что такое резистентное течение
ПЕРВИЧНОЕ РЕЗИСТЕНТНОЕ ТЕЧЕНИЕ И РЕЦИДИВЫ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА. ПРЕДОТВРАТИМЫЕ ПОТЕРИ ПРИ «САМОМ ИЗЛЕЧИМОМ» ГЕМОБЛАСТОЗЕ
Полный текст:
Аннотация
В отличие от большинства злокачественных опухолей при лимфоме Ходжкина (ЛХ) возможность излечения сохраняется и у больных, опухоли которых не ответили на терапию 1-й линии (первичная резистентность или рецидив заболевания). В настоящее время стандартным методом лечения этих пациентов является высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных клеток предшественников гемопоэза (ТКПГ). Однако в РФ этот метод лечения используется значимо реже, чем в развитых странах мира, что обусловлено дефицитом доступных трансплантационных мощностей. Невозможность проведения ТКПГ всем пациентам, нуждающимся в ней, негативно сказывается на общей результативности лечения ЛХ, что требует поиска факторов, позволяющих оптимизировать отбор больных для выполнения ТКПГ. Однако анализ результатов зарубежных и отечественных исследований свидетельствует о том, что единственным фактором, позволяющим адекватно проводить отбор больных на проведение ТКПГ, является ответ опухоли на индукционную терапию (пациенты, находящиеся вне состояния ремиссии, получать ТКПГ не должны). Остальные факторы (вариант течения болезни, проведение терапии 2-й линии в анамнезе) не обладают достаточной степенью надежности для принятия решения об отказе в выполнении ТКПГ. Таким образом, все пациенты, у которых в результате проведения индукционной терапии достигнута ремиссия, должны рассматриваться как кандидаты на выполнение ТКПГ, а единственным способом предотвращения гибели больных с рецидивами и первично-резистентным течением ЛХ в РФ является увеличение трансплантационной активности (количества трансплантационных центров).
Ключевые слова
Об авторе
Список литературы
1. DeVita V. T. Jr, Simon R. M., Hubbard S. M. et al. Curability of advanced Hodgkin,s disease with chemotherapy: long-term follow-up of MOPP-treated patients at the National Cancer Institute. Ann Intern Med 1980;92(5):587–95.
2. Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M. et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin,s disease. N Engl J Med 2003;348(24):2386–95.
3. Engert A., Diehl V., Franklin J. et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin,s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol 2009;27(27):4548–54.
4. Kuruvilla J., Keating A., Crump M. How I treat relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2011;117(16):4208–17.
5. Federico M., Luminari S., Iannitto E. et al. ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin,s lymphoma: results from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol 2009;27(5):805–11.
6. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012;62(1):10–29.
7. Аксель Е. М., Давыдов М. И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2009 г. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН 2011;22(3 приложение 1). [Axel E. M., Davydov M. I. Cancer statistics in Russia and CIS in 2009. Vestnik RONC im. N. N. Blokhina RAMN = Journal of N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS 2011;22(3 Suppl 1). (In Russ.)].
8. Богатырева Т., Столбовой А., Копп М. и др. Лимфома Ходжкина: трудности
9. на пути реализации стандартов лечения и их преодоление. Врач 2011;12:34–40. [Bogatyreva T., Stolbovoy A., Copp M. et al. Hodgkin,s lymphoma: difficulties encountered in realizing the treatment standards and their overcoming. Vrach = Physician 2011;12:34–40. (In Russ.)].
10. Демина Е. А. Дискуссионные вопросы лечения распространенных стадий лимфомы Ходжкина. Злокачественные опухоли 2013;111(4):18–22. [Demina E. A. Discussion questions treat for advanced stages of Hodgkin,s lymphoma. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumours 2013;111(4):18–22. (In Russ.)].
11. Hoppe R. T., Advani R. H., Ai W. Z. et al.; National Comprehensive Cancer Network. Hodgkin lymphoma, version 2.2012 featured updates to the NCCN guidelines. J Natl Compr Canc Netw 2012;10(5):589–97.
