что такое сукцинат в медицине

Что такое сукцинат в медицине

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» МЗ РФ, Санкт-Петербург

Астения (по-греч. astheneia – медицинская, физическая и психическая слабость, бессилие или общая слабость, истощенность, подавленность) – патологическое состояние, характеризующееся слабостью, повышенной утомляемостью, возникающими не только после нагрузки, но и без нее, и не проходящее во время отдыха. В более обобщенном виде астению определяют как состояние устойчивой неадекватной усталости после обычной повседневной активности, сопровождающееся снижением энергии, необходимой для обеспечения нормальной жизнедеятельности [5].

Среди астений выделяют первичную (функциональную), которая является самостоятельной клинической единицей, и вторичную (органическую, симптоматическую), которая возникает при различных заболеваниях и служит проявлением этих заболеваний: инфекционных, эндокринных, гематологических и т.д. [8].

Ведущее значение в развитии астенического синдрома (АС) принадлежит нарушению функции ретикулярной формации (РС). Благодаря массе нейрофизиологических связей РС играет важную роль в реализации физической и умственной активности, мышлении и запоминании. Дисбаланс или перегрузка РС приводит к нарушению функций организма, клинически проявляющемуся полисимптомной картиной при АС [2, 20].

Любая деятельность человека требует постоянного поступления энергии, около 25% которой используется головным мозгом. Следовательно, снижение концентрации АТФ приводит к снижению умственной работоспособности, общей слабости и т.д. Есть данные, согласно которым астения может быть обусловлена митохондриальной дисфункцией, приводящей к снижению интенсивности синтеза АТФ на мембране митохондрий, уменьшению активности транспортных цепей электронов и ферментов, участвующих в цикле Кребса [28]. Нарушения регуляции энергетических ресурсов организма, аутоинтоксикация продуктами метаболизма сопровождаются появлением симптомов астении и рассматриваются как сигнал о перегрузке РС [27].

Наиболее часто элементы астении можно встретить при респираторных вирусных инфекциях. Типичный симптомокомплекс инфекционных заболеваний характеризуется наличием общей интоксикации, синдромом поражения респираторного тракта на различных уровнях и нередко патологической симптоматикой со стороны других органов и систем. Повышение нагрузки на сердечно-сосудистую систему, лихорадка, интоксикация и снижение поступающей вместе с пищей энергии создают условия для развития астении и дальнейших осложнений [23].

В ряде исследований показана роль системной воспалительной реакции, сопровождающей инфекционные процессы, в развитии астении: повышение уровня провоспалительных цитоки-нов – интерлейкина-1β (ИЛ-1β), фактора некроза опухоли α, ИЛ-6, ИЛ-8, вероятно, способствует прогрессированию астении и реализуется через прямое (по афферентным вегетативным путям) и опосредованное (экспрессия иммунными клетками) влияние на мозг [26].

Научно доказано, что после перенесенных вирусных инфекций и других острых заболеваний даже при формальном восстановлении трудоспособности до месяца может сохраняться АС, снижающий качество жизни человека [9]. Это объясняется тем, что после излечения основной болезни в организме остаются небольшие нарушения энергетических и метаболических процессов, которые и провоцируют развитие недомогания [15, 17].

Лечение астении напрямую зависит от вызвавших ее факторов и основных клинических проявлений. При первичной астении необходимо устранить ее причину. При вторичной астении всегда нужно проводить лечение основного заболевания или купировать токсико-метаболические расстройства, обусловившие развитие астенического состояния [21].

С учетом сказанного представляется целесообразным применение средств с антиастеническим действием для терапии заболеваний, которые сопровождаются развитием астении. К сожалению, у большинства препаратов с доказанным антиастеническим действием (этилтиобензимидазол, сальбутиамин, адаптогены растительного и животного происхождения) эффект развивается постепенно и имеет характер физиологической кумуляции. Быстродействующих синтетических антиастенических средств в настоящее время практически нет, а растительные препараты (лимонника, аралии, заманихи) реализуют свое действие в большей степени как общетонизирующие препараты. Возможным направлением коррекции астении может быть применение биологически активных веществ, способных корригировать митохондриальную дисфункцию, сопровождающую развитие астении, и позволяющих сбалансировать энергопродукцию в клетке в соответствии с ее энергетическими потребностями.

