Трансдермальные терапевтические системы
Трансдермальные терапевтические системы представляют собой альтернативный способ назначения тех лекарств, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь назначения является менее эффективным. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Тем не менее, для лекарств, обладающих этими свойствами, способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермалъных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как протеины и другие биотехнологические продукты, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций.
Процесс трансдермальной доставки лекарств
Рисунок 1. Структура кожи.
Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах.
Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в ЖКТ, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам.
Преимущества ТГС
Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько преимуществ.
• В сравнении с пероральным назначением возможность обеспечить более быстрое действие лекарств.
• Возможность избежать проблем, связанных с пероральным приемом: инактивация или снижение активности лекарства в результате первого пассажа и желудочного метаболизма, а также связанные с этим неблагоприятные реакции.
• Возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций.
• Обеспечение постоянной концентрации препарата в крови, без колебаний концентрации и связанных с этим неблагоприятных реакций.
• Снижение частоты назначения за счет доставки необходимой дозы препарата в более продолжительный период времени.
• Улучшение комплаентности пациентов (легкий способ применения препарата).
• Уменьшение необходимой дозы препарата, так как снижаются потери препарата, связанные с метаболизмом.
Ограничения в применении ТГС
Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько ограничений.
• Возможно раздражение или контактная сенсибилизация кожи, причиной которых является неблагоприятное взаимодействие активных или неактивных компонентов системы с кожей.
• Необходимо больше времени для начала действия лекарств по сравнению с инъекционными формами.
• Только небольшой процент лекарства может проникнуть в кожу из пластыря. Это означает, что лишнее количество лекарства должно быть изготовлено и введено в систему, что приводит к увеличению стоимости системы.
• Трансдермальная система доставки препаратов может быть использована только для достаточно сильнодействующих лекарств, требующих небольших доз, и для веществ, обладающих определенными физико-химическими свойствами, для проникновения в кожу в терапевтически эффективном количестве.
Отбор молекул лекарств для трансдермальной доставки
Несколько факторов определяют, какое из лекарственных средств пригодно для ТТС. Допуская, что лекарство является достаточно мощным и отвечает требованиям дозирования, исследователи изучают его физико-химические свойства для определения возможности проникновения лекарства через кожу в терапевтически эффективном количестве, медицинскую необходимость, возможность технологического осуществления и практического применения.
Физико-химические свойства лекарства стоят на первом месте, т.к. молекула препарата должна пройти через несколько слоев кожи, каждый из которых имеет свои отличительные особенности. Для эффективной трансдермальной доставки требуется молекула лекарства, которая обладает сродством и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме. Молекула лекарства должна быть нейтральной, так как позитивный или негативный заряд молекулы может затормозить ее продвижение через гидрофобную среду. К тому же она должна обладать достаточной растворимостью в гидрофобной и гидрофильной среде. Наконец, лекарственная молекула должна быть небольшой (молекулярный вес не должен превышать 500 Дальтон), для того чтобы обеспечить необходимую скорость ее продвижения.
Модели ТТС
Самая простая форма ТТС состоит из следующих компонентов.
• Основная мембрана, предотвращающая высвобождение лекарства в окружающую среду и попадание влаги из вне.
• Лекарственный резервуар для растворения, хранения и высвобождения препарата.
• Мембрана, обеспечивающая оптимальную скорость высвобождения лекарства.
• Клей, склеивающийся при надавливании, используемый для удержания системы в адекватном контакте с кожей.
• Защитная пленка для хранения системы.
Рис. 2. Трансдермальные терапевтические системы.
Сердечно-сосудистые лекарства.
Терапия стенокардии и гипертонии обычно длится в течение многих лет. При лечении этих заболеваний очень важна комплаентность пациентов, поэтому трансдермальные формы лекарств столь необходимы. Нитроглицерин используется уже более века, но его короткий период полувыведения требует частого назначения. Трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12-14 ч.
Другим сердечно-сосудистым препаратом в форме ТТС является клонидин (клофелин), который используется для терапии мягкой/умеренной гипертонии. Оральное назначение клонидина требует 2-3-разового приема, а его трансдермальная форма позволяет назначать один пластырь на 7 дней. Также ТТС позволяет поддерживать равномерную дозировку в плазме крови в течение 7 дней, в то время как при оральном приеме концентрация меняется «пилообразно». В России клонидин в форме ТТС пока не применяется.
