что такое сенолитики в медицине
Сенолитики – что это и как они могут помочь продлению молодости
Исследования показывают, что сегодня можно уменьшить количество «старых» клеток и, таким образом, добиться реального омоложения тканей и органов. Считается, что это также дает возможности предотвращения дегенеративных заболеваний и увеличения продолжительности жизни.
Особую роль в деле омоложения организма исследователи отводят сенолитикам – веществам, которые воздействуют как раз на сенесцентные клетки.
Проблема клеточного старения
Благодаря иммунной системе организм знает, как избавиться от этих нефункциональных клеток. Однако с возрастом иммунитет ослабевает, и телу становится все сложнее справляться с процессом клеточного старения.
У стареющих клеток есть несколько характерных признаков:
Их митохондрии не справляются и производят чрезмерное количество свободных радикалов, а это еще одна причина ускорения процессов деградации организма.
Они выделяют вещества, способствующие хроническому воспалению, которое является провокатором развития заболеваний, в том числе, связанных с возрастом.
Влияние клеточного старения на наш организм
Опыты на мышах показали, что увеличение количества стареющих клеток вызывает дегенеративные нарушения в работе организма. И, наоборот, сокращение их количества позволяет замедлить эту дегенерацию (например, при остеоартрите).
Когда сенесцентных клеток накапливается слишком много, они становятся токсичными для соседних клеток. Так они «засоряют» ткани и делают их менее функциональными. В частности, «старые» клетки вызывают воспаление, влияющее на работу всех органов.
Так, например, кожа с возрастом теряет тонус и эластичность, в основном, из-за стареющих клеток, которые в ней накапливаются.
Кроме того, выяснилось, что увеличение количества стареющих клеток коррелирует с хроническими заболеваниями, связанными со старением.
В последние годы все чаще говорят о возможностях «лечения» клеточного старения. И одна из них – применение сенолитиков. Предположительно, они способны повернуть вспять некоторые разрушительные для организма процессы.
Действие сенолитиков
Как избавиться от постаревших клеток, которые только мешают нормальному функционированию организма? Ученые нашли решение в сенолитиках. Это вещества, которые способствуют гибели сенесцентных клеток. При этом они действуют избирательно, не затрагивая здоровые.
Сегодня известны как синтетические сенолитики, так и природного происхождения.Так, природное омолаживающее вещество кверцетин содержится во многих овощах и фруктах. А, например, в лаборатории был создан сенолитик дазатиниб – это противоопухолевый препарат, который применяется, в том числе, для лечения лейкемии.
Опыты на животных подтвердили эффективность таких веществ. Исследования с участием мышей показали, что грызуны, принимавшие сенолитики, пробегают дистанцию вдвое длиннее, чем те, кто их не принимал. Кроме того, у «обработанных» животных отросла шерсть, они стали активнее в целом, а функция их почек улучшилась.
Ученые также добились в лабораторных условиях удаления стареющих клеток из организма мышей, что продлило их жизнь на 26%.
Исследователи также протестировали лечение сенолитиками, объединив кверцетин и дазатиниб. Так им удалось спровоцировать гибель стареющих клеток и снизить уровень вызванного ими воспаления. В этом случае продолжительность жизни грызунов увеличилась на 36%, а количество их заболеваний сократилось.
Методы лечения сенолитиками еще предстоит проверить на научном поле, чтобы выявить их возможные побочные эффекты для людей. Однако уже есть обнадеживающие результаты исследований на пациентах с тяжелыми заболеваниями.
Изучайте тонкости антивозрастной медицины из любой точки мира. Для удобства врачей мы создали обучающую онлайн-платформу Anti-Age Expert: Здесь последовательно выкладываются лекции наших образовательных программ, к которым открыт доступ 24/7. Врачи могут изучать материалы необходимое количество раз, задавать вопросы и обсуждать интересные клинические случаи с коллегами в специальных чатах
Как сенолитики могут помочь продлению молодости?
Результаты первых оптимистичных результатов исследований с участием людей было опубликованы в 2019 году.
