что такое ттс в медицине

Трансдермальная терапевтическая система с лидокаином – новый подход к лечению периферической нейропатической боли

С.К.Зырянов, Ю.Б.Белоусов, Российский государственный медицинский университет, Москва

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в желудочно-кишечном тракте, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, позволяющим ограничивать типы молекул, которые могут быть через нее введены. Трансдермальная доставка препарата обеспечивает его непрерывное дозирование продолжительный период времени. Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Крайний слой кожи (роговой слой) — основной компонент барьера для проникающих веществ. Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств или трансдермальных терапевтических системах (ТТС). В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам.

Периферические нейропатические болевые синдромы (ПНБС) трудно поддаются лечению в связи с тем, что обычно используемые анальгетики при наличии тактильной аллодинии, гипералгезии и болевых пароксизмов часто не оказывают эффекта. Результаты последних исследований показали, что использование местных препаратов с нанесением их на участки кожи с болевыми ощущениями является безопасным методом терапии. В рамках плацебо-контролируемых исследований изучалась эффективность местной терапии капсаицином (Watson, 1994; Watson и Evans, 1992), клонидином и нестероидными противовоспалительными препаратами (Benedittis и Lorenzetti, 1996), однако результаты исследований показали, что при применении данных препаратов стойкого анальгетического эффекта не наблюдается (Kingery, 1997; Sindrup и Jensen, 1999).

В исследовании на животных было выявлено, что блокаторы натриевых каналов подавляют спонтанную эктопическую активность и уменьшают выраженность гипералгезии (Brau и соавт., 2001). Эти данные позволяют предположить, что местные анестетики периферического действия, например лидокаин, могут воздействовать на участки кожи с повышенной чувствительностью у пациентов с ПНБС и способствовать снижению интенсивности постоянной боли и выраженности аллодинии.

Один из видов ПНБС – постгерпетическая нейропатия (ПГН), являющаяся наиболее частым осложнением острого herpes zoster. Восприимчивость к herpes zoster в течение жизни может быть выше 20%, в США ежегодно отмечается более 500 000 случаев возникновения herpes zoster. Было определено, что распространение ПГН через 30 дней и более после развития острого herpes zoster было в 14,7 раз выше среди пациентов в возрасте 50 лет и старше по сравнению с лицами моложе 50 лет. Другие исследования подтвердили возрастной риск развития ПГН: после возникновения herpes zoster приблизительно 27% пациентов в возрасте старше 55 лет, 50% пациентов в возрасте старше 60 лет и 75% пациентов в возрасте старше 70 лет будут иметь ПГН. Кроме того, пожилые пациенты склонны к более тяжелому и длительному течению ПГН.

Первым симптомом ПГН является боль (постоянная или пароксизмальная) и/или аллодиния (т.е. болезненная чувствительность к прикосновению или температуре). До 90% пациентов с ПГН сообщали об аллодинии, которая могла оказывать значительный негативный эффект на качество жизни, включая расстройство сна и в крайних случаях боль от контакта с одеждой, что не позволяло пациентам даже выходить из дома.

Системные препараты с анальгетическими свойствами, которые могут вводиться для облегчения боли, включают трициклические антидепрессанты (ТЦА, например, амитриптилин, нортриптилин, дезипрамин), противосудорожные препараты (например, габапентин) или опиоиды (например, оксикодон). Однако эти препараты могут вызывать неблагоприятные побочные эффекты, особенно среди пожилых пациентов, которые наиболее часто страдают ПГН. У 25% пациентов, получавших ТАД в одном из клинических исследований, отмечены сухость во рту, запоры, головокружение, седативное действие или затрудненное мочеиспускание. При применении габапентина у пациентов с ПГН зарегистрированы случаи головокружения, сомноленции или периферических отеков. Использование оксикодона зачастую сопровождается развитием запоров, тошноты и седативного действия, которые могут вызвать необходимость применения других медикаментов (например, слабительного, противорвотных средств), позволяющих продолжить использование опиоидов.

Использование местных анальгетиков обеспечивает облегчение боли при ПГН с минимальным риском системной токсичности или лекарственного взаимодействия, так как они предназначены для оказания исключительно местного эффекта.

