают всё новые способы борьбы с онкологическими заболеваниями, рак тоже способен учиться: онкологическая терапия постоянно сталкивается с возникновением мультилекарственной резистентности.
Конкурс «био/мол/текст»-2018
Эта работа опубликована в номинации «Биофармацевтика» конкурса «био/мол/текст»-2018.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.
Раковое ралли
Рак — это собирательное название группы смертельных и крайне разнородных заболеваний [1]. Однако все раковые клетки обладают набором характерных биологических признаков [2], позволяющих нам применять общие стратегии противораковой терапии.
Одним из таких признаков является хроническая пролиферация (бесконтрольное деление) клеток. Нормальные клетки нуждаются в ростовых факторах, продуцируемых товарищами [3], в то время как раковые могут обеспечивать себя сигналом «роста» самостоятельно. Представим, что опухоль в организме — это автомобиль, несущийся по трассе. В таком случае у автомобиля постоянно работает педаль газа (рис. 1).
Рисунок 1. Ракомобиль. В сравнении со здоровыми клетками организма, раковые — гоночный автомобиль: мощный, скоростной и небезопасный.
С другой стороны, в регуляцию клеточного роста включаются ингибиторные сигналы. Раковые клетки научились такие сигналы игнорировать. То есть наш «ракомобиль» оказывается еще и со сломанными тормозами.
Согласитесь, такое авто на дороге просто опасно для окружающих. Обычно водитель может понять, что скорость превышена, взглянув на спидометр. У клетки роль спидометра выполняет белок р53 — ключевой сенсор повреждения ДНК, запускающий гибель раковой клетки апоптозом (одним из видов программируемой клеточной смерти). Однако многие виды рака сопряжены с потерей функции р53, в результате чего механизмы самоликвидации не запускаются.
Пробег «раковой машины» определяют теломеры (концевые участки хромосом), сокращающиеся с каждым клеточным делением. Около 90% раковых опухолей обладают белком, способным увеличивать длину теломер [4], [5]. Таким образом, «ракомобиль» всегда кажется новенькой моделью, хотя на самом деле этой старой кляче просто скрутили показания одометра.
Несущийся по шоссе автомобиль поглощает литры горючего. Так и раковым клеткам необходимы питательные вещества и кислород, поэтому опухоли стимулируют прорастание кровеносных сосудов вокруг себя — ангиогенез, что облегчает доставку «топлива» к опухолям [6].
Многие опухоли обладают инвазивностью и способностью метастазировать [7–9]. И хотя первый процесс происходит в тканях, где опухоль появилась, а второй заключается в построении колоний в других тканях, генетически и биохимически оба процесса очень похожи. Скажем, что наша машина вдруг превращается в летающую.
Клетки иммунной системы, как инспекторы на дороге, сражаются со свихнувшимися раковыми клетками — нарушителями ПДД — и восстанавливают нормальные функции организма. Однако с иммунной системой не всё так просто. Как коррумпированные полицейские, входящие в состав преступного синдиката, иммунная система иногда способствует росту опухоли [10].
Терапия и резистентность. Кто кого?
Очевидно, что физиологически здоровая клетка должна претерпеть множество изменений, прежде чем превратиться в раковую. С одной стороны, все эти характерные изменения делают нормальную клетку очень опасной раковой, а с другой — служат основными мишенями лекарственной терапии. Противоопухолевая терапия сродни стрельбе из лука: чем выше дальность (селективность и биодоступность) и точность (наименьшее количество побочных эффектов), тем больше очков мы выигрываем в борьбе с опухолью. Не зря одним из самых популярных терминов в области является «таргетная терапия» (от англ. target — «цель», «мишень»). Именно отсюда возникает такое разнообразие групп препаратов [11]. Основные мишени противоопухолевой терапии — ДНК (как основной регулятор всех внутриклеточных процессов) и белки, выполняющие специфические функции.
Многие из противоопухолевых препаратов весьма эффективны, однако к ним возникает устойчивость, в результате чего лечение ставится под угрозу. Резистентность может быть первичной (особенность конкретной опухоли) или вторичной (приобретенной, возникающей в ответ на прием препаратов). Попробуем разобраться на примере препарата «Герцептин».