Одним из путей покрытия энергодефицита в ткани в условиях недостатка кислорода является восстановительный синтез янтарной (сукциновой) кислоты (ЯК), сопровождающийся образованием АТФ. Энергетическая ценность сукцината более чем в 2 раза превышает энергию, получаемую путем анаэробного гликолиза: при полном окислении одной молекулы ЯК в реакциях окислительного фосфорилирования получается 5 молекул АТФ.

ЯК относится к группе двухосновных предельных кислот. Ее концентрация в тканях составляет 500–800 мкмоль/л, в плазме крови в физиологических условиях – 2–20 мкмоль/л [24, 29]. ЯК является субстратом цикла трикарбоновых кислот (ЦТК), участвующим в клеточном дыхании и образовании АТФ. Также она является одним из компонентов антиоксидантной системы, участвует в регуляции воспалительного ответа, имеет нейротропную активность [6]. Детоксицирующее действие ЯК связано с энергетической поддержкой системы окисления, процессов дезинтоксикации и выведения чужеродных веществ [9, 14]. Сама ЯК является малотоксичным соединением и не оказывает мутагенного или тератогенного действия [1, 3].

Воздействуя на эндогенный рецептор SUCNR1, сукцинат оказывает активирующее влияние на лимфоцитопоэз, повышает фагоцитарную, бактерицидную и лизоцимную активность сыворотки крови, что приводит к повышению сопротивляемости к неблагоприятным воздействиям, в т.ч. и к возбудителям инфекционных заболеваний [25]. Через активацию дендритных клеток (ДК), опосредованную воздействием сукцината на специфический рецептор SUCNR1, усиливается Т-клеточный ответ [30].

Активное окисление ЯК способно поддерживать высокую степень восстановленности коэнзима Q10, предупреждая накопление его семихинонной (полувостановленной) формы, которая является генератором супероксид-аниона [4, 11]. Коэнзим Q10 – это компонент цепи переноса электронов, принимающий участие в окислительном фосфорилировании, способствуя нормализации энергопродукции.

Действие сукцинатов на центральную нервную систему (ЦНС) охарактеризовано в многочисленных клинических исследованиях. Так, сукцинат аммония, поступая в организм, может оказывать двоякий эффект. В большинстве случаев (примерно в 70%) проявляется активирующее действие в виде повышения бодрости и работоспособности. Но до 30% людей реагируют на сукцинат аммония как на успокаивающее средство, снимающее стрессовое напряжение, иногда вплоть до легкой заторможенности и даже засыпания. Это может быть вызвано тем, что сукцинат аммония стимулирует образование глутамата, который далее декарбоксилируется до γ-аминомасляной кислоты и затем переаминируется в γ-оксибутират. Клинические испытания позволили установить, что прием сукцината аммония способствует ликвидации избыточной тревожности, успокаивает и поднимает активность [10]. Принятый внутрь сукцинат аммония полностью подвергается окислительным превращениям до углекислого газа в 6–8 раз быстрее, чем глюкоза [7].

У испытуемых, использовавших сукцинат натрия, было выявлено улучшение лабильности и функциональной подвижности нервных процессов, согласованности сенсорных и моторных отделов ЦНС, согласованности работы сенсорных единиц и регуляции их активности со стороны нервной системы [О.В. Чергнев, 2014].

Применение сукцинатсодержащих препаратов для лечения АС у больных церебральным атеросклерозом позволило снизить выраженность проявлений АС, нормализовать когнитивные функции, повысить уровень социальной активности, снизить выраженность эмоциональных расстройств, улучшить общее состояние [12].