Механизм возникновения ПГН непонятен. При инфицировании herpes zoster вирус может постоянно повреждать чувствительные нервные волокна. В месте повреждения нейрона генерируются случайные нервные эктопические импульсы как результат появления патологического натриевого канала, что в результате вызывает нейропатическую боль. При повторяющейся периферической активации в заднем спинномозговом корешке может развиться чувствительность афферентных окончаний к симпатическим стимулам (центральный тип возбуждения), что приводит к изменению сигналов от механорецепторов и восприятию легкого прикосновения как болезненного стимула (аллодиния). Антагонисты натриевых каналов, такие как лидокаин, блокируют патологические натриевые каналы, уменьшая частоту эктопических импульсов. Если патологические импульсы генерируются в нервах кожи или близлежащих тканях, то прямое нанесение лидокаина при местном назначении имеет явное преимущество перед применением системной терапии. Нанесение препарата непосредственно на место возникновения боли минимизирует системное действие препарата, при этом уменьшая или исключая нежелательные системные эффекты.

Таким образом, существующие данные о патогенезе ПГН, анализ эффективности и безопасности наиболее широко использующихся методов ее лечения позволяют предположить эффективность применения местных анестетиков (в частности, лидокаина) при проведении медикаментозного лечения данного состояния.

Попытки использования лидокаина в качестве средства, облегчающего состояние пациентов с ПГН, проводятся достаточно давно. Было показано, что лидокаин при использовании различных путей введения (внутривенного, внутримышечного и чрескожного) способствует снижению выраженности боли при ПГН. Однако внутривенное введение лидокаина в дозе 5 мг/кг может приводить к достижению плазменных концентраций препарата, в которых он обладает антиаритмическим эффектом. Исследования показали, что нанесение геля с 5% лидокаином на участки кожи с проявлениями аллодинии способствует облегчению боли без серьезных системных нежелательных явлений. Основным недостатком данной лекарственной формы является необходимость ношения окклюзионной повязки в области нанесения препарата. Удаление такой повязки у трети пациентов сопровождалось механическими повреждениями. С целью решения данной проблемы была разработана ТТС с лидокаином (препарат «Версатис»).

Данная ТТС представляет собой мягкую эластичную пластину на клейкой поверхности (10×14 см), содержащую 5% лидокаина (700 мг) и предназначена для местного применения с целью лечения болевого синдрома при ПГН, болях в нижней части спины и миозитах. Схематическое строение пластины с лидокаином представлено на рис. 1.

Рис. 1. Строение пластины препарата «Версатис».

Системная абсорбция лидокаина из наклеенной пластины минимальна. В тех случаях, когда версатис используется пациентами в строгом соответствии с указаниями инструкции по применению (одновременное наклеивание до 3 пластин на максимальный период времени до 12 ч в сутки), только 3±2% от всей дозы лидокаина в пластине абсорбируется и попадает в системный кровоток. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что стабильная концентрация лидокаина в плазме крови достигается к 3-му дню применения версатиса в максимально рекомендуемой дозе без дальнейшей кумуляции препарата при продолжающемся его использовании. Значение максимальной концентрации лидокаина в плазме на 5-й день применения в том же исследовании составило 85±35 нг/мл, что в 20 раз ниже, чем минимально необходимая концентрация в плазме крови для достижения антиаритмического эффекта (1500–5000 нг/мл), и примерно в 60 раз ниже, чем потенциально токсичный плазменный уровень концентрации лидокаина (>5000 нг/мл). Более того, необходимо отметить, что даже в тех исследованиях, в которых время аппликации пластины было увеличено до 18– 24 ч и одновременно на кожу наклеивали 4 пластины версатиса, плазменная концентрация лидокаина статистически достоверно не отличалась от значений, полученных при изучении фармакокинетики препарата при его использовании в максимально рекомендуемой дозе.

Таким образом, локальное действие препарата и минимальная системная абсорбция приводят к:

Эффективность ТТС хорошо изучена в клинических исследованиях. Так, в рамках перекрестного исследования в группе из 35 пациентов при однократном использовании ТТС с 5% лидокаином (до 3 пластин в течение 12 ч) отмечено выраженное снижение средних показателей визуально-аналоговой шкалы оценки боли (ВАШ) в сравнении с таковыми при использовании плацебо в течение 4–12 ч (с p О. С. Левин, кафедра неврологии РМАПО, Москва

Опрос о бремени болезни среди пациентов

Помогите докторам узнать о мигрени больше. Ваше мнение и ощущения очень важны, чтобы мы могли лучше помогать вам справляться с мигренью!

