что такое упреждающая терапия

Минздрав изменил схемы лечения COVID-19

Минздрав внес изменения в методические рекомендации по лечению пациентов с COVID-19. Основные изменения в шестой версии документа коснулись схем лечения, применения противовоспалительной терапии и профилактики тромбоза и тромбоэмболии.

Рекомендованные схемы лечения

Внесены изменения в схемы лечения COVID-19 в зависимости от тяжести заболевания.

При легких формах дополнительно разрешена четвертая схема: рекомбинантный интерферон альфа + умифеновир.

Упреждающая противовоспалительная терапия

Время между развитием цитокинового шторма и острого дистресс-синдрома (ОРДС) может составлять менее одних суток. Важна упреждающая терапия, которая проводится:

При возможности определяют уровень ИЛ-6. Упреждающая терапия должна быть начата при уровне ИЛ-6 свыше 40 пк/мл.

Профилактика ДВС-синдрома

Цитокиновый шторм может вызвать развитие ДВС-синдрома, связан с высоким риском венозной тромбоэмболии и летальных исходов.

При госпитализации пациентов рекомендуются определение D-димера, протромбинового времени, фибриногена, оценка уровня тромбоцитов.

Использование плазмы крови

Минздрав ссылается на опыт Китая по использованию плазмы доноров-реконвалесцентов в лечении пациентов с COVID-19. Рекомендация нашла отражение в национальном руководстве Китая по лечению пациентов с инфекцией.

Пока ведется разработка протоколов применения плазмы, определение показаний, противопоказаний, правил заготовки плазмы. Клиническое использование антиковидной плазмы должно осуществляться в соответствии с действующим постановлением правительства и приказом Минздрава по клиническому использованию донорской крови и ее компонентов.

Источник

Чем лечат коронавирус: 8 перспективных препаратов

Как сообщил РБК Виктор Малеев, советник НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, пока в мире не созданы эффективные средства и для лечения коронавируса врачи применяют комбинации существующих. Каких именно, Минздрав уточнил в списке рекомендованных препаратов. В их число вошли гидроксихлорохин, интерферон, лопинавир и ритонавир.

В начале сентября Минздрав выпустил обновленную, восьмую версию рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19. Доступная инфографика опубликована на сайте министерства.

Как отмечают эксперты, для профилактики коронавируса можно использовать препараты умифеновир, рекомбинантный интерферон альфа (ИФН-α). После контакта с зараженным SARS-CoV-2 нужно принимать гидроксихлорохин.

Материал прокомментировала и проверила Поленова Наталья Валерьевна, кандидат медицинских наук, семейный врач, кардиолог, детский кардиолог, диетолог GMS Clinic.

Что известно о COVID-19

COVID-19 — инфекционное заболевание, которое вызывает коронавирус SARS-CoV-2. Обнаруженный в Китае в конце 2019 года, к 15 мая он поразил 4,4 млн человек во всем мире. Большинство тех, у кого выявлены симптомы, жалуются на высокую температуру, кашель и затрудненное дыхание. Специальные лекарства и вакцины против COVID-19 пока не разработаны. Однако вирусолог, руководитель лаборатории геномной инженерии МФТИ Павел Волчков сообщил, что первое эффективное средство от коронавирусной инфекции может появиться осенью.

В целом для лечения коронавируса Минздрав рекомендует использовать шесть лекарств. это фавипиравир, ремдесивир, умифеновир, гидроксихлорохин, азитромицин и интерферон альфа.

Гидроксихлорохин и мефлохин

Препаратами на основе хлорохина врачи уже больше 70 лет лечат малярию и аутоиммунные заболевания (например системную красную волчанку). Ученые обнаружили, что активное вещество эффективно и против вируса SARS-CoV-2. В марте китайский холдинг Shanghai Pharmaceuticals предоставил России для лечения COVID-19 препарат гидроксихлорохин (производное хлорохина). Минздрав не выявил противопоказаний и разрешил применение, передав в больницы более 68 тыс. упаковок, несмотря на то что в России гидроксихлорохин не зарегистрирован.

Ученые до сих пор спорят, насколько обосновано применение гидроксихлорохина. Исследования французского инфекциониста Дидье Рауля показали положительные результаты. Но Associated Press опубликовало данные американских исследований. Анализ историй болезни пациентов, которых лечили при помощи препарата, показал, что гидроксихлорохин помогает хуже, чем стандартные средства.

Федеральное медико-биологическое агентство РФ в апреле провело клинические испытания мефлохина (утвержденный в России аналог гидроксихлорохина). Ученые выясняли, насколько этот противомалярийный препарат эффективнее и безопаснее. По предварительным данным исследования с участием 347 пациентов, после применения мефлохина в 78% случаев отмечена положительная динамика. Окончательные выводы ФМБА предоставит в конце мая.

