что такое терапевтическая эффективность
Что такое терапевтическая эффективность
кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
Иркутский государственный институт усовершенствования врачей
Современная концепция повышения эффективности терапии антидепрессантами
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(3): 106-112
Дамулин И. В., Суворова И. А. Современная концепция повышения эффективности терапии антидепрессантами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(3):106-112.
Damulin I V, Suvorova I A. The current concept of augmentation of treatment efficeincy with antidepressant medication. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2015;115(3):106-112.
https://doi.org/10.17116/jnevro201511531106-112
кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
Внедрение в клиническую практику новых высокоэффективных антидепрессантов позволило существенно повысить качество терапии депрессии. Однако достижение полной ремиссии, которое является основной целью терапии пациентов с депрессией, по-прежнему остается труднодостижимой задачей. У значительного числа пациентов антидепрессанты оказываются недостаточно эффективными, в связи с чем в последние годы активно изучаются методы повышения эффективности терапии депрессивных состояний. В обзоре представлены результаты исследований применения препарата буспирон как средства аугментации терапии антидепрессантами у пациентов с большим депрессивным расстройством.
кафедра нервных болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
Иркутский государственный институт усовершенствования врачей
Проблема терапии депрессивных состояний является одной из наиболее обсуждаемых и изучаемых в психиатрии и неврологии, что связано как с высокой распространенностью депрессии и значительным ущербом, который она наносит самому заболевшему и обществу в целом, так и с наличием большого числа случаев, когда существующие методы терапии оказываются недостаточно эффективными. Распространенность депрессии в популяции составляет от 3 до 6%, причем около 1% случаев ежегодно диагностируется первично. Риск заболевания в течение жизни составляет около 20% [1]. По имеющимся данным, до 25% женщин и 7—12% мужчин хотя бы раз в жизни перенесли депрессивный эпизод [2]. У 70% больных наблюдаются рецидивы заболевания. Вероятность повторного эпизода депрессии в течение первых нескольких месяцев после перенесенного первичного эпизода составляет 50%, с каждым последующим обострением эта вероятность возрастает (после 3 обострений этот показатель составляет более 90%) [3]. По данным масштабного наблюдения, проведенного под эгидой Национального института психического здоровья США, только у 1 из 8 пациентов в течение последующих 15 лет после перенесенного первичного депрессивного эпизода не было повторных, у 80% пациентов за это время наблюдался как минимум 1 развернутый депрессивный эпизод, у 6% вне зависимости от проводимых мероприятий сохранялись повторные депрессивные эпизоды в течение периода наблюдения [4].
В настоящее время терапевтические подходы к лечению депрессии подразумевают 3 основных этапа [5]: 1) активная (купирующая) терапия, направленная на быстрое купирование симптоматики (начинается от момента начала лечения депрессивной фазы и заканчивается по достижении клинической ремиссии, т. е. существенной или полной редукции основной депрессивной симптоматики); ее продолжительность может составлять от 6 до 12 нед (для достижения полного терапевтического контроля за состоянием больного обычно требуется около 9 нед); 2) стабилизирующая (продолжающаяся) терапия, заключающаяся в продолжении приема эффективного антидепрессанта с момента достижения клинической ремиссии до предполагаемого спонтанного окончания фазы; продолжительность этой стадии широко варьирует в зависимости от характера течения заболевания — при униполярном течении она обычно составляет 5—9 мес, а при биполярном — 3—4 мес, так как возрастает риск инверсии фазы и развития неблагоприятного быстроциклического течения; этот этап включает в себя также долечивание резидуальной депрессивной или дистимической симптоматики, борьбу с аффективной неустойчивостью, а также предрецидивными или ранними рецидивными расстройствами; 3) профилактическая (поддерживающая) терапия, направленная на предотвращение развития новых эпизодов болезни фазового характера. Она может проводиться неопределенно долго (но не менее 1 года), чтобы можно было оценить ее эффективность. В профилактической терапии нуждаются больные с рецидивами депрессии в течение последних 5 лет заболевания.
Основными целями терапии депрессивных состояний являются как можно более быстрое воздействие на наиболее тягостные для пациента симптомы в структуре синдрома депрессии и достижение полной ремиссии, которая является основным условием полноценной социальной реабилитации пациента [6]. В клинической практике ремиссией принято считать состояние больного, при котором депрессивная симптоматика не превышает 7 баллов по шкале Гамильтона (HAM-D) или 12 баллов по шкале Монтгомери-Асберг (MADRS). Ответом на терапию считается снижение балльной оценки по указанным шкалам не менее, чем на 50% по сравнению с исходным уровнем, частичным ответом — снижение оценки на 25—49%, при снижении оценки менее чем на 25% констатируется отсутствие ответа на терапию.
На современном этапе развития психофармакологической терапии депрессии арсенал лекарственных средств пополнился более чем 35 различными препаратами. Безусловно, с одной стороны, это существенно расширяет возможности лечения, с другой, — такое разнообразие препаратов создает серьезные трудности для практикующих врачей и ставит множество вопросов, прежде всего касающихся дифференцированного подхода к выбору антидепрессанта при лечении пациента, страдающего депрессией. Эффективность антидепрессантов в лечении депрессивного расстройства была изучена более чем в 400 контролированных исследованиях, по результатам которых у нового поколения препаратов в целом она оказалась сопоставимой — положительный эффект большинства исследуемых средств варьировал в пределах от 50 до 70% при депрессии умеренной и тяжелой степени, тимоаналептический эффект любого антидепрессанта развивался не ранее 3—4-й нед терапии, а для достижения ремиссии требовалось в среднем 6—8 нед [7]. Состояние приблизительно 60% больных после первого такого курса терапии антидепрессантами не удовлетворяет принятым критериям ремиссии [8], у значительного числа пациентов наблюдается частичный эффект терапии (редукция симптоматики на 25—49%) или сохраняются резидуальные симптомы, а около 30% больных не отвечают на лечение антидепрессантом первого выбора, назначенным в адекватной дозе [9]. Так, по данным A. Rush и соавт. [10], ремиссия достигалась в 36,8, 30,6, 13,7 и 13,0% случаев после 1, 2, 3 и 4-го курсов терапии соответственно. Общее число больных, достигших ее в этом исследовании, составило 67%. Кроме того, показано, что 30—60% пациентов с расстройствами депрессивного спектра оказываются резистентными к тимоаналептической терапии [3, 8].Приведенные данные определяют практическую важность дальнейшего изучения проблемы терапевтически резистентной депрессии (ТРД).