«Герцептин» — высокоэффективный препарат, применяемый при раке груди [12], и механизм его действия связан с блокировкой рецептора HER2, помогающего опухолевым клеткам активно пролиферировать (выжимать педаль газа). Однако в случае, если у опухолевых клеток нет рецептора HER2, его блокировка «Герцептином», очевидно, совершенно бесполезна. Это значит, что опухоль обладает первичной резистентностью к этому препарату. Другое дело, когда в опухолевых клетках мутируют внутриклеточные каскады, связанные с рецептором HER2, и мишень теряется [13]. Так развивается вторичная резистентность (рис. 2).
Рисунок 2. Возникновение резистентности. Первичная резистентность к лекарству характерна для клеток, у которых изначально нет его мишени. Вторичная резистентность возникает в результате изменения мишени, при котором препарат теряет способность с ней связываться.
Самый очевидный способ обмануть опухоль и побороть резистентность — использовать как можно больше лекарственных препаратов, отличающихся по структуре и механизму действия. Однако, как ни парадоксально, опухоли способны спонтанно развивать резистентность к различным противоопухолевым агентам одновременно. Это и называется мультилекарственной резистентностью.
Интересно, что из всей пестрой популяции раковых клеток, совсем как в эволюционной теории Дарвина, выживают наиболее приспособленные. Часть клеток, вероятно, гибнет под действием лекарства, тогда как другая часть выживает и оказывается еще более неуловимой для терапии. Поэтому у онкологов есть препараты I, II и прочих линий. Как только одно лекарство перестает работать, нужно быстро назначить пациенту другое, а когда опухоль приспособится и к нему, дать третье, и так далее. К сожалению, список лекарств не бесконечен, именно поэтому вопрос изучения механизмов мультилекарственной резистентности очень важен.
Механизмы развития резистентности
Каким образом раковые клетки способны приобретать устойчивость? Как ученые могут эту устойчивость обойти? Борьбу с резистентностью можно сравнить с партией в шахматы. На каждый наш ход — новое противораковое лекарство — клетки опухоли придумывают маневр для ухода. Рассмотрим несколько таких ответных ходов: поговорим о мембранных переносчиках, особенностях метаболизма, мутации терапевтической мишени, клеточной гибели и о том, как раковые клетки придумали скрываться от «иммунных полицейских».
Ход 1. Шах от мембранных переносчиков
Как проникнуть внутрь клетки?
Все клетки нашего организма окружены мембраной — двойным слоем липидов, основная задача которого — поддерживать целостность и постоянство внутриклеточного содержимого [14]. Большинство молекул, необходимых для жизнедеятельности клетки, водорастворимы, а значит, через липидную мембрану они не проходят. Именно поэтому клеточная мембрана содержит сотни различных белков-переносчиков [15]. Вернемся к нашему примеру с «раковым автомобилем», нуждающимся в топливе: для закачки бензина необходим бензобак, им-то как раз и служат мембранные переносчики. Увеличение количества мембранных переносчиков, таких как селективный переносчик глюкозы GLUT1, отмечают в различных типах опухолей (рис. 3).
Глюкоза — лучшее «топливо» для клеток, а ее переносчик довольно хорошо изучен. Казалось бы, почему нельзя просто взять и заблокировать этот переносчик, ведь ни одна машина без бензина не поедет? Дело в том, что абсолютно идентичные переносчики работают и на мембранах здоровых клеток, которые нам еще пригодятся. Поэтому в терапии преобладает другой подход — ученые постоянно ищут способы, как можно использовать некоторые переносчики в своих целях. Например, доставить лекарство в клетку вместе с естественными для организма молекулами. Почему так сложно? Дело в том, что не всякое лекарство сможет проникнуть через липидную мембрану. Если это заряженная или водорастворимая молекула, то попасть в клетку она сможет только с помощью переносчика. К примеру, белок OCT1, находящийся в клеточной мембране лейкоцитов, переносит через нее противоопухолевый препарат иматиниб [16]. Этот переносчик не только повышает эффективность терапии хронического миелоидного лейкоза, но и позволяет врачам подбирать оптимальную эффективную дозу для пациентов [17].
Рисунок 3. Мембранные переносчики нужны для транспорта питательных веществ в клетку. Например, глюкоза поступает через переносчик GLUT1. Вместе с питательными веществами переносчики иногда могут транспортировать и молекулы лекарств.