У пациентов с хроническим вертеброгенным болевым синдромом и астенией на фоне приема комбинированного препарата ЯК также была отмечена положительная динамика в отношении АС [16].

Препараты, содержащие ЯК, также используются для предотвращения гипоксии мозга, улучшения обменных процессов, восстановления активной умственной деятельности, нормализации эмоциональных и вегетативных проявлений. Они имеют доказанную эффективность в многоцентровых исследованиях при астенических и эмоционально волевых расстройствах (снижение уровня тревоги и депрессии), когнитивных нарушениях [13].

Применение препаратов ЯК для лечения астении при сочетанной травме позволило снизить выраженность астенических расстройств за счет влияния на общесоматическую и когнитивную сферы и редуцирования обсессивной и аффективной симптоматики [18].

Показано, что использование пациентами с дисциркуляторной энцефалопатией и астенией лекарственных препаратов, содержащих ЯК, статистически значимо уменьшает выраженность проявлений астении, тревоги, депрессии, нормализует сон, что, естественно, приводит к значимому улучшению качества жизни [22].

Таким образом, клиническая оценка антиастенического действия препаратов ЯК продемонстрировала их способность снижать выраженность проявлений АС, нормализуя когнитивные функции, повышая уровень бодрствования и активности, редуцируя обсессивную и аффективную симптоматику. В основе этого действия лежит способность ЯК уменьшать проявления митохондриальной дисфункции, не только развивающейся в результате инфекционного процесса в организме, но и имеющей самостоятельное значение в развитии астенического состояния.

Литература

1. Андреева Н.Н. Экспериментальные и клинические аспекты применения мексидола при гипоксии. Мед. альманах. 2009;4(9):193–97.

2. Астенические состояния. Пособие для врачей (коллектив авторов). СПб., 2003. 63 с.

3. Афанасьев В.В., Клиническая фармакология реамберина (очерк). 2005.

4. Василев С.Ц., Сафонов А.Б. Роль янтарной кислоты в терапии митохондриальных болезней у детей. Педиатрия. 2000;2:88–91.

5. Елинов Н.П. Синдром хронической усталости макроорганизма, или астения, – его признанная реальность; симптоматика, диагноз и лечение (обзор). Проблемы мед. микологии. 2012;14(2):10–7.

6. Каркищенко Н.Н., Уйба В.В., Каркищенко В.Н. и др. Очерки спортивной фармакологии. Том 4. Векторы энергосбережения / Под ред. Н.Н. Каркищенко и В.В. Уйба. М., СПб., 2014. 296 с.

7. Маевский Е.И., Розенфельд А.С., Гришина Е.В., Кондрашова М.Н. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий. Пущино. 2001. 155 с.

8. Новикова Л.Я. Астения – проблема современности. Мед. наука и практика. 2004;1:22–6.

9. Петрова А.Г. Лечение острых респираторных заболеваний и гриппа. Профилактика возникновения астении в осенне-зимний период. Поликлиника. 2012;5:58–9.

10. Песков А.Б., Маевский Е.И., Учитель М.Л. Оценка эффективности «малых воздействий» в клинике внутренних болезней. Ульяновск, 2006. 201 с.

11. Розенфельд А.С., Маевский Е.И. Теоретико-методологические аспекты действия сукцината при спортивных нагрузках и гипоксии. Екатеринбург, 2007. 174 с.

12. Скоромец А.А. и др. Астенический синдром у больных церебральным атеросклерозом: подходы к терапии (многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование). Врач. 2006;14:31–4.

13. Скоромец А.А., Пугачева Е.Л. Исследование эффективности комплексного препарата цитофлавин для коррекции последствий легкой черепно-мозговой травмы. Поликлиника. 2011;5:50–5.

14. Смирнов А.В., Нестерова О.Б., Голубев Р.В. Янтарная кислота и ее применение в медицине. Нефрология. 2014;4:12–24.