Ученые из клиники Майо и партнерских больниц проводили терапию сенолитиками пациентам с заболеванием легких, идиопатическим легочным фиброзом. В частности, они использовали сочетание кверцетина и дазатиниба.
Для этой болезни характерны прогрессирующие изменения в легочной ткани, которые мешают получать необходимое количество кислорода. Это вызывает проблемы с дыханием, серьезное ухудшение самочувствия и даже может привести к смерти пациента. Считается, что один из ключевых факторов возникновения легочного фиброза – клеточное старение.
Испытуемым в течение трех недель давали определенные дозировки кверцетина и дазатиниба. И хотя терапия не была длительной, ученые зафиксировали у пациентов улучшение их физических возможностей.
Так, проверочная прогулка показала, что они прошли расстояние на 5% больше, чем раньше, а скорость их ходьбы увеличилась на 9%.
И хотя это исследование нельзя назвать масштабным, это, в любом случае, серьезный шаг в изучении сенолитиков и их влияния на здоровье человека.
Натуральные сенолитики
На сегодняшний день не только кверцетин известен как природное вещество, способное разрушать нефункциональные стареющие клетки.
Перечень сенолитиков, которые доказали свою ценность:
Физетин. Исследователи из университета Миннесоты и клиники Майо обнаружили, что молекула растения, содержащаяся во многих продуктах (включая клубнику и некоторые водоросли), может улучшить продолжительность жизни, помогая организму избавляться от старых и поврежденных клеток. Это физетин из семейства флавонолов (антиоксидантов), который содержится во фруктах и овощах.
Кверцетин. Это флавоноидный антиоксидант, также полученный из растений (яблока, лука). Он известен как пищевая добавка. Считается, что его суточная доза 50 мг/кг веса для человека воспроизводит те же концентрации в тканях с сенолитическим эффектом, что и полученные в исследовании на мышах. Также известно, что кверцетин защищает от некоторых сердечно-сосудистых заболеваний (цереброваскулярные нарушения, сердечные приступы и т. д.). Его действие может быть усилено ресвератролом, антивозрастные свойства которого тоже известны.
Пиперлонгумин. Эта молекула, полученная из длинного перца, пиппали, тоже имеет сенолитическую активность. Она способствует апоптозу (гибели постаревших клеток) и легко усваивается в процессе пищеварения.
Ашитаба. Это японская трава, которая традиционно используется при гипертонии и расстройствах пищеварения. Считается, что и она обладает свойствами сенолитиков.
ЭТО ИНТЕРЕСНО: Согласно данным недавнего исследования, аналогичным эффектом обладает гидроксибутират, который вырабатывается организмом во время голодания или во время состояния кетоза, достигнутого в результате ограничения углеводов в рационе.
Кроме того, известно, что физические упражнения тоже, по сути, действуют как сенолитики.
Иммунитет – главная защита от старости?
Эту мысль подтверждает исследование Научного института Вейцмана. Когда накапливаются сенесцентные клетки, это ослабляет иммунитет, и в результате увеличивается количество возрастных заболеваний. Ученые института Вейцмана вводили мышам сенолитический препарат и наблюдали заметное улучшение их физического состояния и работоспособности.
Исследование показало, что иммунная система играет определяющую роль в устранении стареющих клеток и что ее деградация может привести к развитию возрастных патологий. А как известно, наш иммунитет ослабевает с возрастом, особенно после 60 лет.
Таким образом, поддержание хорошего иммунитета – один из главных способов увеличения продолжительности жизни и сокращения проявлений возрастных заболеваний.
Получайте знания, основанные на доказательной медицине из первых уст ведущих мировых специалистов. В рамках Модульной Школы Anti-Age Expert каждый месяц проходят очные двухдневные семинары, где раскрываются тонкости anti-age медицины для врачей более 25 специальностей
Краткие выводы
С возрастом в нашем организме накапливаются сенесцентные, «состарившиеся» клетки, которые не разрушаются и мешают нормальному функционированию всего организма.