Лопинавир и ритонавир

Комбинация противовирусных средств под названием калетра используется для лечения ВИЧ. По данным ВОЗ, применение средства в сочетании с другими лекарствами эффективно при борьбе с коронавирусом. В конце января Минздрав включил лопинавир с ритовинаром в список препаратов, рекомендуемых при COVID-19 в качестве противовирусной терапии. В результате спрос и продажа калетры выросли в десятки раз. Эксперты предупреждают, что бесконтрольный прием средства без назначения врача может причинить вред здоровью, в том числе вызвать диарею и поражения печени.

Китайские ученые обнаружили, что лопинавир и ритонавир не эффективны при лечении легкой или средней стадии COVID-19. Прием препаратов не улучшает клиническую картину, более того, может вызывать побочные эффекты. В эксперименте участвовали 86 пациентов, из них 34 человека принимали комбинацию лопинавира и ритонавира, а 17 больных не получали никаких препаратов. Спустя две недели обе группы показали аналогичные результаты, но те, кто принимал лекарства, испытывали побочные эффекты.

Ремдесивир

Ремдесивир применяют для лечения лихорадки Эбола. Канадские ученые из Университета Альберты выяснили, что препарат блокирует размножение коронавируса. Исследования доказали эффективность противовирусного средства при лечении респираторного синдрома MERS и атипичной пневмонии SARS-CoV, структура РНК которых аналогична коронавирусу. Вирусологи получили идентичные результаты в случае с SARS-CoV-2, вызывающим COVID-19, и пришли к выводу, что ремдесивир можно использовать для лечения. New England Journal of Medicine также опубликовал результаты исследования, в ходе которого применение препарата улучшило состояние 68% пациентов. Премьер-министр Японии Синдзо Абэ 28 апреля заявил в парламенте, что планирует разрешить использование ремдесевира для лечения COVID-19. В США препарат прошел успешные испытания, и 2 мая Управление по санитарному надзору экстренно выдало разрешение на его применение.

APN01

Австрийская биотехнологическая компания APEIRON Biologics AGН начала клинические испытания препарата APN01, который был разработан в начале 2000-х годов. Ученые обнаружили, что белок ACE2, входящий в его состав, подавляет инфекции, вызванные вирусами группы SARS. А также помогает защитить легкие при дыхательной недостаточности.

Власти Австрии, Германии и Дании согласились провести клинические испытания препарата. В ходе исследований 200 пациентов с COVID-19 получат APN01. Затем вирусологи оценят действие средства, а также проанализируют его эффективность и безопасность для больных, которым необходима искусственная вентиляция легких.

Фавилавир (фавипиравир)

Китайские врачи одобрили для лечения COVID-19 противовирусный препарат фавилавир (фавипиравир). Это средство применяют при воспалениях органов дыхательной системы. Результаты исследований, проведенных среди 70 человек, пока не опубликованы, но препарат, как утверждают вирусологи, доказал эффективность.

В феврале фармацевтическая компания Zhejiang Hisun Pharmaceutical получила разрешение на продажу фавипиравира как потенциального лекарства от коронавируса.

Рибавирин

Оценить эффективность и безопасность рибавирина достаточно сложно. С одной стороны, это средство угнетает размножение подавляющего большинства вирусов, с другой — механизм действия рибавирина до конца не изучен. В конце января Минздрав рекомендовал использовать это противовирусное средство для лечения коронавируса. Детям его назначают при респираторно-синцитиальной инфекции (редкая разновидность ОРВИ), которая вызывает тяжелое поражение легких. Препарат применяют при тяжелом гриппе, у детей с иммунодефицитом — при кори, а в сочетании с интерфероном рибавирином лечат вирусный гепатит С.

Однако академик РАН Александр Чучалин раскритиковал рекомендации Минздрава. При назначении препарата взрослым необходимо учитывать его тератогенность (угрозу нарушения эмбрионального развития), поэтому рибавирин категорически противопоказан при беременности. Несмотря на то что средство угнетает размножение многих вирусов, оно очень токсично и вызывает множество побочных эффектов.

В конце марта Минздрав исключил рибавирин из списка рекомендованных лекарств для лечения COVID-19.

Ивермектин

Австралийские ученые из университета Монаша и Королевского госпиталя в Мельбурне обнаружили антипаразитарное средство, которое в течение 48 часов практически уничтожает вирус SARS-CoV-2, уменьшая его присутствие на 99%. По мнению исследователей, применение ивермектина поможет избежать тяжелых осложнений COVID-19, а также предотвратить распространение вируса. В ходе опытов в зараженные SARS-CoV-2 клетки добавляли ивермектин. Через 24 часа доля вирусных РНК снижалась на 93%, а спустя 48 часов присутствие вируса уменьшалось на 99%.

Однократная обработка ивермектином способна за 48 часов вызывать уменьшение вируса в 5 тыс. раз, утверждают ученые. Препарат одобрен ВОЗ.