Источник

Клинико-фармакологические особенности и преимущества трансдермального применения фентанила при сильной хронической боли

Приведены данные по клинико-фармакологическим особенностям и возможностям применения фентанила в трансдермальной форме при хронической боли различного генеза. Обсуждаются конструктивные особенности и преимущества новой трансдермальной терапевтической сист

The data on clinicopharmacological features and possibilities of transdermal phentanyl application in chronic pain of different genesis were given. Constructive features and benefits of a new transdermal therapeutic system with phentanyl were discussed.

Трансдермальный путь введения лекарственных средств, в частности фентанила, имеет целый ряд особенностей и преимуществ, а именно:

Наряду с преимуществами трансдермальный путь введения имеет и ряд недостатков:

За время своего применения ТТС проделали технологическую эволюцию. В 80-х годах ХХ века были предложены мембранные (резервуарные — «равиоли»/«ravioli systems») системы.

Они содержат резервуар, содержащий лекарственное средство (в том числе фентанил) в постоянной концентрации. В резервуаре лекарственное вещество находится в виде гомогенной или пастообразной суспензии (например, в жидком силиконе) или в виде раствора в способном к диффузии растворителе (алкилспирты и т. п.). Выделение лекарственного вещества осуществляется через полимерную мембрану, имеющую постоянную проницаемость по отношению к заключенному в резервуаре лекарственному веществу. Основным недостатком ТТС резервуарного типа является риск неконтролируемого выделения препарата при повреждении мембраны и/или резервуара. Эти системы ни в коем случае нельзя разрезать. Первые ТТС с фентанилом, которые применялись в России, были резервуарного типа. Их достаточно быстро вытеснили матриксные системы. Матриксные ТТС являются более прогрессивными с технологической точки зрения. Эти системы содержат лекарственное вещество, распределенное в полимерной пленке. Для крепления матриксной системы на коже может использоваться адгезив или сама матрица может состоять из адгезивного полимера, фиксирующегося на коже. Физико-химической основой функционирования матричной системы служит процесс низкоскоростной диффузии лекарства через вязко-полимерную среду путем обмена мест молекул лекарственного вещества (диффузанта) и молекул полимера (диффузионной среды матрицы). Как показывают сравнительные фармакокинетические исследования, скорость подачи и степень попадания лекарственного вещества в организм не выявляет принципиальной разницы между резервуарными и матриксными системами при более высокой технологичности и компактности последних [4–7].

Одной из ТТС с фентанилом матриксного типа, широко применяемой в России в последние годы, стала Фендивия. Данную систему отличают интересные конструктивные особенности, позволившие улучшить ее характеристики. За основу матрикса ТТС Фендивия взят силикон, в котором распределен фентанил в виде капель в сочетании с дипропиленгликолем. Эти капли равномерно распределены среди силиконового матрикса.

Такой состав матрикса обеспечивает очень высокую степень использования фентанила, содержащегося в ТТС, что позволяет снизить его содержание в ней по сравнению с другими матриксными системами примерно на треть. Наличие в матриксной системе ТТС Фендивия специальной мембраны (сополимер этилена и винилацетат) обеспечивает равномерный уровень высвобождения фентанила в течение 3 суток. Площадь ТТС Фендивия в зависимости от дозы заключенного в ней фентанила составляет 4,2 см 2 (доза 12,5 мкг/час), 8,4 см 2 (доза 25 мкг/час), 16,8 см 2 (доза 50 мкг/час), 25,2 см 2 (доза 75 мкг/час), 33,6 см 2 (доза 100 мкг/час). Соответственно в системах различной площади содержится 1,38, 2,75, 5,50, 8,25, 11,0 мг фентанила, которые обеспечивают длительную равномерную диффузию фентанила в организм пациента. ТТС Фендивия более компактна по площади, чем другая матриксная ТТС с фентанилом Дюрогезик Матрикс (табл. 1).