Иммунная система, которая регулирует естественный процесс избавления от них, с возрастом хуже справляется с этой задачей.
Согласно научным данным, сенесцентные клетки провоцируют дегенеративные процессы в организме и ускоряют старение.
Особые вещества, сенолитики, избирательно уничтожают “старые” клетки, не затрагивая “хорошие”, функциональные.
Сенолитики содержатся в некоторых растениях, а также синтезированы в лабораториях.
Опыты на животных показали, что применение сенолитиков улучшает состояние здоровья и продлевает жизнь.
Исследования с участием людей также были успешными, но требуется дополнительное изучение сенолитиков и возможных побочных эффектов от их применения.
При этом укрепление иммунитета естественными методами помогает лучше справляться с выведением “состарившихся” клеток.
Список использованной литературы
Хондроджианни Н., Капета С., Чиноу И., Вассилату К., Папассидери И., Гонос Е.С. Антивозрастное и омолаживающее действие кверцетина. Exp Gerontol. Октябрь 2010.
Сенолитики – проблема или решение?
Когда сенолитики вызывают гибель сенесцентных клеток, иные (более юные) клетки обязаны реплицироваться и занимать место убитых клеток. Эта репликация клеток вызывает укорочение теломер, что может привести к образованию новых сенесцентных клеток. Как получается, что процесс уничтожения сенесцентных клеток не является саморазрушающим, если создаются новые сенесцентные клетки?
Есть несколько способов ответить на этот вопрос. Во-первых, просто взгляните на восхитительные эффекты сенолитических препаратов или генной терапии у старых мышей и мышиных моделей возрастных заболеваний. В этих экспериментах сенолитические препараты восстановили физическую активность и способность формировать новые прогениторные кровяные и иммунные клетки на уровне юных мышей, при этом предотвращая возрастную гипофункцию лёгких, жировые инфильтрации в печень, ослабление или остановку сердца, остеопороз и облысение. Также они предотвратили или вылечили мышиные модели заболеваний старения, таких как остеоартрит, фиброзных заболеваний лёгких, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), атеросклероза, рака и побочных эффектов обычной химиотерапии, а также нейродегенеративные заболевания, такие как болезни Паркинсона и Альцгеймера и многие иные! Таким образом, какой бы побочный ущерб ни происходил при убийстве сенесцентных клеток, совершенно ясно, что сенолитическое лечение приносит намного больше пользы.
Но давайте лучше рассмотрим основную причину вопроса. Предположим (в соответствии с вопросом), что каждый раз, когда вы уничтожаете сенесцентную клетку, прогениторная клетка (одна из частично специализированных тканеспецифических клеток, которые заселяют ткань зрелыми клетками, специфичными этой ткани), реплицируется, чтобы создать новую клетку. И эксперименты показывают, что когда сенесцентные клетки погибают в ткани, прогениторные клетки начинают размножаться и / или функционировать лучше. Но причины не в том, что прогениторные клетки автоматически реплицируются и замещают сенесцентную клетку, а в том, что воспалительные факторы, выбрасываемые из сенесцентных клеток, подавляют их регенеративную функцию, так что уничтожение сенесцентных клеток позволяет им начать снова работать нормально. Это наблюдается в клетках костного мозга, в прогениторных клетках сердечной мышцы, в клетках, образующих кости, и в клетках, образующих новые жировые клетки – как у мышей, так и (в небольшом клиническом испытании) у человека!
Ну и правы ли вопрошающие? На самом деле, нет. Требуется всего лишь минутная мысль, чтобы понять, что одной такой репликации может быть мало, чтобы привести стволовую / прогениторную клетку к сенесцентности: если бы это было так, конечно, сенолитическая терапия не смогла бы уменьшить общее число сенесцентных клеток. Но эксперименты ясно показывают, что использование сенолитиков снижает общее число сенесцентных клеток в тканях.