Краеугольный камень мультилекарственной резистентности — это совсем другая группа мембранных транспортеров. В отличие от предыдущих переносчиков, они, наоборот, выкачивают из клетки всё ей ненужное. В первую очередь, конечно же, противоопухолевые препараты, которые мы с таким трудом в клетку доставили. Это семейство переносчиков со скромным названием «ABC» [18] в разы усложняет работу ученых и несет ответственность за возникновение резистентности к большей части лекарственных препаратов [19]. Главой семейства ABC-переносчиков можно назвать белок P-gp (P—гликопротеин, он же — MDR1, белок множественной лекарственной устойчивости 1) [20]. Каждый день он буквально спасает нас от смерти, выкачивая из клеток организма попавшие туда чужеродные и токсичные вещества.
Однако P-гликопротеин — двуликий Янус! Противоопухолевые препараты, которые назначают пациенту, он принимает за вражеских агентов и спешит поскорее избавить от них раковую клетку (рис. 4). Важно отметить, что все представители семейства ABC-транспортеров — переносчики неспецифические, которые переносят многие (главным образом, гидрофобные) молекулы, не различая их. Поэтому, увеличивая количество хотя бы одного белка-переносчика в мембране, раковая клетка автоматически приобретает навык выкачивать разные лекарства. Таким образом, рак сразу вычеркивает из нашего списка лекарств значительную их часть.
Рисунок 4. ABC-переносчики удаляют продукты жизнедеятельности и токсины из клетки. Такие переносчики (например, P-gp) неселективны, то есть удаляют из клетки всё подряд, в том числе лекарства.
Ход 2. Метаболический
Основная сложность противоопухолевой терапии состоит в том, что раковые клетки, пусть и немного свихнувшиеся, но всё же родственники здоровых клеток организма. А те в процессе эволюции разработали десятки защитных механизмов, спасающих их от чужеродных токсинов. Что в общем-то хорошо, ведь мы не хотим, чтобы лекарство блуждало по нашему организму целую вечность. Некоторые препараты обладают довольно высокой токсичностью, и их необходимо удалить как можно быстрее — ну, только после достижения эффекта. Однако раковые клетки научились менять метаболизм лекарства, что тоже приводит к резистентности.
Вместе с P-гликопротеином в команду резистентности попадает еще один белок — цитохром P450 (сокращенно его называют ЦИП. Не путать с цыплятами!). Этот белок — будем называть его для простоты P450 — является основным ферментом метаболизма лекарств. Если задуматься, это удивительно: как один белок может влиять на эффективность практически всех лекарств?
Попадая в организм, противоопухолевые препараты претерпевают изменения. Как мы помним, организм стремится поскорее избавиться от всего чужеродного, поэтому он меняет структуру противоопухолевого препарата так, чтобы тот не мог задерживаться в тканях и скорее выводился. Этой нелегкой работой как раз и занимается P450 (рис. 5a). И опять: как и все белки-защитники, P450 работает со всеми веществами подряд. Интересно, что цитохромы могут реагировать на сигнал от некоторых лекарств, активирующих или угнетающих их работу.
Рисунок 5а. Цитохром Р450 участвует в метаболизме лекарств: модифицирует их так, чтобы они легко выводились из организма.
Рисунок 5б. Р450 превращает пролекарства в активные лекарства.
Пытаясь использовать деятельность P450 на благо человечества, ученые разработали пролекарства — молекулы, которые P450 не лишает, а наделяет лекарственной активностью (рис. 5б). То есть в таблетке находится «спящая» молекула, а после «обработки» цитохромом она начинает работать: становится токсичной для опухоли. Однако в случае потери или снижения активности P450 такие противоопухолевые препараты остаются неактивными. Поэтому принимающим их пациентам советуют не пить грейпфрутовый сок — известный ингибитор P450 [21].
Казалось бы, вот они — пути борьбы с мультилекарственной резистентностью. Но стόит признаться, что тут рак поставил человечеству шах, от которого оно не может ускользнуть. Мы уже упоминали, что такие белки-защитники, как Р450 или P-gp, работают неселективно: помимо выкачивания противоопухолевых препаратов, Р-gp защищает наш мозг от попадания токсичных веществ, а цитохром Р450 окисляет эндогенные гормоны и метаболиты. Вмешиваясь в деятельность Р450 или P-gp, мы рискуем лишить организм естественной защиты и регуляции, что приводит к появлению токсинов.