Таблица 1.Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2001)
| Активный ингредиент | Фирма | Название | Продолжи- тельность назначения | Раство- ритель | Тип |
| Никотин | Novartis Consumer Health | Никотинелл | 24 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Schering-Plough | Нитро-дур | 12- 14 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Schwarz Pharma | Депонит | 12-14 ч. | Нет | Матрикс |
| Фентанил | Janssen Cilag | Дюрогезик | 3 дня | Этанол | Raviolli |
Таблица 2. Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в других странах
| Активный ингредиент | Фирма | Название | Продолжительность назначения | Раство- ритель | Тип |
| 17 b-эстрадиол | Berlex Labs | Climara | 7 дней | Этерифици- рованная жирная кислота | Матрикс |
| 17 b-эстрадиол | Novartis | Estraderm | 3 дня | Нет | Raviolli |
| 17 b-эстрадиол | Novartis, Procter& Gamble, Rhone-Poulenc Rorer, Novo Nordisk | Menorest, Vivelle | 3-4 дня | Олеиновая кислота, пропиленгликоль | Матрикс |
| 17 b-эстрадиол | Parke-Davis | FemPatch | 7 дней | Этерифицированная жирная кислота | Матрикс |
| 17 b-эстрадиол | Procter & Gamble | Alora | 4 дня | Сорбитан монолеат | Матрикс |
| Клонидин | Boehringer Ingelheim | Catapres TTS | 7 дней | Нет | Матрикс |
| Никотин | Elan | Prostep | 24ч. | Нет | Матрикс |
| Никотин | Novartis | Habitrol | 24ч. | Нет | Матрикс |
| Никотин | SmithKline Beecham | Nicoderm CQ | 24 ч. | Нет | Матрикс |
| Никотин | Warner-Lambert | Nicotrol | 16 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Berlex Labs | Minitran | 12- 14 ч. | Этерифициро- ванная жирная кислота | Матрикс |
| Нитроглицерин | Novartis | TransdermNitro | 12- 14 ч. | Нет | Raviolli |
| Нитроглицерин | Schering-Plough | Nitrodur | 12-14 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Schwarz Pharma | Deponit | 12-14 ч. | Нет | Матрикс |
| Нитроглицерин | Searle | Nitrodisc | 12-14 ч. | Нет | Матрикс |
| Скополамин | Novartis | Transderm Scop | 3 дня | Нет | Raviolli |
| Тестостерон | Novartis | Testoderm | 24 ч. | Нет | Raviolli |
| Тестостерон | SmithKline Beecham | Androderm | 24 ч. | Этанол, глицерил монолеат, метил лауреат, глицерин | Raviolli |
| Фентанил | Janssen Silag | Durogesic | 3 дня | Этанол | Raviolli |
Заместительная гормональная терапия.
Таблица 3.Трансдермальные терапевтические системы, находящиеся на различных стадиях разработки
| Препарат | Показания | Компании разработчики |
| а-Интерферон | Рак, вирусная инфекция | Helix BioPharma |
| GP2128 | Сердечная недостаточность | Gensia |
| KB R6806 | Рвота | Organon |
| N0923 | Болезнь Паркинсона | Discovery Therapeutics |
| Альпростадил | Сексуальные расстройства | MacroChem |
| Бупренорфин | Боль | Gruenenthal |
| Буспирон | Тревога, депрессия, расстройство внимания | Sano |
| Ветепорфин | Рак, псориаз, артрит, ретинопатия | British Columbia University |
| Диклофенак | Боль, воспаление | Noven |
| Ибупрофен | Остеоартриты | MacroChem |
| Изорбит динитрат | Стенокардия | Rotta |
| Инсулин | Диабет | Dong Shin, Helix BioPharma, IDEA |
| Кетопрофен | Боль, воспаление | Noven |
| Кеторолак | Боль | Pharmetrix |
| Клонидин | Гипертония | Maruho |
| Ксаномелин | Болезнь Альцгеймера | Eli Lilly |
| Лидокаин | Боль, мигрень | American Pharmed, TheraTech |
| Метилфенидат | Расстройство внимания | Noven |
| Миконазол | Микозы | Noven |
| Никотин | Никотиновая зависимость | Cygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & Upjohn |
| Никотин и мекамиламин | Никотиновая зависимость | Sano |
| Нитрат | Стенокардия | Pharmetrix |
| Нитроглицерин | Стенокардия | Hercon, Noven |
| Норэтистерон ацетат | Дефицит гормонов | Ethical |
| Норэтистерон и эстрадиол | Дефицит гормонов | Rotta |
| Оксибутин | Недержание мочи | Alza |