Кроме того, если бы эти препараты не убивали больше сенесцентных клеток, чем они генерировали косвенно, вы бы не получили указанные феноменальные эффекты – и, конечно, вы их получили во многих тканях и многих моделях старения и возрастных заболеваний.
Возвращаясь к вопросу
Тем не менее, даже если одного курса сенолитиков мало, чтобы вызвать старение стволовых клеток, что, если вы запускаете старение стволовых клеток в тканях каждые два курса – или каждые три, или четыре, или десять? Может ли один курс сенолитических препаратов принести чистую пользу, в то время как циклическое лечение в течение всей жизни будет постепенно истощать пулы стволовых клеткок ткани, и в конечном итоге насыщая организм сенесцентными клетками и оставляя пациента (мышь или человека) хуже в перспективе?
К счастью, у нас есть исследования этого вопроса – и они снова говорят нам, что ответ «нет».
В эксперименте, который сыграл решающую роль в запуске революции в сенолитических терапиях, мыши были спроектированы с генетическим механизмом апоптоза, встроенным во все их клетки, который не функционировал, пока не активировался инструкцией из двух частей: экспрессией гена p16, которая характерна для сенесцентных клеток; и активирующим лекарством, которое учёные могли применять в целях контроля темпа сенолитической активности. Затем учёные подождали, пока животным не исполнится 12 месяцев (по человеческим меркам это похоже на человека в возрасте 40 лет), прежде чем вводить препарат впервые. Затем они продолжили вводить лекарство каждые две недели в течение следующих шести месяцев, и всего животные получили 13 циклов сенолитической терапии и были примерно похожи на людей в возрасте 50 лет.
Эксперименты явно показали, что животные получили пользу от сенолитической терапии даже после многих непрерывных циклов в течение их естественного среднего и по ранний пожилой возраст. Например, животные, чей механизм саморазрушения сенесцентных клеток был запущен, лучше сохранили функцию почек, и меньшее количество из них умерло в среднем и в раннем пожилом возрасте.
Учёные изучали влияние нескольких курсов сенолитической терапии на общее число сенесцентных клеток, а также существенно ли они истощали запасы функциональных прогениторных клеток у животных. Для этого учёные изучили влияние терапии на преадипоциты (клетки, образующие жировые клетки (адипоциты)) в жировой ткани животных – удобное место поиска, поскольку её легко найти, и она накапливает немалое число сенесцентных клеток.
После примерно 13 циклов сенолитической терапии у животных была лишь 1/8 числа сенесцентных преадипоцитов по сравнению с контролем (рис. 1 (а)) – очень существенное явное снижение. Но и в этом случае у животных оставалось функциональных прогениторных клеток как в контроле. (Рис. 1 (b)).
Активация сенолитических генов «самоуничтожения» в течение всей жизни сокращает число сенесцентных клеток (а), практически не влияя на число прогениторных (б) в жировой ткани. Столбцы в (b) с # являются статистически значимыми различиями.
В иной работе учёные использовали физетин – растительное сенолитическое вещество – мышам каждые сутки, начиная с момента, когда они уже находились в раннем пожилом возрасте (и, таким образом, уже имели как большое число сенесцентных клеток, так и истощающееся количество прогениторных клеток) и продолжали до их смерти. Указанное лечение сократило количество сенесцентных клеток в большинстве тканей примерно на 50%. Кроме этого, животные жили значительно дольше, а в их тканях были менее выражены возрастные изменения, чем у контрольных животные.
Убираем старое – и вживляем новое
И всё же, важно иметь много функциональных клеток, чтобы воспользоваться всеми преимуществами сенолитической терапии. Это было проиллюстрировано в эксперименте с использованием сенолитических лекарств или генов «самоуничтожения» в лечении животных моделей остеоартрита. Когда заболевание суставов было инициировано травмой у молодых животных, оно привело к хроническому повреждению суставов и накоплению сенесцентных клеток в синовиуме (мембрана, окружающая сустав, в которой живут клетки, вырабатывающие специальную жидкость, которая смазывает сустав). Уничтожение сенесцентных клеток уменьшило воспаление в суставе, предотвратило его разрушение и облегчило боли у животных.