Соответственно площади ТТС Фендивия высвобождает в системный кровоток 12, 25, 50, 75 и 100 мкг фентанила в час. В результате в течение суток в организм пациента вводится 0,3 (300 мкг), 0,6 (600 мкг), 1,2 (1200 мкг), 1,8 (1800 мкг) и 2,4 мг (2400 мкг). Терапевтические концентрации фентанила в плазме крови носят дозозависимый характер и находятся в диапазоне 0,3–1,5 нг/мл. Время достижения терапевтической концентрации составляет 12–24 часа после аппликации системы, а максимальной концентрации — от 33,5 до 38 часов.

Анальгетический эффект Фендивии сохраняется 72 часа. Содержимое системы используется на 47% за первые 24 часа, на 68% через 48 часов и 94% после 72 часов применения. После удаления ТТС с кожи концентрация фентанила в плазме крови постепенно снижается.

Естественно, что извлечение фентанила из матриксной ТТС технически сложнее, чем изготовление кустарного раствора из энтеральных форм (таблетки, капсулы).

Таким образом, ТТС с фентанилом и в том числе широко применяемая сегодня в России ТТС Фендивия представляют высокотехнологичные лекарственные формы введения сильных опиоидов в организм, отличающиеся выраженной анальгетической эффективностью и достаточно высоким уровнем безопасности среди препаратов из группы сильных опиоидных анальгетиков. Эффективность ТТС с фентанилом подтверждают результаты значительного числа доказательных клинических исследований, проведенных с различными группами пациентов, страдавших интенсивной хронической болью. Широкое внедрение неинвазивных лекарственных форм сильных опиоидов, в том числе ТТС с фентанилом Фендивия, для лечения пациентов с интенсивной хронической болью различного генеза полностью отвечает международным рекомендациям, требованиям ВОЗ и значительно улучшает состояние и качество жизни больных.

Литература

М. В. Пчелинцев, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Источник

Трансдермальные терапевтические системы

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) относительно новая осваиваемая лекарственная форма. Препаратов, выпускаемых в виде ТТС пока не так много. На сегодняшний день в России к ТТС можно отнести 12 наименований, как рецептурных, так и безрецептурных из разных групп. Часть зарегистрирована как ТТС, часть как «пластырь трансдермальный» или просто как «пластырь». В чем же суть, особенность и перспективы данной лекарственной формы рассмотрим в нашей статье.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС, трансдермальный пластырь) – высокотехнологичная наружная лекарственная форма для контролируемого чрескожного транспорта лекарственного вещества в организм. ТТС применяются уже около 20 лет в различных областях медицины. Принцип работы ТТС основывается на пассивной диффузии ЛС через кожу. Преимущество данной лекарственной формы заключается в длительном (сутки, недели), непрерывном поступлении действующего вещества в кровеносное русло с постоянной скоростью. За счет этого обеспечивается постоянное присутствие действующего вещества в крови на минимальном терапевтическом уровне без пиков концентраций, имеющих место при применении классических лекарственных форм. Это позволяет избежать возможных нежелательных побочных реакций, возникающих при приближении концентрации к токсическому уровню.

Что представляет собой ТТС?

ТТС представляет собой многослойный пластырь. Трансдермальные системы бывают двух видов: мембранные и матричные.

В мембранных ТТС (равиоли) под наружной подкладкой находится резервуар с лекарством в жидком или гелеобразном виде. Далее располагается мембрана, чаще всего из полимерной пленки, через которую постепенно высвобождается активная субстанция сквозь клейкий слой. Пластырные системы такого типа довольно громоздки, а их изготовление неудобно. Судя по описаниям ТТС из ГРЛС, к мембранным относится только Фендивия (фентанил). Остальные ТТС матричного типа.

Матричные ТТС проще в изготовлении и удобнее в применении. Под защитной пленкой находится полимерный адгезивный слой, с распределенным в нем лекарством (матрица).

Когда применяются ТТС

ТТС – это удобная и простая лекарственная форма, имеющая ряд преимуществ перед пероральным и парентеральным путями введения лекарств. Они могут использоваться тогда, когда лекарства не могут быть введены иначе, или их традиционный способ назначения менее эффективен (например, быстрая инактивация в ЖКТ, короткий период полувыведения). С помощью ТТС более безопасно вводить вещества с узким терапевтическим коридором (малым разрывом между лечебной и токсической дозой).