Нелфинавир

В комбинации с другими противовирусными препаратами нелфинавир используют для лечения ВИЧ. Исследование проводили японские ученые. Согласно полученным данным, препарат способен блокировать размножение SARS-CoV-2. Вирусологи исследовали девять аналогичных средств и обнаружили, что нелфинавир эффективен даже в небольших дозах. Поэтому его рекомендуют включить в перечень потенциально эффективных препаратов для лечения COVID-19.

Что делать, пока нет вакцины

Комментарий эксперта

Какие лекарства, кроме противовирусных препаратов и антибиотиков, рекомендованы для лечения COVID-19 Минздравом РФ?

Согласно восьмой версии постановления «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) Минздрава РФ, пациенты, инфицированные вирусом SARS-CoV-2, должны получать при необходимости патогенетическую и поддерживающую симптоматическую терапию. К первой группе препаратов относятся, в первую очередь: глюкокортикостероиды (ГКС), ингибиторы интерлейкинов (тоцилизумаб, канакинумаб), антикоагулянты (эноксапарин, фраксипарин).

Глюкокортикостероиды способны предупреждать высвобождения цитокинов, веществ, отвечающих за развитие бурной воспалительной реакции, которая может привести очень опасному осложнению «цитокиновому шторму». ГКС могут быть полезны в лечении тяжелых форм COVID-19 для предотвращения необратимого повреждения тканей и неконтролируемой полиорганной недостаточности.

Следует отметить, что при легкой и средней степени тяжести течения заболевания, то есть пациентам, не получающих кислород, ГКс не показаны. Так что скупать гормоны из аптек для применения дома нет ни малейшей необходимости.

Препараты из группы ингибиторов цитокинов применяются при поражении паренхимы легких более чем на 50%, то есть стадия КТ-3, КТ-4 в сочетании с признаками нарастания интоксикации: длительно существующая лихорадка, очень высокие уровни воспалительных маркеров в крови.

В группах пациентов высокого риска тромбообразования для профилактики, так называемых, коагулопатий, целесообразно назначение антикоагулянтов, применяемых подкожно. Доказательств эффективности пероральных антикоагулянтов при COVID-19 пока недостаточно, однако, если пациент принимал их до заболевания, до прием препарата необходимо продолжить. К группам высокого риска относятся пациенты с сердечно-сосудистой патологией, сахарным диабетом, ожирением.

Как проводится симптоматическая терапия коронавируса?

К препаратам симптоматической терапии COVID-19 относят жаропонижающие лекарства, противокашлевые препараты, улучшающие отхождение мокроты. Наиболее безопасным жаропонижающим препаратом признан парацетамол.

Нет необходимости дожидаться определенного уровня лихорадки для применения жаропонижающего средства. При наличии головной и мышечной боли, плохой переносимости симптомов интоксикации и лихорадки, возможно применение препаратов и при относительно невысокой температуре тела.

Что можно принимать для профилактики коронавируса?

Важнейшими характеристиками рациона, способствующего укреплению иммунитета являются: адекватная суточная калорийность, достаточное потребление белка и ряда микронутриентов, в особенности, витамина С, Д, А, железа и цинка, повышение потребление пищевых волокон и, при необходимости, пробиотиков, соблюдение водного баланса. Согласно клиническим рекомендациями Российской Ассоциации эндокринологов, для профилектики дефицита витамина D у взрослых в возрасте 18-50 лет рекомендуется получать не менее 600-800 МЕ витамина в сутки. Людям старше 50 лет — не менее 800-1000 МЕ витамина D в сутки.

Существуют некоторые косвенные признаки потенциального противовирусного эффекта цинка против COVID-19, хотя их биомедицинские актуальность еще предстоит изучить. С учетом последних данных о клиническом течение болезни, кажется, что цинк может обладать защитным действием против COVID-19 за счет уменьшения частоты пневмонии, предотвращения повреждения легких, вызванного аппаратами ИВЛ, улучшения антибактериального и противовирусного иммунитета, особенно у пожилых людей.

Аскорбиновая кислота (витамин C, АК) принимает участие в таких жизненно важных физиологических процессах, как продукция гормонов, синтез коллагена, стимуляция иммунной системы и пр. Последний эффект может быть обусловлен как прямым противовирусным действием АК, так и ее противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.

Источник

Лечение коронавируса: рекомендации Минздрава

Вспышка пандемии COVID-2019 в прошлом году поставила перед медицинскими работниками непростые задачи, связанные с диагностикой и лечением больных с новой инфекцией. Не исключение и Минздрав, который регулярно создает, редактирует и перевыпускает рекомендации направленные на борьбу с COVID-19.

Почему рекомендации постоянно обновляются?

Когда врачи столкнулись с инфекцией впервые, у них было недостаточно знаний о коронавирусе и мало опыта в лечении пациентов, заразившихся COVID-19. Симптомы болезни сходны с ОРВИ, что затрудняло в первое время диагностику. Также было мало информации о протекании заболевания у детей и беременных женщин.

Как изменился протокол лечения?