Но сенолитическое лечение было намного менее эффективным, когда учёные повторили эксперимент на старых животных, и причины пролили некоторый свет на наш первоначальный вопрос. По сравнению с юными животными, старые животные накапливали гораздо больше сенесцентных клеток после того, как их суставы были повреждены, и эти клетки располагались в более глубоких слоях ткани, что сопровождалось более тяжёлым остеоартритом. Возможно, это связано с тем, что у старых животных больше клеток уже получили немалый ущерб от старения и намного легче превращались в сенесцентные. И когда старым животным ввели сенолитическое лечение, оставшиеся здоровые клетки также не реагировали: бремя клеток зомби уменьшилось, и старые животные всё ещё получили некоторое облегчение боли, но гены, которые помогли юным животным восстановить их повреждённые суставы не были активированы, и их хрящи не улучшились. Учёные полагают, что это может быть связано со снижением числа или функции прогениторных хрящообразующих клеток, вызванных процессами старения.
Точно так же, уничтожение сенесцентных клеток у старых мышей уменьшило излишнее число остеокластов (клеток, разрушающих кость), накапливающихся в стареющей кости, но не восстановило уменьшающийся запас костеобразующих остеобластов, малое число которых, несомненно, ограничило омолаживающие эффекты лечения.
В обоих случаях отсутствие увеличения числа или активности юных клеток не было результатом повреждения сенолитического лечения: уменьшение их числа уже произошло раньше начала лечения. Таким образом, проблема не в том, что сенолитическая терапия перестаёт работать или становится разрушающей со временем: а скорее в её нацеленности лишь на один тип повреждения, в то время как старение вызывает болезни из-за накопления многих типов клеточных и молекулярных повреждений в наших тканях. Решение состоит в том, чтобы соединить уничтожение сенесцентных клеток с инъекциями свежих новых функциональных клеток при помощи клеточной терапии. (Наш анализ прошлой работы по сенолитической терапии в моделях болезни Паркинсона в целях клинического применения в комбинированной терапии).
И если вернуться к начальному вопросу, это также окажется решением, если внезапно выяснится, что многие циклы сенолитической терапии приведут к старению слишком большого числа стволовых клеток. Но, как мы видели, все данные свидетельствуют – что это не будет проблемой в течение нашей нынешней жизни.
Сенолитики: лекарства от старости
С возрастом мы приобретаем не только опыт, но и, увы, массу заболеваний. Сердечно-сосудистые патологии, дегенерация хрящевой и суставной ткани, нарушение памяти и, конечно, злокачественные новообразования, — все они считаются данью времени. Впрочем с появлением сенолитиков ситуация может измениться в лучшую сторону. Что это за препараты и каковы их перспективы?
Как это работает?
Известно, что с годами некоторые клетки перестают делиться. Постепенно они накапливаются в организме, ускоряя процессы старения и провоцируя развитие возрастных заболеваний. В чем-то стареющие клетки схожи со злокачественными: они так же, как и раковые, вырабатывают специфические молекулы, позволяющие эффективно противостоять нормальному физиологическому процессу программируемой гибели — апоптозу.
Кроме того, стареющие клетки влияют на микросреду, вырабатывая медиаторы воспаления. Последние поддерживают процессы старения, распространяя их на соседние клетки. Хронические воспалительные процессы, в свою очередь, провоцируют развитие множества заболеваний. В их списке диабет, ожирение, инсульт, офтальмологические патологии, остеоартроз и рак. Сенолитики (от латинского senesco – стареть и lysis– уничтожение) призваны «очистить» организм от стареющих клеток за счет активации процессов физиологического апоптоза. Таким образом токсичные клетки удаляются из организма без вреда для здоровых, функционирующих.
Группа сенолитиков еще очень молода и пока малочисленна. На сегодня продемонстрирована сенолитическая активность нескольких препаратов и биологически активных веществ.