Ход 3. Рокировка мишени
Помимо того, что наш организм и так усиленно пытается всеми возможными путями избавиться от противоопухолевых препаратов (ход 2), опухолевые клетки всегда начеку и в случае эффективности препарата стараются избавиться от его мишени (рис. 6). Как такое возможно? В условиях бесконтрольности раковые клетки накапливают мутации (изменения в ДНК), служащие резервным механизмом выживания клеток. Хитрость хода раковых клеток впечатляет: вместо того, чтобы пытаться всеми правдами и неправдами избавиться от лекарства, они в одну секунду делают препарат неактивным, избавляясь от его мишени. В случае с тем же «Герцептином», например, клетки просто теряют рецептор HER2, на который направлено действие препарата.
Рисунок 6. Как только опухолевая клетка изменит мишень лекарства, препарат сразу перестанет действовать. Тогда ученым нужно будет придумывать лекарство, бьющее по новой мишени.
Ход 4. Клеточный гамбит
Апоптоз (вид программируемой клеточной гибели) — это не только естественный механизм устранения опухолевых клеток, но и желаемый результат использования противоопухолевых препаратов. Апоптоз постоянно запускается в клетках, в которых что-то пошло не так — например, повреждена ДНК или не работают необходимые белки (рис. 7). Он проходит тихо, и клетка, умирая, оставляет после себя только безвредные ошмётки, легко удаляемые соседями. Должно быть, читателю уже стало понятно, что апоптоз — один из ключевых пунктов, против которого будет бороться раковая клетка. Здоровые физиологически клетки имеют много механизмов, запускающих апоптоз, и белков — регуляторов апоптоза, что позволяет клетке-герою надежно отличить опасную для всего организма ситуацию и пожертвовать собой, тихонечко скончавшись. Это умение, конечно, достается по наследству и раковым клеткам, однако они быстро учатся справляться с апоптозом.
Рисунок 7. Один из механизмов программируемой клеточной гибели — апоптоз — работает в многоклеточном организме постоянно. Отслужившие клетки тихонечко самоликвидируются, оставляя после себя лишь безвредные крохотные тельца.
Апоптоз может инициироваться целым рядом противоопухолевых препаратов, повреждающих ДНК. Однако опухолевые клетки научились противостоять нашим атакам. Дефекты апоптотических каскадов дают им преимущество выживать даже тогда, когда в нормальных условиях клетки бы уже давно почили (рис. 8). Несмотря на то, что в этом противостоянии опухолевые клетки пока что одерживают победу, ученые не опускают руки. Разветвленность апоптотических путей позволяет нам разрабатывать всё новые препараты, облегчающие ход уже запущенного апоптоза [22]. Так действует, например, новая группа лекарственных средств — миметики проапототических белков [23].
Рисунок 8. Раковые клетки стремятся избежать апоптоза. Они усиливают работу антиапоптотических белков, а ученые, наоборот, пытаются апоптоз индуцировать.
Ход 5. Микропешки
Клетки никогда не находятся в одиночестве, они образуют «коммуну» — объединяются в ткани и активно взаимодействуют с клетками других тканей. Кроме того, клетки должны прочно закрепиться на одном месте, а не болтаться по организму. А вот раковые клетки иногда, как мы уже упоминали, игнорируют это правило и образуют метастазы, когда «теряют сцепление» с окружающей их средой. Также для опухоли очень важно иметь вокруг себя кровеносные сосуды, через которые она получает питательные вещества. Если опухоль большого размера, она может сдавливать кровеносные сосуды. Но не нужно радоваться слишком рано: такое сдавление усложняет доставку и противоопухолевых препаратов к центру опухоли. Ее периферические клетки лекарство победит, а вот находящиеся в самом сердце опухоли выживут, мутируют, и всё начнется сначала.