12. Engert A., Eichenauer D. A., Dreyling M.; ESMO Guidelines Working Group. Hodgkin,s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21 Suppl 5: v168–71.
13. Collins G. P., Parker A. N., Pocock C. et al.; British Society of Blood and Marrow Transplantation. Guideline on the management of primary resistant and relapsed classical Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2014;164(1):39–52.
14. Linch D. C., Winfield D., Goldstone A. H. et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin,s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993;341(8852):1051–4.
15. Schmitz N., Pfistner B., Sextro M. et al.; German Hodgkin,s Lymphoma Study Group; Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin,s disease:
16. a randomised trial. Lancet 2002;359(9323):2065–71.
17. Schmitz N., Haverkamp H., Josting A. et al. Long term follow up in relapsed Hodgkin,s disease (HD): updated results of the HD-R1 study comparing conventional chemotherapy (cCT) to high-dose chemotherapy (HDCT) with autologous haemopoetic stem cell transplan tation (ASCT) of the German Hodgkin Study Group (GHSG) and the Working Party Lymphoma of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). J Clin Oncol 2005;23 Suppl 16:6508.
18. Passweg J. R., Baldomero H., Bregni M. et al.; European Group for Blood and Marrow Transplantation. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2011. Bone Marrow Transplant 2013;48(9):1161–7.
19. Brice P., Bouabdallah R., Moreau P. et al. Prognostic factors for survival after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for patients with relapsing Hodgkin,s disease: analysis of 280 patients from the French registry. Société Française de Greffe de Moëlle. Bone Marrow Transplant 1997;20(1):21–6.
20. Sweetenham J. W., Taghipour G., Milligan D. et al. High-dose therapy and autologous stem cell rescue for patients with Hodgkin,s disease in first relapse after chemotherapy: results from the EBMT. Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 1997;20(9):745–52.
21. Yuen A. R., Rosenberg S. A., Hoppe R. T. et al. Comparison between conventional salvage therapy and high-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin,s disease. Blood 1997;89(3):814–22.
22. Rancea M., Skoetz N., Monsef I. et al. Fourteenth biannual report of the Cochrane Haematological Malignancies Group – focus on autologous stem cell transplantation
23. in hematological malignancies. J Natl Cancer Inst 2012;104(14):NP.
24. Rancea M., Monsef I., von Tresckow B. et al. High-dose chemotherapy followed
25. by autologous stem cell transplantation for patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev 2013;6:CD009411.
26. Schellong G., Dörffel W., Claviez A. et al. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin,s disease: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol 2005;23(25):6181–9.
27. Josting A., Franklin J., May M. et al. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin,s lymphoma registered in the database of the German Hodgkin,s lymphoma study group. J Clin Oncol 2002;20(1):221–30.
28. Salvagno L., Sorarù M., Aversa S. M. et al. Late relapses in Hodgkin,s disease: Outcome of patients relapsing more than twelve months after primary chemotherapy. Ann Oncol 1993;4(8):657–62.
29. Viviani S., Santoro A., Negretti E. et al. Salvage chemotherapy in Hodgkin,s disease. Results in patients relapsing more than twelve months after first complete remission. Ann Oncol 1990;1(2):123–7.
30. Филатова Л. В., Тарасенкова А. А., Гершанович М. Л., Семиглазова Т. Ю. Первично-рефрактерные формы лимфомы Ходжкина. Вопросы онкологии 2012;58(5):627–38. [Filatova L. V., Tarasenkova A. A., Gershanovich M. L., Semiglazova T. Yu. Primary refractory forms of Hodgkin,s lymphoma. Voprosy onkologii = Issues of Oncology 2012;58(5):627–38.
32. Богатырева Т., Павлов В., Шкляев С. Рецидивы лимфомы Ходжкина: возможности продления жизни без высокодозной химиотерапии. Врач 2012;11:5–8. [Bogatyreva T., Pavlov V., Shklyaev S. Recurrent Hodgkin,s lymphoma: possibilities for prolonging life without high-dose chemotherapy. Vrach = Physician 2012; 11:5–8. (In Russ.)].