Определение ТРД изменялось вместе с развитием средств лечения депрессивных состояний. Только в период с 1973 по 1983 гг. было предложено 15 различных дефиниций ТРД, что вероятнее всего было связано с различными методическими подходами к этому клиническому феномену. Согласно современным представлениям, депрессия считается резистентной к лечению, если в течение 2 последовательных курсов адекватной монотерапии (по 3—4 нед) различными препаратами отмечаются отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция симптоматики по шкалам HAM-D или MADRS составляет менее 50%) [11]. Оценка эффективности антидепрессивной терапии предполагает следующие критерии: уменьшение степени выраженности депрессивной симптоматики по шкале MADRS на 50% соответствует достаточному эффекту, на 21—40% — умеренному и менее 21% — незначительному эффекту.
Терапевтические стратегии при резистентности к антидепрессантам
За время изучения данной проблемы было предложено большое число различных стратегий при возникновении ТРД, что, вероятнее всего, связано с их патогенетической неоднородностью. Основными стратегиями преодоления ТРД фармакологическими средствами являются: замена оказавшегося неэффективным антидепрессанта на другой; комбинированная терапия, под которой понимается одновременное применение двух антидепрессантов; стратегии аугментации, т. е. присоединения к терапии антидепрессантом дополнительного лекарственного агента, не относящегося к классу антидепрессантов. В соответствии с рекомендациями Американской психиатрической ассоциации [12], при активной терапии большого депрессивного расстройства (БДР) в случае отсутствия ответа или частичного ответа на терапию антидепрессантами в течение 4—8 нед рекомендуются повышение их дозы, смена препарата, присоединение антидепрессанта другого класса или аугментация (см. рисунок).
Терапевтические тактики ведения пациентов с депрессией при неэффективности терапии антидепрессантами.
Замена антидепрессанта. Стратегия замены неэффективного антидепрессанта на другой является наиболее часто применяемой в клинической практике. В большинстве рекомендаций говорится о необходимости в назначении антидепрессанта другого класса, например, о замене трициклических антидепрессантов (ТЦА) на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Замена антидепрессанта одного класса на антидепрессант другого класса может повысить эффективность терапии почти у 50% пациентов. Однако имеются данные, что эффективной может быть и замена на антидепрессант того же класса, что подтверждено для препаратов из группы СИОЗС [13]. Успешность подобной замены объясняется тем, что, помимо основного действия, современные СИОЗС обладают целым спектром различных фармакологических эффектов, характерных для отдельных представителей этого класса. Кроме того, подобный подход целесообразен, прежде всего, при регистрации отрицательной резистентности (невозможность назначения адекватных терапевтических доз вследствие непереносимости), поскольку дополнительные фармакологические эффекты в первую очередь определяют спектр побочных явлений. Наиболее доказана эффективность замены на препараты, вызывающие более мощное потенцирование как серотонина, так и норадреналина, такие как амитриптилин, венлафаксин [9]. Преимущество тактики замены антидепрессантов обосновывается тем, что использование одного препарата исключает риск лекарственного взаимодействия и связанных с ним побочных эффектов.
Комбинированная терапия. Под комбинированной терапией понимается сочетанное применение двух антидепрессантов. Подобная стратегия является обычной клинической практикой. Примерно 25% пациентов, страдающих депрессией, получают более одного антидепрессанта [9]. Фармакологическое обоснование лечения с использованием комбинации препаратов состоит в том, что применение двух препаратов вызывает более широкий спектр повышения моноаминергической активности, чем каждого из них в отдельности. Поэтому наиболее частым терапевтическим подходом является комбинирование антидепрессантов с преимущественно серотонинергической и норадренергической активностью. Необходимо помнить, что в случае назначения двух антидепрессантов обычно увеличивается риск развития побочных эффектов, возможны нежелательные лекарственные взаимодействия — например, флуоксетин, флувоксамин и пароксетин могут повышать концентрацию других психотропных препаратов путем подавления системы печеночного цитохрома Р450, поэтому их применение в комбинации с кардиотоксичными ТЦА требует особой осторожности. По этой причине второй антидепрессант необходимо добавлять сначала в низкой дозе, постепенно повышая ее в зависимости от толерантности. Отдельно следует отметить возможность использования в комбинированной терапии ингибиторов моноаминоксидазы (МАО). Комбинация ТЦА и ингибиторов МАО применяется с 1960-х гг., когда впервые была показана ее эффективность, в дальнейшем подтвержденная в исследованиях. Вместе с тем в клинической практике такая комбинация назначается весьма редко из-за высокого риска побочных эффектов.
Стратегия аугментации. Под аугментацией понимается добавление другого вещества, которое само по себе не используется в качестве специфического препарата для лечения депрессии, но способно усилить ответ на принимаемый антидепрессант. В качестве аугментационных агентов могут применяться препараты различных классов, но только немногие получили распространение в клинической практике. Начиная с 60-х годов прошлого века в литературе обсуждаются различные варианты противорезистентных аугментационных подходов [14].