Преимущества:

Минусы

Скачать Таблицу зарегистрированных ТТС в России ( по данным ГРЛС)

Современные перспективы развития лекарственной формы

Использование ТТС считается высокоперспективным в терапии различных заболеваний. Основным препятствием для создания ТТС являются барьерные свойства кожи, которые ограничивают проникновение в кровь большинства веществ. Для того, чтобы пройти через кожный покров молекула активного фармацевтического ингредиента должна отвечать следующим требованиям:

— быть небольшой (менее 500 Дальтон). Нитроглицерин, Скополамин, Тестостерон, Клонидин, Ибупрофен имеют нужную массу, поэтому используются в ТТС во всем мире. Инсулин намного тяжелее, но ТТС с инсулином кординально бы улучшило качество жизнипациентов, поэтому ведутся дальнейшие исследования ;

— быть достаточно растворимой в гидрофобном поверхностном слое кожи и гидрофильном слое дермы;

— иметь нейтральный заряд.

Чтобы обойти это ограничение и расширить ряд лекарственных веществ для ТТС, разрабатываются различные методы, улучшающие проникновение молекул в кожу. К ним относятся химический и физический методы. Чаще всего химический метод эффективен в отношении низкомолекулярных соединений.

Химический метод подразумевает использование химических веществ – пенетраторов, облегчающих прохождение молекул через кожу. К химическим пенетраторам относятся этиловый спирт, диметилсульфоксид, пирролидоны, мочевина, жирные кислоты, транскутол, азон, изопропилмиристат.

Еще один многообещающий метод основан на механическом воздействии с использованием микроигл. Его разработали ученые из Первого МГМУ имени Сеченова и австралийского университета Гриффитса. Расположенные на пластыре микроиглы прокалывают наружный слой кожи, не вызывая боли, при минимальном риске инфицирования. Их размер таков, что позволяет преодолеть роговой слой кожи, но не проникает в дерму и не доходит до нервных окончаний.

По такой технологии ученые уже работают над пластырем с интерфероном для онкобольных и пациентов с вирусными гепатитами. Прогнозируется, что пластырь-патч с миниатюрными иглами появится на российском рынке через 7 лет. Сейчас ведется оценка его эффективности.

Тем временем, петербургские ученые пошли еще дальше. Они начали реализацию концепции «умного пластыря». Миниатюрные электронные устройства пластыря будут способны отслеживать состояние организма и на основании этих данных вводить лекарства через кожу с помощью микроигл. Устройство предполагается размещать на запястье по аналогии с часами.

Активно ведутся поиск и реализация способов улучшения трансдермальной доставки лекарственных веществ. Решение данной задачи позволит расширить применение ТТС в длительной терапии, а также профилактики большого числа заболеваний.

Источник

Трансдермальные терапевтические системы

Полный текст:

Аннотация

Ключевые слова

##article.ConflictsofInterestDisclosure##:

##article.articleInfo##:

Депонировано (дата): 22.06.2018

##article.reviewInfo##:

##article.editorialComment##:

Для цитирования:

Трансдермальные терапевтические системы. Качественная Клиническая Практика. 2001;(1):2-7.

Процесс трансдермальной доставки лекарств

Рисунок 1. Структура кожи.

Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах.

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в ЖКТ, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам.

Преимущества ТТС

Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько преимуществ.

Ограничения в применении ТТС

Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько ограничений.

Отбор молекул лекарств для трансдермальной доставки

Несколько факторов определяют, какое из лекарственных средств пригодно для ТТС. Допуская, что лекарство является достаточно мощным и отвечает требованиям дозирования, исследователи изучают его физико-химические свойства для определения возможности проникновения лекарства через кожу в терапевтически эффективном количестве, медицинскую необходимость, возможность технологического осуществления и практического применения.

Физико-химические свойства лекарства стоят на первом месте, т.к. молекула препарата должна пройти через несколько слоев кожи, каждый из которых имеет свои отличительные особенности. Для эффективной трансдермальной доставки требуется молекула лекарства, которая обладает сродством и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме. Молекула лекарства должна быть нейтральной, так как позитивный или негативный заряд молекулы может затормозить ее продвижение через гидрофобную среду. К тому же она должна обладать достаточной растворимостью в гидрофобной и гидрофильной среде. Наконец, лекарственная молекула должна быть небольшой (молекулярный вес не должен превышать 500 Дальтон), для того чтобы обеспечить необходимую скорость ее продвижения.

Модели ТТС

Самая простая форма ТТС состоит из следующих компонентов.