33. Sureda A., Arranz R., Iriondo A. et al. Autologous stem-cell transplantation for Hodgkin,s disease: results and prognostic factors in 494 patients from the Grupo Español de Linfomas/Transplante Autólogo de Médula Osea Spanish Cooperative Group. J Clin Oncol 2001;19(5):1395–404.
34. Жуков Н. В., Усс А. Л., Миланович Н. Ф. и др. Оптимальные сроки проведения аутологичной трансплантации клеток предшественников гемопоэза при неблагоприятном течении лимфомы Ходжкина. Зарубежные рекомендации и отечественная практика (часть II). Онкогематология 2014;3:32–40. [Zhukov N. V., Uss A. L., Milanovich N. F. et al. The optimal time for hematopoietic stem cell translantation for Hodgkin,s lymphoma. International guidelines and real practic in Russia and former USSR countries (Part II). Onkogematologiya = Oncohematology 2014;3:32–40. (In Russ.)].
35. Daw S., Wynn R., Wallace H. Manage ment of relapsed and refractory classical Hodgkin lymphoma in children and adoles cents. Br J Haematol 2011;152(3):249–60.
36. To L. B., Levesque J. P., Herbert K. E. How I treat patients who mobilize hematopoietic stem cells poorly. Blood 2011;118(17):4530–40.
37. Jantunen E., Kuittinen T., Nousiainen T. Is chemotherapy scoring useful to predict progenitor cell mobilisation in patients with non-Hodgkin,s lymphoma? Bone Marrow Transplant 2003;32(6):569–73.
38. Жуков Н. В., Усс А. Л., Миланович Н. Ф. и др. Оптимальные сроки проведения аутологичной трансплантации клеток предшественников гемопоэза при неблагоприятном течении лимфомы Ходжкина. Зарубежные рекомендации и отечественная практика. Онкогематология 2014;2:37–44. [Zhukov N. V., Uss A. L., Milanovich N. F. et al. The optimal time for autologous hematopoietic progenitor cell transplantation during treatment of Hodgkin,s lymphoma. Foreign recommendations and russian experience. Onkogematologiya = Oncohematology 2014;2:37–44. (In Russ.)].
39. Bonfante V., Santoro A., Viviani S. et al. Outcome of patients with Hodgkin,s disease failing after primary MOPP-ABVD. J Clin Oncol 1997;15(2):528–34.
40. Sweetenham J. W., Carella A. M., Taghipour G. et al. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation for adult patients with Hodgkin,s disease who do not enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the European Group
41. for Blood and Marrow Transplantation. Lymphoma Working Party. J Clin Oncol 1999;17(10):3101–9.
42. Lazarus H. M., Rowlings P. A., Zhang M. J. et al. Autotransplants for Hodgkin,s disease in patients never achieving remission: a report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 1999;17(2):534–45.
43. Reece D. E., Barnett M. J., Shepherd J. D. et al. High-dose cyclophosphamide, carmustine (BCNU), and etoposide (VP16-213) with or without cisplatin (CBV +/– P) and autologous transplantation for patients with Hodgkin,s disease who fail to enter a complete remission after combination chemotherapy. Blood 1995;86(2):451–6.
44. Horning S. J., Chao N. J., Negrin R. S. et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin,s disease: analysis of the Stanford University results and prognostic indices. Blood 1997;89(3):801–13.
45. Gianni A. M., Siena S., Bregni M. et al. High-dose sequential chemo-radiotherapy with peripheral blood progenitor cell support for relapsed or refractory Hodgkin,s disease – a 6-year update. Ann Oncol 1993;4(10):889–91.
46. Josting A., Rueffer U., Franklin J. et al. Prognostic factors and treatment outcome
47. in primary progressive Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2000;96(4):1280–6.