Аугментация препаратами лития. Возможность применения препаратов лития при монополярной депрессии впервые была описана в 1981 г. [15]. Было установлено, что присоединение препаратов лития значительно повышает серотонинергическую нейротрансмиссию. Кроме того, выявлено существенное влияние препаратов лития на гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему, заключающееся в увеличении продукции кортизола и АКТГ. Предполагается, что литий воздействует на нейрональную передачу на различных уровнях, в частности действует на рецепторном уровне, на уровне системы вторичных посредников, через систему протеинкиназы С, а также непосредственно воздействует на экспрессию генов. Одна из последних находок — выраженное увеличение под воздействием лития уровня нейропротективного протеина, обусловливающее защиту нейронов от проапоптических стимулов. Эффективность аугментации препаратами лития была обнаружена при применении широкого спектра антидепрессантов, включая ТЦА [16] и СИОЗС [17]. Авторы неконтролируемых испытаний сообщали о том, что у довольно большого числа пациентов (60—70%) после добавления препаратов лития быстро (в пределах 48 ч) проявлялось антидепрессивное действие. Данные двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний подтверждают эффективность препаратов лития примерно у 40—50% больных с депрессией, а начало их действия более постепенное, происходящее в течение 2—3 нед [18]. Основные проблемы аугментации препаратами лития связаны с их побочными эффектами, которые ограничивают применение этого метода терапии.
Аугментация тиреоидными гормонами. Потенциальный механизм действия тиреоидных гормонов при резистентной депрессии остается не до конца изученным. Имеются данные, подтвержденные в экспериментах на животных [19], что применение гормонов щитовидной железы способствует снижению активности аутоингибиторных 5-НТ1А-рецепторов, а следовательно, увеличению высвобождения серотонина в корковых структурах. Кроме того, гормоны щитовидной железы, по-видимому, выполняют важную роль в регулировании деятельности центральной норадренергической системы, и их влияние на эту систему также может усиливать эффект ускорения реакции на лечение антидепрессантами. Предполагается также, что трийодтиронин может действовать как со-трансмиттер норадреналина в адренергических структурах нервной системы [20]. До настоящего времени обсуждается вопрос о связи эффекта данной аугментации с потенцированием действия антидепрессантов или компенсацией скрытого гипотиреоза.
Аугментация антипсихотиками. Применение типичных нейролептиков при лечении депрессии в настоящий момент в основном ограничивается случаями с выраженными психотическими симптомами, хотя имеются данные, свидетельствующие, что присоединение нейролептика к ТЦА может значительно усилить их эффект [11].Значительно больший оптимизм вызывает идея использовать для преодоления резистентности атипичные антипсихотики. В настоящее время основное внимание уделяется сочетанному применению атипичных антипсихотиков и СИОЗС. Фармакологические механизмы действия атипичных антипсихотиков у пациентов, резистентных к СИОЗС, требуют дальнейшего исследования. Предполагается, что эффективность атипичных антипсихотиков в сочетании с СИОЗС может быть обусловлена противоположным фармакологическим воздействием препаратов этих классов на норадренергическую активность. Основная роль отводится влиянию атипичных антипсихотиков на 5-НТ2А/2С-рецепторы. Доказано, что СИОЗС могут значительно увеличивать серотонинергическую передачу в области голубого пятна, тем самым подавляя норадренергическую активность в этой области. В свою очередь антипсихотики, воздействуя на 5-НТ2А/2С-рецепторы, стимулируют высвобождение норадреналина, устраняя тем самым его дефицит, с которым связывают развитие резистентности [21]. Убедительные данные о положительном эффекте к настоящему моменту получены в отношении комбинации оланзапина и флуоксетина и сочетания рисперидона с рядом СИОЗС [22]. При всей перспективности применения атипичных антипсихотиков для аугментации требует изучения проблема связанных с ней неблагоприятных метаболических нарушений (гиперпролактинемия, сексуальные нарушения, метаболический синдром).
Другие средства, применяемые для аугментации. В качестве возможных агентов аугментации предлагаются такие средства, как пиндолол, модафинил, психостимуляторы, бензодиазепины, перголид, ламотриджин, мелатонин, инозитол и многие другие. Несмотря на существование достаточного количества методов и препаратов для преодоления ТРД, в настоящее время не существует стандартного алгоритма действий при ее выявлении и перед практикующим врачом, выявившим резистентность к монотерапии антидепрессантами, при выборе дальнейшей лечебной тактики возникают 2 последовательных вопроса: какой вид терапии следует предпочесть: комбинированный или с использованием аугментационного подхода, а при выборе сочетанного применения — назначение какого препарата будет предпочтительным.
В последние годы внимание исследователей и практикующих врачей привлекает препарат буспирон — представитель класса серотонинергических анксиолитиков — азапиронов; проведенные исследования, доказавшие эффективность присоединения буспирона к антидепрессантам при их неэффективности открывают новые перспективы в решении проблемы лечения ТРД. Буспирон занимает особое место среди всех нейрофармакологических средств и характеризуется сочетанием анксиолитического и антидепрессивного эффектов. Первоначально буспирон проявил себя как эффективный препарат при фармакотерапии наиболее сложных в курабельном отношении форм тревожных расстройств и стал первым небензодиазепиновым анксиолитиком, одобренным Агентством по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) для лечения пациентов с генерализованным тревожным расстройством [23]. В настоящее время буспирон разрешен к применению в качестве дополнения к антидепрессантам при терапии БДР [24].