| Перголид | Болезнь Паркинсона | Athena Neurosciences |
| Пироксикам | Боль, воспаление | Noven |
| Празозин | Доброкачественная гипертрофия предстательной железы | Cygnus |
| Прогестоген | Дефицит гормонов | Noven |
| Сальбутамол | Астма | Noven |
| Сальбутамол + альбутерол | Астма | Sano |
| Селегилин | Болезнь Альцгеймера, депрессия | Somerset Laboratories |
| Синтетический прогестоген | Контрацепция, дефицит гормонов | Population Council |
| Скополамин | Рвота | Noven, Sano |
| Тестостерон | Гипогонадизм | Fabre |
| Тестостерон | Гипогонадизм, остеопороз | Ethical |
| Тестостерон | Дефицит гормонов | TheraTech |
| Тестостерон и эстрадиол | Дефицит гормонов | TheraTech |
| Тиатолсерин | Болезнь Альцгеймера | Axonyx |
| Тиацимсерин | Болезнь Альцгеймера | Axonyx |
| Тулобутерол | Астма | Hokuriku |
| Фенопрофен | Боль, воспаление | Noven |
| Физостигмин | Болезнь Альцгеймера | Pharmetrix |
| Флубипрофен | Боль, воспаление | Noven |
| Эстрадиол | Дефицит гормонов | Cygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric,Pharmetrix, Servier |
| Эстрадиол и левоноргестрел | Дефицит гормонов | Gruenenthal |
| Эстрадиол и норэтистерон | Дефицит гормонов | Ethical, Novartis |
| Эстрадиол и прогестин | Дефицит гормонов | Cygnus, TheraTech |
| Эстрадиол с синтетическим прогестогеном | Дефицит гормонов | Sano |
| Эстроген | Дефицит гормонов | Elan |
| Эстроген и прогестин | Дефицит гормонов | Hercon |
| Эстроген и прогестоген | Дефицит гормонов | Fournier, Sano |
| Эстроген и прогестоген | Контрацепция | Cygnus, Pharmetrix |
| Этинилэстрадиол | Дефицит гормонов | Cygnus |
| Этинилэстрадиол и нортинодрон ацетат | Дефицит гормонов | Warner- Lambert |
Заместительная терапия никотиновой зависимости.
Анальгетики.
ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ТТС
Доставка лекарств через кожу подчинена существенным взаимосвязям, которые ограничивают общее применение этой технологии. Сегодня исследуется много подходов, чтобы преодолеть барьерные свойства кожи и улучшить возможности применения ТТС. Чтобы достичь нового уровня, необходимо разработать технологии, посредством которых проницаемость лекарственного средства могла бы стать обратимой, предсказуемой и контролируемой. Усилия по усовершенствованию технологий делятся на три категории: химические, биохимические и физические.
Усовершенствование химических составляющих ТТС.
Химическое усовершенствование трансдер-мальных систем доставки лекарственного средства ведет к использованию внешних химических субстанций, для того чтобы помочь лекарствам проникнуть через кожный барьер, путем разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя stratum corneum. Эта модификация ведет к улучшению текучести этого слоя и растворимости лекарства в роговом слое. Многочисленные химические соединения использовались или оценивались по их способности расширить проникновение молекул лекарственного средства сквозь кожу. Они расположены следующим образом: от многоатомных спиртов до жирных кислот и сложных эфиров жирных кислот к терпенам. Несмотря на перспективы химических веществ, усиливающих проникновение молекул лекарств через кожу, лишь немногие из них использовались в коммерческих трансдермальных системах доставки, главным образом из-за затрат, связанных с регулирующими регистрационными требованиями (доказательство увеличения проникающей способности; исследования их краткосрочной и долгосрочной безопасности и токсичности).
Фармкомпании достигают все большего понимания механизмов действия химических «веществ-усилителей» и их продолжительных и кратковременных эффектов, эти средства будут шире использоваться, потому что они позволяют обеспечить наилегчайший путь усовершенствования ТТС.
Усовершенствование биохимических составляющих ТТС.