Рис. 2. Трансдермальные терапевтические системы.

В ранних моделях ТТС каждая функция обеспечивалась отдельно одним из компонентов (рис. 2). Эти системы, известные как ‘равиолли’ (raviolli systems), изготавливаются путем введения раствора или геля с лекарством в пространство между основной мембраной и резервуаром с лекарством, затем термоспособом их сваривают с мембраной, контролирующей уровень высвобождения лекарства, по периметру покрывают клеем, склеивающимся при надавливании, и защитной пленкой. Процесс изготовления неудобен, а сам пластырь довольно громоздкий.

В новых ТТС, так называемых матриксных системах (matrix systems), клей, склеивающий при надавливании, выполняет различные функции: прилипание, хранение, высвобождение лекарства и контроль за уровнем высвобождения препарата (см. рис. 2). Процесс изготовления матриксной системы сравнительно прост, а пластырь очень тонкий. Однако иногда сложно найти клей, который на протяжении времени действия ТТС может растворить лекарство и высвободить его без кристаллизации или фазы сепарации. Более того, растворение и высвобождение препарата могут снизить силу склеивания и сцепления с кожей.

Сердечно-сосудистые лекарства

Терапия стенокардии и гипертонии обычно длится в течение многих лет. При лечении этих заболеваний очень важна комплаентность пациентов, поэтому трансдермальные формы лекарств столь необходимы. Нитроглицерин используется уже более века, но его короткий период полувыведения требует частого назначения. Трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12-14 ч.

Другим сердечно-сосудистым препаратом в форме ТТС является клонидин (клофелин), который используется для терапии мягкой/умеренной гипертонии. Оральное назначение клонидина требует 2-3-разового приема, а его трансдермальная форма позволяет назначать один пластырь на 7 дней. Также ТТС позволяет поддерживать равномерную дозировку в плазме крови в течение 7 дней, в то время как при оральном приеме концентрация меняется ‘пилообразно’. В России клонидин в форме ТТС пока не применяется.

Таблица 1. Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2001)

Таблица 2. Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в других странах

Заместительная гормональная терапия

Таблица 3.Трансдермальные терапевтические системы, находящиеся на различных стадиях разработки

Заместительная терапия никотиновой зависимости

Анальгетики

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ТТС

Доставка лекарств через кожу подчинена существенным взаимосвязям, которые ограничивают общее применение этой технологии. Сегодня исследуется много подходов, чтобы преодолеть барьерные свойства кожи и улучшить возможности применения ТТС. Чтобы достичь нового уровня, необходимо разработать технологии, посредством которых проницаемость лекарственного средства могла бы стать обратимой, предсказуемой и контролируемой. Усилия по усовершенствованию технологий делятся на три категории: химические, биохимические и физические.

Усовершенствование химических составляющих ТТС

Химическое усовершенствование трансдермальных систем доставки лекарственного средства ведет к использованию внешних химических субстанций, для того чтобы помочь лекарствам проникнуть через кожный барьер, путем разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя stratum corneum. Эта модификация ведет к улучшению текучести этого слоя и растворимости лекарства в роговом слое. Многочисленные химические соединения использовались или оценивались по их способности расширить проникновение молекул лекарственного средства сквозь кожу. Они расположены следующим образом: от многоатомных спиртов до жирных кислот и сложных эфиров жирных кислот к терпенам. Несмотря на перспективы химических веществ, усиливающих проникновение молекул лекарств через кожу, лишь немногие из них использовались в коммерческих трансдермальных системах доставки, главным образом из-за затрат, связанных с регулирующими регистрационными требованиями (доказательство увеличения проникающей способности; исследования их краткосрочной и долгосрочной безопасности и токсичности).

Фармкомпании достигают все большего понимания механизмов действия химических ‘веществ-усилителей’ и их продолжительных и кратковременных эффектов, эти средства будут шире использоваться, потому что они позволяют обеспечить наилегчайший путь усовершенствования ТТС.