В обновленном документе прописаны новые схемы лечения коронавируса, которые позволяют лечить больных в амбулаторных условиях при наличии необходимых условий. Лечиться дома разрешается взрослым пациентам, находящимся в состоянии средней тяжести.

Рентгенография или КТ не являются обязательными процедурами перед выпиской.

Препараты, рекомендованные для лечения

Единой методики лечения COVID сегодня не существует. В первую очередь терапия направлена на предупреждение развития таких грозных осложнений, как пневмония, сепсис, ОРДС.

В зависимости от тяжести состояния и выраженности симптомов, назначают препараты:

Основу терапии составляют противовирусные средства. За время пандемии врачи использовали разные препараты этой группы, но нет оснований говорить о том, что какой-то из этих препаратов действительно эффективен.

Источник

Особенности комплексной терапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний в условиях пандемии COVID-19

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Быстрое распространение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) требует принятия инновационных решений, в том числе по оптимизации тактики применения генно-инженерных и таргетных препаратов у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (РЗ). Авторами были изучены особенности комплексной терапии иммуновоспалительных РЗ в условиях пандемии COVID-19, проведен анализ течения COVID-19 у пациентов с РЗ, получавших комбинированную терапию генно-инженерными и базисными синтетическими противоревматическими препаратами и находившихся под наблюдением в период с марта 2020 г. по март 2021 г. Исследователи установили, что синтетические базисные (метотрексат, лефлуномид и др.), таргетные синтетические (тофацитиниб, барицитиниб, апремиласт) и генно-инженерные биологические препараты, применяемые в лечении РЗ, за исключением глюкокортикоидов в высоких дозах и анти-В-клеточных препаратов (ритуксимаб), не оказывают негативного влияния и не ассоциируются с тяжелым течением COVID-19. Применение ингибиторов интерлейкина-6 (ИЛ-6) является стандартом патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при COVID-19. Упреждающая терапия ингибиторами ИЛ-6 обеспечивает торможение системного воспаления и способствует подавлению синдрома «цитокинового шторма», предупреждая развитие полиорганной недостаточности и летального исхода.

Ключевые слова: ревматические заболевания, цитокиновый шторм, полиорганная недостаточность, генно-инженерные биологические препараты, интерлейкин-6, COVID-19.

Для цитирования: Самигуллина Р.Р., Мазуров В.И., Трофимов Е.А. Особенности комплексной терапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний в условиях пандемии COVID-19. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(5):260-267. DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-5-260-267.

R.R. Samigullina, V.I. Mazurov, E.A. Trofimov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg,
Russian Federation

The rapid spread of a new coronavirus infection (COVID-19) requires innovative solutions, including tactics optimization in using genetically engineered and targeted drugs in patients with immuno-inflammatory rheumatic diseases (RD). The authors studied the characteristics of the complex therapy of immuno-inflammatory RD in the COVID-19 pandemic conditions, analyzed the COVID-19 course in patients with RD who received combined therapy with genetically engineered and basic synthetic anti-rheumatic drugs and were under follow-up from March 2020 to March 2021. The researchers found that synthetic basic (methotrexate, leflunomide, etc.), targeted synthetic (tofacitinib, baricitinib, apremilast) and biologic disease-modifying antirheumatic drugs used in the RD treatment, except high-dose glucocorticoids and anti-B cell drugs (rituximab), do not have a negative effect and are not associated with a severe COVID-19 course. The use of interleukin-6 (IL-6) inhibitors is the standard pathogenetic therapy for cytokine release syndrome in COVID-19. Proactive therapy with IL-6 inhibitors provides inhibition of systemic inflammation and contributes to the suppression of cytokine storm syndrome, preventing the development of multiple organ failure and fatal outcome.

Keywords: rheumatic diseases, cytokine storm, multiple organ failure, genetically engineered biological drugs, interleukin-6, COVID-19.

For citation: Samigullina R.R., Mazurov V.I., Trofimov E.A. Characteristics of complex therapy of immuno-inflammatory rheumatic diseases in COVID-19 pandemic conditions. Russian Medical Inquiry. 2021;5(5):260–267 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2021-5-5-260-267.