15. Соколов И.И., Донченко Н.М. Психическая саморегуляция у подростков с психастенией и астеническим развитием личности. Псих. саморегуляция. Алма-Ата, 1997;2:209–10.

16. Стецура Я.А., Шоломов И.И., Щуковский Н.В., Салина Е.А., Лихачева Е.Б. Коррекция астенического синдрома на фоне приема препаратов янтарной кислоты. Бюл. мед. интернет-конференций. 2015;5(4):265.

17. Тарасова Н.Ю. Сравнительная характеристика психоэмоциональных нарушений при некоторых вирусных заболеваниях. Дисс. канд. мед. наук. М., 2002.

18. Хабаров И.Ю., Кучменко Д.Н., Костюк Г.П., Саламатов В.Е., Велижанин А.М., Шамрей В.К., Шабанов П.Д. Особенности клиники и фармакологическая коррекция астенических расстройств при сочетанной травме у военнослужащих. Вестн. Российской военно-медицинской академии. 2007;2(18):54–8.

19. Чернев О.В. Застосування сукцинату натрiю та його вплив на психофункцiональний стан спортсменiв пiсля фiзичних навантаженнь. Вiсник проблем бiологii i медицини. 2014;2(4):291–94.

20. Шабров А.В., Соловьева С.Л. Астенические расстройства в терапевтической практике. Руководство по диагностике и лечению. СПб., 2010.

21. Шакирова И.Н., Дюкова Г.М. Астения – междисциплинарная проблема. Трудный пациент. 2012;10(5):14–6.

22. Щукин И.А. Коррекция астенического синдрома. Мед. алфавит. Больница – все для ЛПУ. 2013;4:38–44.

23. Якимова С.С. Комплексный подход к лечению гриппа и простудных заболеваний. Мед. совет. 2013;5:14–9.

24. Ariza A.C., Deen P.M.T., Robben J.H. The succinate receptor a novel therapeutic target for oxidative and metabolic stress-related conditions. Frontiers in Endocrinology. 2012;3(Art. 22):1–8.

25. Deen P.M.T., Robben J.H. Succinate receptors in the kidney. J. Am. Soc. Nephrol. 2011;22(8):1416–22.

26. Franceschi C., Bonafe M. Centenarians as a model for healthy aging. Biochem. Soc. Trans. 2003;31:457–61.

27. Fewerstein C. Role of activator reticular formation. Tntretiens de Bichat. 1992:11–9.

Источник

Энергетический дефицит при критических состояниях: значение сукцинатов

Опубликовано в журнале:

«Медицинский алфавит. Неотложная медицина» №3, 2013 (Обзор проблемы)

Ю.П. Орлов, д.м. н.
Кафедра анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» (ОмГМА) Минздрава России, г. Омск

Ключевые слова: реамберин, гипоксия, энергетический дефицит, критические состояния.

Summary
In a review article considers the mechanism of action of various infusion environments on the exchange of basic cations and anions in the blood plasma, which allows to estimate the contribution of molecules of succinic acid in the correction of acidosis, hypoxia, ischemia, and restoration of oxidative phosphorylation in conditions of activation of free radical oxidation. Literature data provided in the review confirm the presence of volatile mechanisms in the development of hypoxia and expediency of early elimination of deficiency of energy at the cellular level due to the introduction of cellular energy substrate molecules succinic acid, which puts, in particular, reamberine, the priority of infusion solutions, used in critical conditions.

Keywords: reamberine, hypoxia, energy deficit, critical state.

В настоящее время активно решается проблема коррекции гипоксии тканей с использованием сбалансированных растворов, что более всего актуально для пострадавшего головного мозга (нейропротекция) и миокарда (прекондиционирование). Но каков должен быть сбалансированный по электролитному составу инфузионный раствор, и какой химический состав будет определять его «физиологичность»?