Помимо того, что одна популяция раковых клеток может стать резистентной к лекарству, она может обучить другую популяцию, спасая таким образом чувствительные к лекарству опухолевые клетки от смерти и сводя на нет все усилия врача. Информация о том, как сопротивляться лекарству, зашифрована в виде микро-нуклеиновых кислот. Обычно это регуляторные микроРНК, упакованные в очень маленькие пузырьки — микровезикулы (рис. 9). Всё это «мимимикро» — очень коварный ход со стороны рака. МикроРНК регулируют экспрессию генов устойчивости. А микровезикулы защищают «ценную» информацию от разрушителей РНК (РНКаз) [24]. Микровезикулы могут передаваться от одних клеток к другим, высвобождать микроРНК. Бороться с таким транспортом ученые пока не научились.
Рисунок 9. Микровезикулы переносят от одной раковой клетки к другой микроРНК, регулирующие экспрессию генов устойчивости. Таким образом гетерогенная группа клеток становится устойчивой к терапии.
Ход 6. Иммунный ферзь
Иммунная система — хранитель благополучия организма. И раковые клетки, разумеется, всеми возможными путями пытаются скрыться от грозных стражей, снующих по организму. «Раковая машина» скрывает свои настоящие водительские права — антигены (молекулы, способные вызвать иммунный ответ), которые позволяют «инспекторам» различать свои и чужеродные клетки.
Иммунная система в научной среде сейчас по-настоящему в тренде. И конечно, фармацевтические компании не могут обойти эту тему стороной. В онкотерапии истинный бум вызвали две новые группы препаратов — моноклональные антитела и перепрограммированные модифицированные Т-клетки (CAR T-клетки) [25]. Про модифицированные Т-клетки «Биомолекула» уже не раз писала [26], [27], как и про идею моноклональных антител [28], [29]. Мы же в очередной раз хотим обратить внимание на конкретную группу лекарств — чек-поинт ингибиторы [30], [31], за которые Джеймс Эллисон (James Allison) и Тасуку Хоньо (Tasuku Honjo) получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине 1 октября этого года. [32] Подробнее об этом событии читайте в нашем специальном выпуске! [33]
Началось всё с открытия белка PD-L1 на поверхности раковой клетки, что, на самом деле, никого не впечатлило. Открыли какой-то там белок — молодцы! Ну и что? А вот когда обнаружили его рецептор PD-1 на поверхности Т-клеток, началось самое интересное. Расшифровываются эти аббревиатуры как programmed death ligand 1 и programmed cell death protein 1. То есть удалось обнаружить настоящих вестников смерти раковых клеток! PD-L1 есть и у здоровых клеток иммунной системы. В норме при взаимодействии этих молекул — рецептора и лиганда — посылается ингибиторный сигнал Т-клеткам, которые должны распознавать чужеродные фрагменты и уничтожать их. Получая ингибиторный сигнал, Т-клетки понимают, что эту конкретную клетку убивать не нужно. Эта проверка (чек-поинт) позволяет сохранять нормальные, здоровые клетки. Как уже, вероятно, догадался читатель, хитрые раковые клетки научились экспрессировать на своей поверхности PD-L1, вводя в заблуждение иммунных полицейских. Ингибиторы такого взаимодействия — новое слово в борьбе против рака (рис. 10).
Рисунок 10. Раковые клетки научились обманывать иммунный надзор: они показывают PD-L1, который обычно есть у нормальных иммунных клеток. PD-L1 (мячик) связывается с рецептором PD-1 на Т-клетках (щенок на страже), в этом случае иммунные клетки принимают раковые «за своих» и не атакуют. Препараты — ингибиторы PD1-PDL1-взаимодействия (косточка) позволяют иммунным клеткам обойти обманный маневр врагов.
Шах и мат?
Борьба с возникновением мультилекарственной резистентности сродни игре в шахматы. Каждый раз ученые придумывают новые способы терапии, к которым рано или поздно раковые клетки вырабатывают резистентность. Возможно, эта партия будет длиться до бесконечности, пока мы не узнаем чего-то принципиально нового о механизмах развития онкологических заболеваний [34]. Современная онкотерапия постоянно дополняется рекомендациями, часто авторитет и интуиция врача играют большую роль. К сожалению, у онкологов не всегда есть время для раздумий над следующим ходом. Но не унывай, читатель! Каждый раз, когда ученые открывают очередную маленькую молекулу на поверхности раковой клетки или придумывают, как обойти тот или иной механизм возникновения лекарственной резистентности, человечество делает еще один шаг к победе над раком.