Особенности фармакологического профиля буспирона лежат в основе обоснования его антидепрессивного эффекта. Прежде всего, это серотонинергическое действие буспирона. Препарат является специфическим агонистом одного из подтипов серотониновых рецепторов — 5-НТ1А. Как известно, 5-НТ1А-рецепторы располагаются в ЦНС как пре-, так и постсинаптически [25]. Если через постсинаптические 5-НТ1А-рецепторы реализуются основные физиологические функции серотонина (регуляция эмоционального статуса, сна, нейроэндокринных функций), то пресинаптические 5-НТ1А-рецепторы регулируют по принципу обратной связи интенсивность высвобождения серотонина из пресинаптических окончаний. При активации последних в условиях избыточной синаптической концентрации серотонина происходит уменьшение выброса медиатора в синаптическую щель. В настоящее время достаточно обосновано положение о том, что ключевую роль в лечении депрессии играет улучшение серотонинергической трансмиссии. Буспирон обладает уникальными свойствами фармакологического «корректора» серотонинергической медиации. При тревожности, в условиях гиперактивности серотонинергической системы, он стимулирует пресинаптические5-НТ1А-рецепторы, блокирующие выброс серотонина, т. е. действует как антисеротонинергический препарат, влияя на важнейшие нейромедиаторные механизмы развития синдрома тревоги [26]. При депрессивных состояниях, сопровождающихся снижением синаптической концентрации серотонина, буспирон как агонист преимущественно взаимодействует с постсинаптическими 5-НТ1А-рецепторами, способствуя активации серотонинергических процесссов. Именно с этим связаны возможности применения препарата в лечении депрессивных расстройств. Кроме того, у буспирона имеется активный метаболит 1-фенилпиперазин, норадренергические свойства которого объясняют способность буспирона усиливать действие СИОЗС при их одновременном применении, а также антидепрессивный эффект буспирона, особенно в клинических случаях, резистентных к терапии СИОЗС [27].
Эффективность аугментации терапии буспироном
В настоящее время накоплен значительный клинический опыт, подтверждающий эффективность включениябуспирона в схему терапии при неэффективности антидепрессанта или при ТРД. Доказательства эффективности аугментации буспироном основаны на результатах 7 клинических исследований [28]. Все включенные в исследования пациенты имели подтвержденный диагноз БДР и получали ТЦА (имипрамин и кломипрамин) или СИОЗС с недостаточной эффективностью терапии. Буспирон назначался в дозах 30—90 мг в сутки с 3-кратным приемом в течение 6—8 нед. Так, в 4-недельном исследовании [29] была изучена эффективность аугментации буспироном у 30 пациентов с БДР, получавших серотонинергические антидепрессанты с недостаточным эффектом. Буспирон добавлялся в схему терапии в дозе 30 мг в сутки. В результате комбинированной терапии была достигнута значительная редукция симптоматики, в отличие от пациентов, получавших монотерапию антидепрессантами.
Также положительными оказались результаты другого исследования [30], у включенных в которое пациентов с БДР наблюдалась недостаточная эффективность терапии СИОЗС (флуоксетин) и ТЦА (имипрамин). Буспирон назначался совместно с терапией антидепрессантами в дозе 10 мг 3 раза в сутки; к концу исследования была достигнута значительная редукция депрессивной симптоматики. В двух других исследованиях [31, 32] также было показано усиление терапевтического эффекта СИОЗС при присоединении к схеме лечения буспирона у 155 пациентов с ТРД.
Результаты, полученные в более ранних исследованиях, дали весомые основания полагать, что буспирон в сочетании со стандартной терапией антидепрессантами позволяет существенно повысить эффективность терапии депрессии. В дальнейшем работы в этом направлении были продолжены, и полученные результаты были подтверждены в более масштабных, тщательно спланированных исследованиях. Большой интерес представляет работа [33], в рамках которой была оценена эффективность аугментации буспироном у пациентов с БДР и недостаточной эффективностью терапии ТЦА (кломипрамин в дозе 125—175 мг) и СИОЗС (флуоксетин 20—40 мг, пароксетин 20—30 мг, циталопрам 20—40 мг). Пациенты, у которых не наступал положительный эффект в течение 6 нед терапии антидепрессантами, были рандомизированы в две группы, в каждой из которых к неизменным дозировкам назначенных ранее антидепрессантов добавлялся буспирон в суточной дозе 15 мг, которая была повышена со 2-й нед до 30 мг в сутки. Оценка эффективности аугментации была проведена на 4-й и 5-й нед лечения. Средняя доза буспирона на момент окончания терапии составила 27 мг в сутки и значимо не различалась в группах больных, принимавших разные антидепрессанты. Результаты исследования продемонстрировали отчетливые преимущества в показателях эффективности терапии при использовании буспирона по сравнению с монотерапией антидепрессантами. На момент окончания исследования 59,1% пациентов достигли ремиссии в группе комплексной терапии СИОЗС и буспироном и 62,5% — в группе терапии ТЦА и буспироном. В целом показатель ремиссии к концу исследования в обеих группах составил 60%. К концу наблюдения суммарные значения по шкале оценки депрессии HAM-D статистически значимо снизились относительно исходных (в начале исследования — 25,4, по его окончанию — 11,8 балла; p
Взаимозаменяемость лекарств с позиций фармацевтического соответствия и клинической эффективности и безопасности
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
##article.ConflictsofInterestDisclosure##:
##article.articleInfo##:
Депонировано (дата): 16.05.2018
##article.reviewInfo##:
##article.editorialComment##:
Для цитирования:
Верлан Н.В., Ковальская Г.А., Жукова Д.Я., Кочкина Е.О., Солодухина О.А. Взаимозаменяемость лекарств с позиций фармацевтического соответствия и клинической эффективности и безопасности. Качественная Клиническая Практика. 2016;(3):66-72.
For citation:
Verlan N.V., Kovalskaya G.A., Zhukova D.Y., Kochkina E.O., Solodukhina O.A. The interchangeability of drugs from line items of pharmaceutical compliance and clinical efficiency and safety. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2016;(3):66-72. (In Russ.)