Введение

Пандемия COVID-19 представляет собой глобальную проблему, включающую лечение пациентов не только с острым течением заболевания, но и с постковидными синдромами (long COVID). Быстрое распространение COVID-19 требует принятия многих инновационных решений, в том числе по оптимизации тактики применения генно-инженерных и таргетных препаратов у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (РЗ). На фоне COVID-19 нередко наблюдается развитие системного гипервоспаления, сопровождающегося «цитокиновым штормом» (ЦШ) с формированием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), нарушениями гемостаза и тяжелым васкулитом, в ряде случаев жизнеугрожающего характера [1]. ЦШ представляет собой неконтролируемую системную воспалительную реакцию, развивающуюся под влиянием целого ряда факторов, включая инфекционные агенты и сопутствующие заболевания [2]. Вместе с тем остаются дискуссионными представления о ЦШ и синдроме высвобождения цитокинов [3]. Большинство исследователей считают, что непосредственное участие в формировании ЦШ у пациентов с COVID-19 принимают интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-1β, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерферон-γ, макрофагальные воспалительные белки 1α и 1β и другие цитокины [4, 5]. При этом ИЛ-6 отводится ключевая роль в развитии синдрома гипервоспаления. Доказано, что его повышенная концентрация в крови ассоциирована с развитием тяжелых структурных изменений в легких и нарастающей дыхательной недостаточности, а также ОРДС, ведущих к высокой летальности среди пациентов с COVID-19. При повышении уровня ИЛ-6 более 80 пг/мл риск развития дыхательной недостаточности у пациентов повышается в 22 раза [6, 7].

Блокада ИЛ-6-зависимого провоспалительного каскада и неблагоприятных биологических эффектов данного цитокина является ключевым аспектом патогенетической терапии COVID-19, что обеспечивает предотвращение активации антиген-презентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, а также блокирует избыточную продукцию других провоспалительных цитокинов и острофазовых белков в гепатоцитах (C-реактивного белка (СРБ), фибриногена, сывороточного белка амилоида А, гепсидина и др.) [8–10]. В настоящее время выделяют 4 стадии ЦШ [11]:

Стадия 1. Общие симптомы: слабость, лихорадка, головная боль, тошнота.

Стадия 2. Симптомы, требующие умеренных терапевтических вмешательств: гипотензия, токсическое поражение тканей, функциональные нарушения отдельных органов.

Стадия 3. Симптомы, требующие агрессивных терапевтических вмешательств: тахипноэ, гипоксия, токсическое поражение тканей, шок и др.

Стадия 4. Жизнеугрожающие симптомы: ОРДС, тяжелая гипоксия, тяжелое токсическое поражение тканей, полиорганная недостаточность.

Ключевые симптомы ЦШ развиваются в конце первой — начале второй недели заболевания, и при своевременном поступлении пациента в стационар имеется «окно возможностей» для проведения упреждающей противовоспалительной терапии с помощью генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).

Собственный опыт применения ГИБП для лечения COVID­-19

Сравнивая между собой ГИБП, применяемые при лечении COVID-19, следует отметить, что они представляют собой моноклональные антитела с различной молекулярной структурой. Так, тоцилизумаб и олокизумаб являются гуманизированными препаратами, сарилумаб — человеческим, а левилимаб имеет аминокислотную последовательность, максимально приближенную к человеческой [10]. Механизм действия тоцилизумаба, левилимаба и сарилумаба сводится к блокаде мембранных и растворимых рецепторов ИЛ-6, а олокизумаба — к ингибированию самого цитокина, что ведет к подавлению ИЛ-6-зависимого провоспалительного каскада. Следует отметить, что тоцилизумаб и сарилумаб зарегистрированы только для лечения РЗ, а левилимаб и олокизумаб применяются в терапии синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции и ревматоидного артрита [10].

Согласно рекомендациям Минздрава России тоцилизумаб и сарилумаб назначаются при тяжелом и критическом течении COVID-19 внутривенно с развитием эффекта в течение 12 ч. Левилимаб и олокизумаб вводятся подкожно — при среднетяжелом течении COVID-19, но особенностью левилимаба является быстрое нарастание концентрации в крови (ко 2-м суткам достигаются терапевтические значения, максимальные — к 4-м суткам), а блокада 90% мембранных рецепторов ИЛ-6 происходит уже в первые часы после введения данного лекарственного средства [11].

Следует отметить, что Ассоциацией ревматологов России в 2020 г. были разработаны клинические рекомендации по лечению РЗ в период пандемии COVID-19.

Хорошо известен тот факт, что на фоне применения ГИБП в остром периоде COVID-19 повышается риск развития бактериальной, в том числе оппортунистической (грибковой) инфекции [11]. Особенности течения вторичной бактериальной инфекции на фоне иммуносупрессивной терапии включают: отсутствие лихорадки или субфебрилитет, низкие (или незначительно повышенные) маркеры воспаления (уровень СРБ в сыворотке крови, умеренно повышенное количество лейкоцитов в периферической крови или нейтропения).

Нами были изучены особенности комплексной терапии иммуновоспалительных РЗ в условиях пандемии COVID-19. Проведен анализ течения COVID-19 у пациентов с РЗ, получавших комбинированную терапию генно-инженерными и базисными синтетическими противоревматическими препаратами и находившихся под наблюдением в ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России в период с марта 2020 г. по март 2021 г. За этот период было зарегистрировано заболевание COVID-19 у 133 (9,57%) из 1389 больных РЗ, включенных в регистры центра антицитокиновой терапии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России (табл. 1). В 76% случаев пациенты получали ГИБП в сочетании с синтетическими базисными противовоспалительными средствами.