Усовершенствование биохимических составляющих ТТС

При биохимическом усовершенствовании молекула лекарственного средства подвергается кратковременному физико-химическому изменению, которое облегчает ее движение через роговой слой. Измененная молекула лекарственного средства (про-лекарство) терапевтически неактивна. После проникновения в роговой слой она подвергается гидролитической или ферментативной биотрансформации, чтобы восстановить исходное терапевтически активное лекарственное вещество. Возможность применения этого подхода была доказана с различными лекарствами. Однако эта область разработок все еще находится на ранней стадии развития, и пока не существует коммерческого использования таких трансдермальных систем доставки лекарственного средства, но этот подход скоро будет разработан. Разработчик нового пролекарства должен будет собрать всю информацию, связанную с безопасностью, токсичностью и эффективностью, необходимыми для регистрации препарата. Стоимость и время, необходимые для этого, значительны.

Усовершенствование физических свойств

При физическом усовершенствовании трансдермальных систем доставки лекарственных средств внешние стимулы или сила, используемая для проведения лекарственного средства через кожу, особенно через самый наружный слой. Внешние силы производят обратимые физические изменения в пределах рогового слоя. Используются три подхода: ионофорез, сонофорез и электрофорез. Эти подходы могут позволять трансдермальным системам доставлять большие ионные молекулы пептидов или белков, которые не могут быть доставлены пассивной диффузией сквозь кожу. К тому же уровень доставки хорошо контролируется величиной и продолжительностью внешних стимулов. Наконец, как и в случае с парентеральными препаратами, начало действия лекарства очень быстрое из-за относительно короткого времени, необходимого для того, чтобы лекарство попало в кровь. Быстрое начало действия очень важно для терапии раковых болей, диабета и других состояний.

Сонофорез использует ультразвуковые волны для того, чтобы разорвать роговой слой и вызвать раскрытие пор, что облегчает транспорт лекарственных молекул. Хотя возможность такого подхода была доказана, системы доставки лекарственного средства, использующие сонофорез, все еще находятся на ранней стадии развития, а коммерческое использование не ожидается в ближайшем будущем.

Электрофорез использует высоковольтный милли-секундный импульс для создания транзитных путей сквозь роговой слой, чтобы облегчить проникновение больших молекул лекарственного средства. Возможность применения этого подхода была доказана. Однако методы доставки лекарственного средства, использующие эту технологию, все еще находятся на ранней стадии развития, а огромное количество проблем с безопасностью еще не разрешены, т.к. электрофорез использует высоковольтный внешний импульс, который может вызывать длительное повреждение кожи.

Заключение

Несмотря на тесную физико-химическую взаимозависимость, трасндермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы как альтернатива перорального и внутривенного назначения. Возможность управляемо ввести определенное количество лекарственного средства в течение продолжительного периода времени сделает привлекательными ТТС для пациентов, страдающих от хронических состояний, особенно для терапии хронических болей у инкурабельных онкологических больных, а также для лечения астмы. Кроме того, эти системы могут использоваться для гормонозаместительной терапии и контрацепции. В силу того, что трасндермальная доставка является простой в назначении, этот подход будет особенно привлекательным для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем.

В области гормонзаместительной терапии и контрацепции разработчики лекарственных средств пытаются использовать новые трансдермальные системы доставки для введения нескольких гормонов одновременно, следовательно, уменьшая неблагоприятные реакции, появляющиеся при введении только эстрогена. Комбинированные пластыри, которые доставляют эстроген и прогестерон одновременно, находятся на заключительных стадиях разработки.

Усовершенствование технологий даст возможность увеличить разнообразие препаратов, которые могут быть доставлены трансдермально, особенно для больших и ионизированных молекул биотехнологических лекарственных средств, которые в настоящее время могут быть введены только через болезненные инъекционные процедуры.

Кроме того, трансдермальная форма доставки лекарств дает фармацевтическим компаниям конкурентные преимущества на пути разработки лекарственных веществ: по затратам и наименьшему времени, необходимым для разработки, в патентной защите, защите от демпингующих генериковых компаний. По оценкам специалистов по анализу фармацевтического рынка, мировые объемы продаж трандермальных систем доставки лекарств будут расти. Это будет связано как с разработкой новых лекарств, так и с увеличением количества трансдермальных систем доставки.

Эти технологии достаточно хорошо изучены, но ни один из методов трансдермальных систем доставки не стал настолько популярным и крупным достижением, чтобы заменить другие пути введения лекарств. Однако всего лишь 20 лет назад не было никакой возможности доставлять лекарства через кожу для системного действия. Может быть, в последующие годы некоторые многообещающие достижения в технологиях позволят усовершенствовать этот путь доставки.

Источник