Количество ЛС, находящихся в распоряжении врачей, в настоящее время измеряется десятками и даже сотнями тысяч. В нашей стране зарегистрированы и внесены в Государственный реестр около 3000 ЛС, а общее количество препаратов и различных их комбинаций в разных странах превышает 200 000. Число ЛС особенно быстро возросло за последние годы. Ещё 20-30 лет тому назад 60-80% применяемых в настоящее время препаратов не были известны или их не использовали. Ежегодно список ЛС пополняется на 200-300 единиц; вместе с тем ежегодно исключается из списка разрешённых для клинического применения около 100-200 препаратов, чаще всего по причине высокой токсичности.
Отличительной чертой современного фармацевтического рынка России является преобладание дженерических ЛС как импортного, так и отечественного производства. По доле сегмента воспроизведённых препаратов (более 80%) Россия занимает третье место в мире после Китая и Индии. По оценке международных аналитиков, объём продаж дженерических ЛС в развитых странах ограничивается законодательно и составляет в США — 12%, в Японии — 30%, в ФРГ — 35%, во Франции — 50%, в Великобритании — 55%.
При недостатке финансовых ресурсов в системах государственного и страхового финансирования медицинской помощи и дороговизне оригинальных лекарственных средств, все чаще используются более дешёвые дженерические ЛС. Эффективность политики дженерических замен зависит от качества дженериков и их терапевтической эквивалентности оригинальному препарату. В последние годы в различных странах мира всё чаще поднимается вопрос о «скрытой стоимости дженериков». В официальных материалах Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) подчеркивалась необходимость доказывать качество дженериков при их регистрации и представлять документы, подтверждающие, что препарат произведён с соблюдением принципов Надлежащей производственной практики (GMP), соответствует критериям качества, снабжён адекватной инструкцией по медицинскому применению и является терапевтически эквивалентным.
При назначении дженерических ЛС врач «a priori» рассчитывает на его терапевтическую эквивалентность оригинальному лекарственному средству, эффективность и безопасность которого были доказаны в ходе доклинических и клинических предрегистрационных исследований, а также в пострегистрационных исследованиях и при постмаркетинговом мониторинге безопасности [1—4].
Но, как показывает клиническая практика, оригиналы и дженерики существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте и выраженности вызываемых ими неблагоприятных побочных реакций (НПР).
Федеральным законом от 12 апреля 2010 г. № 61- ФЗ «Об обращении лекарственных средств» установлен порядок производства и контроля качества ЛС, определены основные оценочные критерии ЛС (качество, эффективность и безопасность), а также сформулированы основные термины и понятия в сфере обращения ЛС. ВОЗ, Федеральным агентством США по пищевым продуктам и медикаментам (FDA) принято определение, отражающее основные особенности обращения данных препаратов.
Оригинальный препарат (инновационный препарат, «бренд») — впервые синтезированное и прошедшее полный цикл исследований ЛС, активные ингредиенты которого защищены патентом на определённый срок (обычно 12—20 лет).
Отличительные характеристики оригинальных препаратов:
• высокие показатели качества, эффективности и безопасности;
• патентование химической формулы, методов синтеза и производства;
• полный спектр доклинических и клинических исследований;
• производство осуществляется только по правилам GMP;
• высокая стоимость за упаковку.
Разрабатываются и производятся оригинальные ЛС ведущими фармацевтическими компаниями стран Западной Европы, США и Японии, иногда Центральной и Восточной Европы.
Единственным недостатком оригинальных ЛС является их высокая стоимость, в которой 20% затрат приходится на работы, связанные с синтезом новой субстанции, 80% — на его последующее экспериментальное и клиническое изучение, а также расходы на производство по стандарту GMP, затраты на обучение врачей и провизоров, на мониторинг эффективности и безопасности в начальной стадии продвижения на фармацевтический рынок и на маркетинг.
В мире зарегистрировано около 500 производителей инновационных лекарственных средств, они производятся в странах высокого уровня промышленного и социального развития, чётко взаимодействуют между собой и придерживаются единых правил в своей деятельности.
По истечении срока патентной защиты любая фармацевтическая компания может приобрести право на производство собственной версии оригинального препарата, т.е. создать дженерик. Создание дженериков существенно менее затратное, чем разработка оригинального препарата, поскольку стоимость не включает расходы, связанные с длительными экспериментальными и клиническими испытаниями.
Дженерический (генерический) препарат — воспроизведённое лекарственное средство, взаимозаменяемое с его патентованным аналогом (оригинальным препаратом) и выведенное на рынок по окончанию срока патентной защиты оригинала.
Отличительные характеристики дженерических препаратов:
• копирование оригинального препарата, т.к. фирма-патентообладатель передаёт неполное досье на оригинал;
• как правило, более низкие показатели качества, эффективности и безопасности;
• появление на рынке после окончания срока патентной защиты оригинального препарата;
• отсутствие доклинических и клинических исследований;
• как правило, малоинформативная инструкция (за исключением ЛС высокого уровня качества, эффективности и безопасности);
• допускается в обращение на основании оценки регистрационного досье сокращённого объёма и данных биоэквивалентности;
• производство не всегда осуществляется по правилам GMP;
• невысокая стоимость за упаковку.
Формальные требования для производства оригинальных и дженерических ЛС должны быть сходными и соответствовать принципам и правилам GMP, которые в международном масштабе регламентируют жёсткие стандарты организации производства и контроля качества ЛС, включая производственные помещения, оборудование, сырьё, персонал, методы контроля и т.д.
Дженериковая компания выпускает препараты по собственной технологии, поскольку фирма- разработчик этого ЛС, как правило, указывает в патенте лишь приблизительную схему синтеза химического вещества, а секреты производства тщательно охраняет независимо от патента и передаёт только при заключении лицензионного договора. Кроме того, при производстве дженериков предприятия используют субстанции, вспомогательные вещества, упаковочные материалы различного происхождения, производственное оборудование и технологии, отличающиеся от оригинальных, поэтому они могут отличаться по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам от оригинальных препаратов. Кроме того, и качество дженериков неодинаково и зависит от уровня производства.