При биохимическом усовершенствовании молекула лекарственного средства подвергается кратковременному физико-химическому изменению, которое облегчает ее движение через роговой слой. Измененная молекула лекарственного средства (про-лекарство) терапевтически неактивна. После проникновения в роговой слой она подвергается гидролитической или ферментативной биотрансформации, чтобы восстановить исходное терапевтически активное лекарственное вещество. Возможность применения этого подхода была доказана с различными лекарствами. Однако эта область разработок все еще находится на ранней стадии развития, и пока не существует коммерческого использования таких трансдермальных систем доставки лекарственного средства, но этот подход скоро будет разработан. Разработчик нового пролекарства должен будет собрать всю информацию, связанную с безопасностью, токсичностью и эффективностью, необходимыми для регистрации препарата. Стоимость и время, необходимые для этого, значительны.
Усовершенствование физических свойств.
При физическом усовершенствовании трансдермальных систем доставки лекарственных средств внешние стимулы или сила, используемая для проведения лекарственного средства через кожу, особенно через самый наружный слой. Внешние силы производят обратимые физические изменения в пределах рогового слоя. Используются три подхода: ионофорез, сонофорез и электрофорез. Эти подходы могут позволять трансдермальным системам доставлять большие ионные молекулы пептидов или белков, которые не могут быть доставлены пассивной диффузией сквозь кожу. К тому же уровень доставки хорошо контролируется величиной и продолжительностью внешних стимулов. Наконец, как и в случае с парентеральными препаратами, начало действия лекарства очень быстрое из-за относительно короткого времени, необходимого для того, чтобы лекарство попало в кровь. Быстрое начало действия очень важно для терапии раковых болей, диабета и других состояний.
Сонофорез использует ультразвуковые волны для того, чтобы разорвать роговой слой и вызвать раскрытие пор, что облегчает транспорт лекарственных молекул. Хотя возможность такого подхода была доказана, системы доставки лекарственного средства, использующие сонофорез, все еще находятся на ранней стадии развития, а коммерческое использование не ожидается в ближайшем будущем.
Электрофорез использует высоковольтный милли-секундный импульс для создания транзитных путей сквозь роговой слой, чтобы облегчить проникновение больших молекул лекарственного средства. Возможность применения этого подхода была доказана. Однако методы доставки лекарственного средства, использующие эту технологию, все еще находятся на ранней стадии развития, а огромное количество проблем с безопасностью еще не разрешены, т.к. электрофорез использует высоковольтный внешний импульс, который может вызывать длительное повреждение кожи.
Заключение.
Несмотря на тесную физико-химическую взаимозависимость, трасндермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы как альтернатива перорального и внутривенного назначения. Возможность управляемо ввести определенное количество лекарственного средства в течение продолжительного периода времени сделает привлекательными ТТС для пациентов, страдающих от хронических состояний, особенно для терапии хронических болей у инкурабельных онкологических больных, а также для лечения астмы. Кроме того, эти системы могут использоваться для гормонозаместительной терапии и контрацепции. В силу того, что трасндермальная доставка является простой в назначении, этот подход будет особенно привлекательным для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем.
В области гормонзаместительной терапии и контрацепции разработчики лекарственных средств пытаются использовать новые трансдермальные системы доставки для введения нескольких гормонов одновременно, следовательно, уменьшая неблагоприятные реакции, появляющиеся при введении только эстрогена. Комбинированные пластыри, которые доставляют эстроген и прогестерон одновременно, находятся на заключительных стадиях разработки.
Усовершенствование технологий даст возможность увеличить разнообразие препаратов, которые могут быть доставлены трансдермально, особенно для больших и ионизированных молекул биотехнологических лекарственных средств, которые в настоящее время могут быть введены только через болезненные инъекционные процедуры.
Кроме того, трансдермальная форма доставки лекарств дает фармацевтическим компаниям конкурентные преимущества на пути разработки лекарственных веществ: по затратам и наименьшему времени, необходимым для разработки, в патентной защите, защите от демпингующих генериковых компаний. По оценкам специалистов по анализу фармацевтического рынка, мировые объемы продаж трандермальных систем доставки лекарств будут расти. Это будет связано как с разработкой новых лекарств, так и с увеличением количества трансдермальных систем доставки.
Эти технологии достаточно хорошо изучены, но ни один из методов трансдермальных систем доставки не стал настолько популярным и крупным достижением, чтобы заменить другие пути введения лекарств. Однако всего лишь 20 лет назад не было никакой возможности доставлять лекарства через кожу для системного действия. Может быть, в последующие годы некоторые многообещающие достижения в технологиях позволят усовершенствовать этот путь доставки.