Применение ритуксимаба ассоциировалось с более тяжелым течением COVID-19, что потребовало госпитализации в 60,7% случаев, по сравнению с группой пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол и этанерцепт), у которых в случае заболевания COVID-19 стационарное лечение было проведено только в 15 (24,5%) из 61 случая. Использование блокаторов костимуляции Т-клеток, ингибиторов ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-1, ИЛ-23 не влияло на тяжесть течения COVID-19.

Обострение суставного синдрома наблюдалось лишь у 7 (14,9%) из 47 госпитализированных пациентов с РЗ. Низкий процент обострений у пациентов с РЗ на фоне COVID-19, вероятно, был связан с применением дексаметазона в диапазоне доз от 16 мг до 32 мг, обладающего способностью снижать активность иммуновоспалительного процесса при РЗ. Данное положение подтверждает тот факт, что из 47 больных РЗ, находившихся на стационарном лечении по поводу COVID-19, 21 (44,7%) пациент получал дексаметазон внутримышечно или внутривенно, а 6 пациентов из них продолжили пероральный прием данного препарата. При этом следует подчеркнуть, что у пациентов этой группы сохранялся высокий уровень СРБ (>10 верхних границ нормы) без клинических признаков инфекционного заболевания и активности РЗ. Не наблюдалось высокой частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Так, артериальная гипотония отмечалась лишь у 2 из 133 (1,5%) пациентов (через 8 нед. после перенесенного COVID-19), а ухудшение течения гипертонической болезни — у 3 (2,3%) больных, включенных в исследование. Вместе с тем у 23 (17,3%) из 133 пациентов мы наблюдали клинические проявления астенического синдрома (слабость, выраженная усталость, тревожность), а у 5 из 133 (3,7%) — выпадение волос. На следующем этапе исследования нами оценивалась взаимосвязь между проводимой терапией ГИБП, а также таргетными синтетическими препаратами до инфицирования COVID-19 и степенью выраженности поражений легких, характерных для COVID-19. ГИБП и таргетные синтетические препараты до инфицирования получали 47 пациентов. Оказалось, что у значительной части пациентов (n=19, 40%) интерстициальные поражения легких соответствовали изменениям легочной ткани, определяемым как КТ-1. Поражение легочной ткани КТ-2 определялось у 12 (25,5%), а КТ-3 — у 13 (27,6%) больных. Наиболее тяжелые случаи течения COVID-19 (КТ-3 и КТ-4) наблюдались чаще всего у пациентов (n=9), получавших лечение ритуксимабом (табл. 2).

В проекте рекомендаций Ассоциации ревматологов России указано положение о том, что пациенты с РЗ составляют группу риска инфицирования и тяжелого течения COVID-19, однако терапия с использованием ГИБП не сопровождается увеличением риска тяжелого течения COVID-19, кроме применения ритуксимаба. Наряду с этим в рекомендациях обращается внимание на перечень противопоказаний к назначению ГИБП, а также необходимость контроля за развитием бактериальной инфекции и особенностями ее течения на фоне терапии биологическими препаратами [11]. Результаты проведенного нами исследования подтверждают основные положения отечественных рекомендаций, поскольку нам не удалось выявить статистически значимых различий в отношении риска инфицирования SARS-CoV-2 и тяжелого течения COVID-19 у пациентов с РЗ, получавших ГИБП и таргетные синтетические препараты, по сравнению с общей популяцией, но была обнаружена связь с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции при использовании анти-В-клеточной терапии.

Дискутабельным остается вопрос об эффективности применения ингибиторов янус-киназ в комплексном лечении пациентов с COVID-19. В рамках работы ковид-центра ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова проведено исследование, целью которого было сравнение влияния комплексной терапии с применением барицитиниба и дексаметазона на течение интерстициальной пневмонии, вызванной COVID‑19. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 122 человек, госпитализированных в центр по лечению больных COVID‑19. Все пациенты были разделены на три группы: первая группа — 64 пациента, получавшие комплексную терапию, в том числе барицитиниб; вторая группа — 33 пациента, в комплексную терапию которых входил дексаметазон; третья группа (группа сравнения) — 25 пациентов, получавших стандартную комплексную терапию. В первой группе объем поражения легких у пациентов составлял 25–50% и 50–75% (КТ-2 и КТ-3) у 78% больных, более 75% — у 14,1% больных, что сопровождалось тяжелыми клиническими проявлениями, высокими значениями лабораторных показателей. На фоне терапии положительная динамика по КТ наблюдалась в 48,4% случаев. Во второй группе объем поражения легочной ткани КТ-2 и КТ-3 наблюдался у 84,9% обследуемых, клинико-лабораторные показатели соответствовали среднетяжелому течению. На фоне комплексной терапии положительная динамика по КТ отмечена в 18,2% случаев. В группе сравнения на фоне терапии положительная динамика по КТ зарегистрирована у 56% пациентов. У пациентов всех трех групп на фоне лечения клинико-лабораторные показатели нормализовались.