Сбалансированный электролитный раствор должен иметь физиологическую ионную структуру, аналогичную по содержанию в плазме натрия, калия, кальция, магния, хлора, быть изотоничным по отношению к плазме и достигать физиологического кислотно-основного баланса с бикарбонатными или метаболизирующимися анионами [23]. Инфузия такого сбалансированного раствора избавляет от риска ятрогенных нарушений. За исключением, конечно, возможности перегрузки системы кровообращения объёмом вводимой жидкости. Сбалансированный раствор должен быть максимально приближен к плазме крови по ионному составу. Для сравнения рассмотрим состав двух растворов кристаллоидов (табл. 1). Конечно, трудно сразу разобраться в преимуществах и недостатках, но тем не менее попробуем.

Сразу бросается в глаза присутствие в составах сравниваемых растворов малата, ацетата и сукцината. Включение в состав «пионеров» инфузионных растворов (раствор Рингера) дополнительного щелочного буфера продиктовано разумной целью ранней коррекции ацидоза при критических состояниях [26]. В дальнейшем в качестве носителей резервной щёлочности стали использовать ацетат (уксусная кислота), лактат (молочная кислота), глюконат (глюкуроновая кислота), малат (яблочная кислота) и цитрат (лимонная кислота).

Оказывается, что преимущество сукцинатов используется для увеличения сроков хранения крови. Например, сущность изобретения (патент РФ № 2410103 от 27.01.2011) заключается в том, что для консервирования донорской крови в состав гемоконсерванта (глюгицир) дополнительно вводят 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат из расчёта 0,25 мг на 1 мл 3-окси-6-метил-2-этилпиридина. Сукцинат оказывает корригирующее влияние на основные процессы структурно-функциональной дезорганизации клеточных мембран эритроцитов, чем уменьшает степень их повреждения, которое прямо связано с усилением перекисного окисления липидов и свободно-радикального окисления при длительном хранении компонентов донорской крови [10]. Предлагаемое решение даёт возможность пролонгировать сроки хранения донорских эритроцитов в донорской эритроцитной массе до 30 суток, снизить уровень деструктивных процессов в хранящихся эритроцитах до момента востребования и повысить антиоксидантный статус эритроцитов. Это позволяет защитить клеточные мембраны от повреждающего действия токсичных свободно-радикальных продуктов, препятствует образованию новых радикалов в процессе не только хранения гемкомпонента, но и использовать указанное свойство при диализирующих процедурах, что превращает наиболее реакционно-способные радикалы в менее активные [9, 16]. Возможно, с этим фактом связано и положительное влияние реамберина на реологические свойства крови [2, 3].

Таблица 1. Сравнительный состав стерофундина [23] реамберина [15]

Калий является преобладающим катионом во внутриклеточном пространстве и играет ведущую роль, особенно при сердечных аритмиях, а также очень важен для функции почек [32]. Нормальная концентрация калия в плазме составляет 4,5 ммоль/л, следовательно, концентрация калия в сбалансированном растворе должна находиться в пределах от 4 до 5 ммоль/л.

Магний влияет на нейромышечную стимуляцию, нормализует деятельность мышцы сердца и его кровоснабжение, управляет процессами возбудимости и проводимости нервных элементов (нервная ткань, проводящая система сердца). Все энергетические процессы в организме проходят при обязательном участии магния. Магний обладает антиспастическим и сосудорасширяющим действием, стимулирует моторику кишечника и желчеотделение, способствует выведению холестерина, снижает свёртываемость крови и риск камнеобразования в мочевых путях. При критических состояниях (табл. 2), с учётом разнообразных функций магния в организме, возможно, чаще всего имеет место гипомагниемия [36]. Являясь естественным антагонистом кальция, магний участвует в процессах мембранного транспорта, способствует торможению сократительной активности гладких и поперечно-полосатых мышц за счёт расслабления отдельных клеток (миоцитов) путём блокады кальций-зависимого взаимодействия сократительных белков. Способствуя фиксации калия в клетке, магний стимулирует поляризацию клеточных мембран. Он улучшает метаболизм витамина С и энергетическое превращение углеводов. Восполняя относительный дефицит дофамина, ослабляет беспокойство и раздражительность [44]. В последние годы возрос интерес к роли магния в генезе нарушений ритма сердца. С гипомагниемией некоторые авторы связывают увеличение показателя интервала QT, который рассматривается как один из важнейших предикторов возникновения нарушений ритма сердца [44]. Недостаток магния резко повышает риск инсульта и инфаркта миокарда. Согласно результатам ряда исследований, у больных, умерших от инфаркта миокарда, содержание магния в сердечной мышце было на 50 % ниже нормы, сниженное содержание этого микроэлемента обнаруживали также у больных гипертонической болезнью [44]. Будет ли восполняться дефицит магния в присутствии кальция? Трудно сказать.