Дженерические препараты производятся фармацевтическими предприятиями стран Центральной и Восточной Европы, Азии, Латинской Америки, СНГ. Производителей дженериков во всём мире насчитывается несколько десятков тысяч, они функционируют в совершенно различных экономических и регуляторных условиях — от США до стран, не имеющих контрольно-разрешительной системы, и действуют чаще всего разрозненно.
Дженерические ЛС имеют широкое распространение во всем мире, что является требованием времени и позволяет значительно снизить расходы на ЛС, достигающие в некоторых странах 30-40% от общего бюджета здравоохранения. Дженериковые замены рекомендуют ВОЗ и другие международные организации, занимающиеся разработкой системы рационального использования ЛС.
С точки зрения фармакоэкономики меньшая цена дженерического ЛС ещё не является гарантией снижения стоимости лечения. Для того чтобы доказать фармакоэкономические преимущества дженерика нужно, прежде всего, доказать его сопоставимость с оригинальным препаратом как по критериям количественного и качественного состава фармацевтической субстанции, так и по критериям терапевтической эффективности и безопасности. Таким образом, встаёт вопрос о качестве дженериков. Проблема качества дженериков существует практически повсеместно в мире, однако в России она приобретает особую актуальность по целому ряду причин. Одна из основных — отсутствие ограничения на регистрацию дженериков. В результате их количество по одной и той же субстанции исчисляется десятками и даже сотнями. Именно рынок дженериков порождает огромное количество синонимов и проблему ранжирования их по качеству и выбора. В ряде стран с развитой системой контроля качества, эффективности и безопасности ЛС число дженериков инновационного препарата в большинстве случаев не превышает 4-5. В России же отдельные оригинальные препараты имеют значительное количество копий. Зарегистрировано около 100 дженериков нифедипина, атенолола и ципрофлоксацина, около 50 — нитроглицерина, ацетилсалициловой кислоты и парацетамола, а число комбинированных дженериков двух последних ЛС превышает три сотни наименований.
Существуют и другие причины проблем с дженериками. Так, отсутствует сертификация фармацевтических субстанций, нет базы данных по качеству дженериков, которые могли бы оказать неоценимую помощь практикующему врачу. В настоящее время отсутствует база данных о качестве, эффективности и безопасности оригинальных и дженерических ЛС, поэтому их правильная оценка и выбор оптимального варианта вызывают затруднения у специалистов. Клинические исследования дженериков, как правило, являются открытыми, неконтролируемыми и непродолжительными. Проведение рандомизированных, сравнительных исследований между многочисленными дженериками, находящимися на фармацевтическом рынке России, практически невозможно в связи с незаинтересованностью в их проведении большинства производителей.
Немногочисленные клинические исследования, сравнивающие эффективность и переносимость оригинальных ЛС и дженерических ЛС, давали неоднозначные результаты: в некоторых из них соответствие было довольно полным, в других, напротив, выявлены достаточно существенные различия в терапевтическом действии и частоте побочных эффектов между оригинальным препаратом и дженериком. Необходимо, чтобы о качестве дженериков были осведомлены не только специалисты, но и конечный потребитель — пациент. Это повысило бы комплаентность, придало пациенту уверенности в положительном прогнозе лечения [7, 8].
Кроме того, несовершенство действующего законодательства негативно отражается на лекарственном обеспечении фармацевтических и, особенно, медицинских организаций. В условиях дефицита финансовых средств основным критерием доступности ЛС является их стоимость, что может быть фактором риска приобретения и использования неэффективных и опасных ЛС.
С 1 июля 2013 г. в силу вступил приказ Минздрава России от 20.12.2012 № 1175 н «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учёта и хранения». С этого момента лечащий врач в РФ в выданном рецепте обязан указывать только международное непатентованное наименование (МНН), а не торговое наименование препарата. Если раньше в выборе конкретного препарата определяющую роль могла играть лояльность лечащего врача к тому или иному ЛС, то сегодня этим фактором становятся личные предпочтения покупателя наряду с рекомендациями специалиста аптеки.
В настоящее время при оценке качества, эффективности и безопасности ЛС используются следующие виды эквивалентности: фармацевтическая эквивалентность, биологическая (фармакокинетическая) эквивалентность, терапевтическая эквивалентность.
Фармацевтическая эквивалентность. Согласно определению ВОЗ, лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и одинаковой лекарственной форме, отвечающие требованиям одних и тех же или сходных стандартов качества и предназначены для одного пути введения.
Оценка фармацевтической эквивалентности сводится не только к идентичности молекул субстанций, но и касается таких аспектов, как организация и контроль качества производства (стандарт GMP), инструкция по применению, этикетирование [10].
Биологическая или фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность). Биоэквивалентные лекарственные препараты — это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биологическую доступность (БД), т.е. скорость и степень всасывания, при исследовании в сходных экспериментальных условиях.
Допускаются различия по показателю БД до 15— 20%, т.е. между оригинальным и воспроизведёнными препаратами в ряде случаев возможны весьма существенные отличия по ряду фармакокинетических параметров (всасывание, распределение, метаболизм, выведение). В современных инструкциях по медицинскому применению ЛС информация о параметрах БД чаще всего «уравнивает в правах» оригинальное ЛС и дженерики и не даёт представления об их терапевтической эквивалентности и реальной взаимозаменяемости. Сравнительные исследования клинической эффективности оригинального флуконазола и дженериков показали, что из 30 копий флуконазола, существующих на российском рынке, дифлюкан (оригинальный флуконазол) в отношении C. albicans в 2—4 раза эффективнее дженерических препаратов (эффект 1 капсулы дифлюкана равен эффекту 2—4 капсул дженериков). Активность дженериков в отношении изолятов кандид из изучаемого биоматериала составила 40—50% от активности оригинального флуконазола. Кроме того, частота рецидивов после лечения брендовым и дженерическими препаратами составила 7,4 и 17,4%, соответственно [8].