Особенностями пациентов, получавших барицитиниб, явились наличие наибольшего количества коморбидной патологии и тяжелое течение COVID-19. Во всех группах происходила нормализация клинико-лабораторных показателей. В результате стандартной комплексной терапии, а также терапии, включавшей барицитиниб или дексаметазон, положительная динамика по данным КТ наблюдалась у 48,4, 18,2 и 56% пациентов соответственно [2].

Клиническое наблюдение применения левилимаба в лечении COVID-19

Пациент Б., 57 лет, с 2017 г. наблюдается в клинике ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России по поводу анкилозирующего спондилита (АС) с внесуставными проявлениями (язвенный колит). В связи с неэффективностью базисной терапии салазопрепаратами в сочетании с глюкокортикоидами, а также невозможностью применения адекватных доз НПВП в августе 2017 г. ему была назначена генно-инженерная биологическая терапия адалимумабом. Недостаточная эффективность проводимого лечения послужила поводом для переключения пациента в ноябре 2017 г. с адалимумаба на голимумаб. На фоне комбинированной терапии голимумабом в сочетании с салофальком была достигнута лекарственная ремиссия АС.

В мае 2021 г. пациенту был введен первый компонент комбинированной векторной вакцины для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19. На 5-й день после вакцинации пациент отметил повышение температуры тела до 39 °C, появился кашель с трудно отделяемой мокротой, участковым терапевтом амбулаторно инициирована терапия противовирусными (фавипиравир), антибактериальными (левофлоксацин) препаратами. На фоне терапии сатурация снизилась до 88%. При проведении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) грудной клетки на догоспитальном этапе были выявлены признаки двухстороннего интерстициального поражения легочной ткани в объеме 19% (КТ-1). Из лабораторных показателей обращало на себя внимание увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 60 мм/ч и повышение СРБ до 94,44 мг/л (при нормальных значениях 0–1 мг/л), результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на SARS-CoV-2 положительный от 22.06.2021. Пациент был госпитализирован в центр по лечению COVID-19 ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России 23.06.2021 с диагнозом: «Новая коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован 22.06.2021, тяжелое течение. Внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония, дыхательная недостаточность 2-й степени». Следует полагать, что COVID-19 развился в ближайшие дни после введения первого компонента вакцины. Голимумаб был отменен и добавлен дексаметазон внутривенно по общепринятой схеме. Однако в связи с быстрым нарастанием объема поражения легких (72%, КТ-3), снижением сатурации и высокой лабораторной активностью заболевания пациенту 24.06.2021 был подкожно введен левилимаб в дозе 324 мг. Наряду с этим была продолжена противовирусная терапия фавипиравиром, а также антибактериальными средствами (левофлоксацином), антикоагулянтами и глюкокортикостероидами. В результате проведения комплексной терапии с применением левилимаба отмечалось быстрое снижение активности воспалительного процесса (снижение уровней СРБ и СОЭ), а через 6 дней — значимое снижение уровней D-димера и ферритина (табл. 3).

Пациент был выписан из стационара после получения отрицательного результата ПЦР-теста на SARS-CoV-2 и переведен в реабилитационный центр. Терапия салофальком и голимумабом возобновлена после стационарного лечения на 3-й и 6-й день соответственно. Нежелательных явлений на фоне проводимой терапии не наблюдалось. У больного сохраняется минимальная клинико-лабораторная активность АС.

Клиническое наблюдение течения COVID-19 на фоне применения комбинированной иммуносупрессивной терапии

Пациентка Е., 65 лет. Дебют суставного синдрома в 1995 г., когда развился артрит мелких суставов кистей. Диагноз ревматоидного артрита (верифицирован в 1997 г., из сопутствующих заболеваний обращали на себя внимание гипертоническая болезнь и сахарный диабет 2 типа с инсулиновой недостаточностью). В связи с недостаточной эффективностью синтетических базисных препаратов (метотрексат, лефлуномид) в апреле 2019 г. была назначена комбинированная терапия ритуксимабом и метотрексатом 15 мг/нед. (для пациентки максимально переносимая доза), на фоне которой была достигнута умеренная активность заболевания. Последнее введение ритуксимаба выполнено в ноябре 2019 г. в дозе 500 мг.

В июне 2020 г. пациентка отметила повышение температуры тела до 38,3 °C, появление аносмии, малопродуктивного кашля, нарастающей слабости, а также ухудшение течения ревматоидного артрита. Через 4 дня (12.06.2020) присоединилась диарея. При проведении МСКТ грудной клетки было обнаружено поражение легких в объеме 44% (КТ-2), свойственное для COVID-19. Положительный результат ПЦР на SARS-CoV-2 подтвердил диагноз данного инфекционного заболевания, и 13.06.2020 пациентка была госпитализирована в ковид-центр. Начата терапия дексаметазоном (суммарная доза 68 мг за 5 сут), гидроксихлорохином, левофлоксацином, метронидазолом, азитромицином, антикоагулянтами, проводилась оксигенация. При МСКТ в динамике (от 22.06.2020) наблюдалось нарастание объема поражения легких до 50%. Динамика лабораторных показателей пациентки приведена на рисунке 1.