Комбинация дазатиниба и кверцетина
Одним из первых средств с доказанным сенолитическим эффектом стала комбинация противоопухолевого препарата дазатиниба и флавоноида кверцетина. Первый способен разрушать стареющие жировые клетки, а второй — стареющие клетки сосудов. При этом доказано, что комбинация проявляет более мощный сенолитический эффект, чем каждый препарат в отдельности.
Исследования показали, что после введения дазатиниба и кверцетина мышам происходила системная регенерация — замедление развития остеопороза, улучшение функции сердечно-сосудистой системы, повышение физической выносливости. Кроме того, комбинация двух препаратов продемонстрировала эффективность и в отношении животных, которые были ослаблены вследствие лучевой терапии, причем результат однократной инъекции сохранялся на протяжении семи месяцев.
Сочетание дазатиниба и кверцетина еще не зарегистрировано. Более того: сама формула находится в стадии изучения, и до создания препарата пока довольно далеко.
Физетин
Растительный полифенол из группы флавоноидов, который содержится во многих ярко окрашенных фруктах, овощах, ягодах — клубнике, яблоках, хурме, луке, огурцах. Физетин продемонстрировал противораковую активность в исследованиях на клетках и лабораторных животных, однако, чтобы полномасштабно изучить противоопухолевые эффекты флавоноида, необходимы дальнейшие исследования.
В экспериментах на диких мышах было показано, что физетин — эффективный сенолитик, обеспечивающий снижение маркеров старения в тканях, уменьшение прогрессирования возрастных патологий и увеличение продолжительности жизни в целом. Эти свойства обусловлены способностью флавоноида блокировать активность провоспалительных цитокинов и стимулировать активность антиоксиданта глутатиона.
С октября 2018 года в США проводятся клинические испытания, цель которых – продемонстрировать эффективность физетина при использовании у людей.
Навитоклакс
Новый экспериментальный препарат, который изначально позиционировался как противоопухолевое средство для лечения рака. Навитоклакс избирательно связывается с белками, подавляющими апоптоз клеток, которые экспрессируются в большом количестве при лимфомах, раке молочной и предстательной железы, легкого, толстой кишки.
В ходе клинических испытаний был выявлен и сенолитический эффект Навитоклакса. В исследованиях на животных установлено, что он индуцирует апоптоз стареющих клеток. Пероральное введение препарата мышам приводило к достоверному уменьшению количества стареющих клеток, включая стволовые клетки, клетки костного мозга и мышечные. Это обеспечивало замедление старения кроветворной системы и омоложение организма. Кроме того, в исследованиях на мышах была продемонстрирована эффективность Навитоклакса при потере памяти на фоне болезни Альцгеймера.
Пайперлонгумин
Натуральное биологически активное вещество, которое содержится в плодах перца длинного, встречающегося в южной Индии и юго-восточной Азии. В экспериментах этот продукт избирательно уничтожает некоторые виды раковых клеток. По данным исследования американских ученых, пайперлонгумин обладает мощными сенолитическими свойствами за счет способности индуцировать апоптоз стареющих фибробластов.
Азитромицин и Рокситромицин
Результаты клинического исследования, опубликованного в 2018 году, показали, что известные антибиотики из группы макролидов азитромицин и рокситромицин обладают сенолитическими свойствами. В эксперименте на мышах показано, что азитромицин защищает легкие от радиационного повреждения, которое, в свою очередь, активирует повреждение ДНК, выработку свободных радикалов, окислительный стресс, воспаление и фиброз.
Рокситромицин, как свидетельствуют результаты исследования, способствует росту волос, что, предположительно, связано со стимуляцией производства нормальных стволовых клеток волосяных фолликулов. Но эти безусловно интересные данные — не повод к бесконтрольному применению антибактериальных препаратов. Впрочем, как и других средств, проявляющих сенолитическую активность. Чтобы изучить возможности сенолитиков и, тем более, ввести их в клиническую практику, потребуются еще годы, а, может, и десятилетия. Однако день, когда они появятся на полках наших аптек, безусловно, настанет.