Отклонение средней БД в сторону максимально допустимых значений (получение так называемого «супердженерика») также может быть связано с серьёзными проблемами, в первую очередь с тяжестью и частотой развития НПР, особенно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном.
Наличие данных о биоэквивалентности дженерика остаётся главным условием его регистрации, но при этом не гарантирует его терапевтической эквивалентности оригинальному препарату.
Реальная ситуация, сложившаяся с оценкой биоэквивалентности, требует ужесточения и расширения требований к фармакокинетическим исследованиям: обязательно изучение на российской популяции, определение параметров при длительном применении, исследование связи «доза — концентрация — эффект». Планируемое в ближайшие годы уменьшение различий в параметрах с 15—20% до 10—15% позволит уменьшить число «низкосортных» дженериков [6, 14, 15].
Существует несколько причин, вследствие которых даже при доказанной биоэквивалентности оригинального ЛС и дженериков в их терапевтической эквивалентности могут быть существенные различия: биоэквивалентность изучается на здоровых добровольцах, фармакокинетика препарата у которых может сильно отличаться от таковой у больных; не все препараты, особенно обладающие токсичностью, как, например, противоопухолевые средства, можно проверять на здоровых людях, нанося ущерб их здоровью. Чаще всего изучаются разовые дозы препарата; не всегда определяются метаболиты, в том числе фармакологически активные; изучается только основное активное вещество, хотя наполнители могут влиять на эффективность и безопасность; не оценивается наличие посторонних примесей; существует условность самих критериев биоэквивалентности.
Несмотря на то, что данные о биоэквивалентности оригинальному препарату определяют для любого дженерика, поскольку являются необходимым условием его регистрации, они практически недоступны клиницисту. В любом справочнике лекарственных препаратов, предназначенных для практических врачей, содержится достаточно полная информация о дженерическом ЛС, но при этом отсутствует информация о терапевтической эквивалентности оригинальному препарату [9].
Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же фармацевтическую субстанцию, и по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, эффективность и безопасность которого уже установлены. В части установления требований к терапевтической эквивалентности наиболее обоснованным и проработанным является подход FDA. Так, FDA довольно конкретно описывает все условия терапевтической эквивалентности [5]. Лекарственные препараты должны:
1) быть разрешены к применению как эффективные и безопасные;
2) являться фармацевтически эквивалентными;
3) являться биоэквивалентными;
4) иметь надлежащую инструкцию;
5) производиться в соответствии с GMP.
Клиническая практика показала, что ЛС, содержащие одни и те же субстанции в одинаковой дозе, но выпускаемые различными производителями, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте, и выраженности вызываемых ими НПР [2, 12]. Например, в кардиологической практике, известны факты повышения частоты рецидивов фибрилляции предсердий при замене оригинального амиодарона на дженерики и увеличения процента госпитализации пациентов по поводу НПР при их использовании.
Зачастую «дешевизна» дженерика оборачивается для пациента ещё большими дополнительными тратами на использование большей дозировки малоэффективного дженерика, лечение нежелательных побочных эффектов и компенсации более тяжёлого клинического состояния.
Проблема взаимозаменяемости ЛС — одна из наиболее спорных тем, и стоит она достаточно остро ввиду большого количества препаратов различных производителей на рынке. Дженерик полезен и пациенту, и здравоохранению, если он полностью эквивалентен оригинальному препарату и обладает при этом лучшими фармакоэкономическими характеристиками.
По определению ВОЗ, взаимозаменяемый лекарственный препарат — это препарат, который является терапевтически эквивалентным при сопоставлении с препаратом сравнения и на который препарат сравнения можно заменить в клинической практике. Соответствие эффективности и безопасности инновационного и воспроизведённого лекарства обеспечивает их взаимозаменяемость в клинической практике, т.е. терапевтическую эквивалентность.
Особое внимание следует обратить на то, что не всегда препаратом сравнения должен быть оригинальный препарат, это может быть и дженерический препарат, показавший высокий терапевтический эффект или доказавший терапевтическую эквивалентность при сравнении с оригинальным ЛС.
На сегодняшний день проблема взаимозаменяемости оригинальных препаратов и дженериков и дженериков между собой ещё плохо изучена, поэтому специалисты ВОЗ рекомендуют подразделять дженерические ЛС на две категории:
Категория А (код А) — препараты, терапевтическая эффективность которых сходна с оригинальными или рекомендуемыми ВОЗ препаратами для сравнения. Код «А» присваивается дженерикам, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и имеющим отличия биоэквивалентности от оригинала не более 3—4%. Дженерики с кодом «А» могут являться заменой оригинальному ЛС по финансовым соображениям.
Категория В (код В) — дженерики, которые по разным причинам на данный момент нельзя считать терапевтически эквивалентными соответствующим препаратам сравнения. Код «В» присваивается дженерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность. Дженерическое ЛС с кодом «В» не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому дженерику с кодом «А».
Кроме того, FDA издаёт важный документ, имеющий официальное название «Approved Drug Productswith Therapeutic Equivalence Evaluations», которое можно перевести примерно, как «Разрешённые к применению лекарственные препараты с указанием их терапевтической эквивалентности». Коротко этот документ принято называть «Оранжевой книгой». В США подобная классификация дженерических ЛС публикуется и находится в свободном доступе в ежегодных справочниках и на сайте FDA («OrangeBook» — http://www.fda.gov/cder/ob/default.htm).
Действительно, если лекарственные средства производятся не по стандартам GMP, они не могут быть однородными от серии к серии. И это сказывается на всех параметрах препарата: на качестве, эффективности и безопасности. Поэтому доказанная терапевтическая эквивалентность для одной серии не будет означать, что вся продукция в последующем будет соответствовать её стандартам.