Учитывая нарастание объема поражения легких (рис. 2-3), прогрессирующую дыхательную недостаточность и ухудшение лабораторных показателей (СРБ >100 мг/л, ферритин >1000 мкг/л, ИЛ-6 120 пг/мл), было заподозрено развитие у пациентки ЦШ, что явилось основанием для назначения тоцилизумаба 400 мг однократно (23.06.2020). После введения данного препарата отмечалось снижение маркеров воспаления, улучшение сатурации, купирование суставного синдрома. Пациентка выписана 01.07.2020 из стационара для продолжения лечения в амбулаторных условиях. По данным контрольной МСКТ от 21.07.2020 обнаружено значительное уменьшение интенсивности зон уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», а также зон ретикулярных изменений по типу «булыжной мостовой» без консолидации, что соответствовало пневмонии в стадии частичного разрешения по сравнению с данными от 22.06.2020.

Учитывая благоприятный эффект, оказанный введением тоцилизумаба на течение ревматоидного артрита (6 мес. низкой активности), было решено продолжить терапию этим ГИБП для поддержания достигнутой низкой активности заболевания. В марте 2021 г. при обследовании пациентки в амбулаторных условиях признаков воспаления не отмечалось: СОЭ 7 мм/ч, СРБ 1,4 мг/л, индекс DAS28-СОЭ 1,88, что соответствовало ремиссии ревматоидного артрита. На контрольной МСКТ легких в марте 2021 г. наблюдалось разрешение пневмонических
очагов

Заключение

Таким образом, по результатам проведенного исследования синтетические базисные (метотрексат, лефлуномид и др.), таргетные синтетические (тофацитиниб, барицитиниб, апремиласт) и ГИБП, применяемые в лечении РЗ, за исключением глюкокортикоидов в высоких дозах и анти-В-клеточных препаратов (ритуксимаб), не оказывают негативного влияния и не ассоциируются с тяжелым течением COVID-19. Применение ингибиторов ИЛ-6 является стандартом патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при COVID-19. Упреждающая терапия ингибиторами ИЛ-6 обеспечивает торможение системного воспаления и способствует подавлению синдрома ЦШ, а также направлена на снижение риска полиорганной недостаточности и летального исхода. В определенной степени эта терапия может быть отнесена к ресурсосберегающим технологиям, обеспечивающим увеличение доли выписанных из стационара пациентов после перенесенного тяжелого COVID-19, а также снижение потребности в реанимационной поддержке.

Редакция благодарит компанию ЗАО «БИОКАД» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

The technical edition is supported by BIOCAD JSC.

Сведения об авторах:

Самигуллина Рузана Рамиловна — ассистент кафед­ры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России; 191015, г. Санкт-Петербург,
ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0002-6341-3334.

Мазуров Вадим Иванович — д.м.н., академик РАН, за­служенный деятель науки Российской Федерации, про­фессор, главный научный консультант, директор НИИ ревматологии и заведующий кафедрой терапии, рев­матологии, экспертизы временной нетрудоспособно­сти и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава Рос­сии; 191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0002-0797-2051.

Трофимов Евгений Александрович — к.м.н., доцент кафед­ры терапии, ревматологии, экспертизы временной нетрудоспособности и качества медицинской помощи им. Э.Э. Эйхвальда ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России; 191015, г. Санкт-Петербург,
ул. Кирочная, д. 41; ORCID iD 0000-0003-3236-4485.

Контактная информация: Самигуллина Рузана Рамиловна, e-mail: dr.samigullina@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах и методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 14.07.2021.

Поступила после рецензирования 06.08.2021.

Принята в печать 31.08.2021.

Ruzana R. Samigullina — Assistant Professor of the Department of Therapy, Rheumatology, Temporary Disability Examination and Quality of Medical Care named after E.E. Eichwald, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya str., Saint Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6341-3334.

Vadim I. Mazurov — Academician of the Russian Academy of Sciences, Honored Scientist of the Russian Federation, Dr. Sc. (Med.), Professor, Chief Scientific Consultant, Director of the Research Institute of Rheumatology, Head of the Department of Therapy, Rheumatology, Temporary Disability Examination and Quality of Medical Care named after E.E. Eichwald, North-Western State Medical University named after
I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya str., Saint Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0797-2051.

Evgeny A. Trofimov — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Therapy, Rheumatology, Temporary Disability Examination and Quality of Medical Care named after E.E. Eichwald, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya str., Saint Petersburg, 191015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3236-4485.

Contact information: Ruzana R. Samigullina, e-mail: dr.samigullina@yandex.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Только для зарегистрированных пользователей

Источник