Таблица 2. Содержание некоторых химических элементов в различных водных секторах при критических состояниях

Исследования показали, что глобальная и тканеспецифическая доставка кислорода сохраняется в период гипоксии, в частности, за счёт увеличения системного поиска и потребления кислорода [31]. Этот механизм очень важен для органов с высоким базальным извлечением кислорода, таких как сердце и мозг, что больше зависит от увеличения притока крови в соответствии с увеличенным потреблением кислорода во время гипоксии. Экспериментально установлено, что извлечение резервов кислорода в головном мозге увеличивается примерно от 30 % на начальном этапе и возрастает до 50 % с прогрессированием гипоксии [31].

Таким образом, если ацетат, малат, фумарат в составе сбалансированных инфузионных растворов смогут способствовать решению всех трёх вышеозначенных задач путём устранения гиповолемии и ацидоза, то цель не будет достигнута, так как проблема гипоксии не может быть решена без обеспечения энергетического субстрата, способного вернуть процессы окисления в клетке на привычный аэробный путь. Всё дело в том, что ни ацетат, ни малат, ни фумарат не заменят сукцинат в цикле Кребса, тем более в виде субстрата II комплекса дыхательной цепи митохондрий [5].

Но очень важно, что «кислородный парадокс» тесно связан с «кальциевым парадоксом», поскольку захват ионов кальция митохондриями происходит с участием кислорода [5, 6]. В период реперфузии поступающий в ишемизированный миокард молекулярный кислород окисляется с образованием таких мощных оксидантов, как супероксидные анионы, гидроксильные радикалы и пероксинитрит, способных приводить к развитию повреждений кардиомиоцитов [25]. Образовавшиеся свободные радикалы, вступая в реакции с полиненасыщенными жирными кислотами, приводят к возникновению перекисей и гидроперекисей липидов, которые, в свою очередь, вызывают повреждения сарколеммы и нарушают функцию трансмембранных ионных каналов, ответственных за формирование потенциалов покоя и действия кардиомиоцитов [20, 46]. В экспериментальных работах показано, что реперефузионные повреждения клеточных мембран, обусловленные свободными радикалами, возникают через 5-10 минут после начала реперфузии [13, 30, 48]. Решает эту проблему стерофундин? Вряд ли, так как содержит кальций.

В отличие от стерофундина реамберин и ремаксол кальций не содержат. Возможно, это и обусловливает достаточный уровень кардиопротекции, гепатопротекции, подтверждённый большим числом как экспериментальных, так и клинических исследований [1], чего, к сожалению, нельзя сказать о стерофундине, так как о его кардио- или гепатопротекции публикаций в доступной литературе нет.

При стресс-реакциях и при разного рода экстремальных состояниях в организме возникают определённые условия нейрохимической регуляции, которые позволяют янтарной кислоте монополизировать дыхательную цепь по отношению к другим НАД-зависимым субстратам окисления [7, 13]. При этом массированный выброс адренергических гормонов-медиаторов обеспечивает мощное усиление эффективности функционирования дыхательной цепи, которое более чем на порядок может превосходить окисление субстратов в цикле трикарбоновых кислот, но при значительно меньших потребностях в кислороде [14, 17].

Источник