Таким образом, в «Оранжевой книге» для каждого лекарства конкретного производителя в определённой его форме и дозировке приводится соответствующий код терапевтической эквивалентности, который может служить ориентиром при замене одного препарата на другой. При этом их терапевтическую эквивалентность необходимо доказывать для каждого конкретного препарата каждого конкретного производителя и в каждом конкретном случае.
В настоящее время стандарт GMP внедрён лишь на относительно небольшом количестве отечественных фармацевтических предприятий; в стране зарегистрировано достаточно много препаратов зарубежных производителей, на заводах которых не внедрены правила GMP. И, безусловно, наиболее простым решением проблемы эффективного и безопасного лечения был бы допуск на фармацевтический рынок РФ только качественных дженериков с достаточным информационным оснащением, поскольку для практикующего врача большое значение имеет наличие полной и объективной информации о ЛС.
Для лечащего врача очень важно иметь источник достоверной информации о ЛС, в том числе о том, какой препарат является оригинальным, а какой дженерик относится к группе «А» и является качественным, а какой к группе «В» и не может быть заменой оригинальному ЛС и более качественному дженерику.
В России такой классификации нет, поэтому ориентироваться в выборе дженериков крайне сложно. В настоящее время наши врачи не имеют информации о том, какое торговое наименование соответствует оригинальному препарату, а какое дженерическому, необходим справочник ЛС, где это было бы указано. Врачей необходимо обеспечивать непредвзятой и доказательной информацией в отношении ЛС. Как показывает опыт, практические врачи в нашей стране недостаточно ориентируются в проблеме дженерической замены [1, 2].
Каждый специалист, чтобы грамотно решить вопрос о возможности дженерической замены оригинального препарата, должен иметь следующие сведения:
• чёткое название оригинального ЛС и перечень его дженериков (встречается в специальных справочниках крайне редко);
• данные фармацевтической и биоэквивалентности каждого дженерика оригинальному ЛС;
• данные о сравнительной терапевтической эквивалентности дженерических ЛС оригинальному препарату, полученные в результате исследования на небольших группах пациентов, выполненных по жёстко регламентированному протоколу.
Данные проблемы вызывают у специалистов неуверенность во взаимозаменяемости оригинальных и дженерических ЛС, также определяют субъективизм выбора конкретного ЛС и зависимость от информации, полученной во время проведения рекламных кампаний или административных решений.
В итоге проблема выбора эффективного и безопасного ЛС стоит по-прежнему остро. Появление у специалистов систематизированной и непрерывно обновляющейся информации об альтернативных ЛС позволило бы значительно повысить качество лечения и обеспечить высокую безопасность фармакотерапии.
Результаты проведённых в последние годы исследований по сравнению оригинальных препаратов и дженериков подтверждают, что их составы серьёзно различаются. Существует несколько причин терапевтической неэквивалентности оригинальных и дженерических ЛС, связанных с производством препаратов: качество субстанций, качество и количество вспомогательных веществ, изменение технологических процессов, оборудование разного уровня, упаковочные материалы и хранение лекарственных препаратов.
Создание идентичного лекарственного препарата представляется достаточно сложной задачей с технологической точки зрения. Это обусловлено различиями в производстве субстанций, приводящими к изменению размера частиц и разному соотношению кристаллических и аморфных форм, различиями состава и количественного содержания примесей, а также различиями во вспомогательных веществах и процессах производства готовых лекарственных форм, т.е. влиянием переменных фармацевтических факторов. Фармацевтические факторы не связаны с физиологическими особенностями организма человека, но могут существенно изменить эффективность и безопасность ЛС [11, 13]. Дженерические ЛС имеют широкое распространение во всём мире, что является требованием времени и позволяет значительно снизить расходы на ЛС. Дженериковые замены рекомендуют ВОЗ и другие международные организации, занимающиеся разработкой системы рационального использования ЛС. Но для решения вопроса о взаимозаменяемости лекарств необходимо проведение большой работы для устранения проблем, связанных с регулированием соответствия дженериков оригинальным препаратам.
Список литературы
1. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К. Проблема эквивалентности оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств с позиции клинического фармаколога. Ведомости НЦ ЭСМП. 2007; 1: 12-17.
3. Давыдова К.С. Оценка эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств. Фармация. 2011; 3: 51-54.
4. Давыдова К.С., Шохин И.Е. и др. Установление взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств. Ремедиум. 2010; 7: 16-39.
5. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю. и др. Что такое терапевтическая эквивалентность воспроизведенного препарата (дженерика), как ее доказать? Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011; 7 (2): 241-245.
6. Малашенко Е.А. Условия изучения сравнительной кинетики растворения лекарственных средств согласно базе данных (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013; 3: 76-79.
7. Марцевич Ю.С., Кутишенко Н.П. и др. Оригинальные препараты и дженерики в лечении больных ишемической болезнью сердца. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2012; 8 (4): 2-7.
8. Раменская Г.В., Савченко А.Ю. и др. Выбор препарата сравнения при оценке взаимозаменяемости дженерических лекарственных средств. Медицинский альманах. 2011; 2 (15): 40-42.
9. Рейхарт Д.В. Исследование биоэквивалентности лекарственных препаратов в России. Фармация. 2010; 3: 5-8.
10. Списер, Ж.-М. Европейская система допуска активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ к использованию в производстве лекарственных средств. Вестник Росздравнадзора. 2010; 6: 26-29.
11. Тарловская Е.И. Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача. Российский Медицинский Журнал. 2008; 5 (16): 30-35.
12. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю. Проблемы дженерической замены: плюсы и минусы. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009; 1: 63-68.
14. Carrillo Norte J.A., Postigo Mota S. Generic drugs: we must cut pharmaceutical spending but undertaking drug quality. Rev Enferm. 2012; 35 (2): 10-19.
15. Hua Z. Lawrence. Dissolution testing for solid oral drug products: theoretical considerations. Amer. Pharm. Rev. 2010; 6: 1-4.