48. Smith S. D., Moskowitz C. H., Dean R. et al. Autologous stem cell transplant for early relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: results from two transplant centres. Br J Haematol 2011;153(3):358–63.
49. Moskowitz C. H., Kewalramani T., Nimer S. D. et al. Effectiveness of high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin,s disease. Br J Haematol 2004;124(5):645–52.
50. Puig N., Pintilie M., Seshadri T. et al. Different response to salvage chemotherapy but similar post-transplant outcomes in patients with relapsed and refractory Hodgkin,s lymphoma. Haematologica 2010;95(9):1496–502.
51. Жуков Н. В., Румянцев А. Г., Усс А. Л. и др. Высокодозная химиотерапия
52. с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при первичной резистентности и резистентных рецидивах лимфомы Ходжкина. Существует ли равное право на жизнь? Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2014;7(3):317–26. [Zhukov N. V., Rumyantsev A. G., Uss A. L. et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation relapsed/refractory Hodgkin,s lymphoma. Is there an equal right to life? Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamentalnye issledovaniya i klinicheskaya praktika = Clinical Oncohematology. Basic Research
53. and Clinical Practice 2014;7(3):317–26. (In Russ.)].
54. Fermé C., Mounier N., Diviné M. et al. Intensive salvage therapy with high-dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin,s disease in relapse or failure after initial chemotherapy: results of the Groupe d,Etudes des Lymphomes de l,Adulte H89 Trial. J Clin Oncol 2002;20(2):467–75.
55. Czyz J., Dziadziuszko R., Knopinska-Postuszuy W. et al. Outcome and prognostic factors in advanced Hodgkin,s disease treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: a study of 341 patients. Ann Oncol 2004;15(8):1222–30.
56. Stoneham S., Ashley S., Pinkerton C. R. et al. United Kingdom Children,s Cancer Study Group. Outcome after autologous hemopoietic stem cell transplantation in relapsed or refractory childhood Hodgkin disease. J Pediatr Hematol Oncol 2004;26(11):740–5.
57. Sureda A., Constans M., Iriondo A. et al. Prognostic factors affecting long-term outcome after stem cell transplantation in Hodgkin,s lymphoma autografted after a first relapse. Ann Oncol 2005;16(4):625–33.
58. Moskowitz C. H., Nimer S. D., Zelenetz A. D. et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 2001;97(3):616–23.
59. Nademanee A., O,Donnell M. R., Snyder D. S. et al. High-dose chemotherapy with or without total body irradiation followed by autologous bone marrow and/or peripheral blood stem cell transplantation for patients with relapsed and refractory Hodgkin,s disease: results in 85 patients with analysis of prognostic factors. Blood 1995;85(5):1381–90.
60. Brice P., Divine M., Simon D. et al. Feasibility of tandem autologous stem-cell transplantation (ASCT) in induction failure or very unfavorable (UF) relapse from Hodgkin,s disease (HD). Ann Oncol 1999;10(12):1485–8.
61. Morschhauser F., Brice P., Fermé C. et al. Risk-adapted salvage treatment with single
62. or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin,s lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/ SFGM study group. J Clin Oncol 2008;26(36):5980–7.
63. Moskowitz A. J., Yahalom J., Kewalramani T. et al. Pretransplantation functional imaging predicts outcome following autologous stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood 2010;116(23):4934–7.
64. Bartlett N. L. Therapies for relapsed Hodgkin lymphoma: transplant
65. and non-transplant approaches including immunotherapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005:245–51.
66. Claviez A., Sureda A., Schmitz N. Haematopoietic SCT for children and adolescents with relapsed and refractory Hodgkin,s lymphoma. Bone Marrow Transplant 2008;42:S16–24.
67. Rosenberg S. A., Boiron M., DeVita V.T. et al. Report of the committee on Hodgkin,s disease staging procedures. Cancer Res 1971;31(11):1862–3.
68. Lister T. A., Crowther D., Sutcliffe S. B. et al. Report of a committee convened
69. to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin,s disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989;7(11):1630–6.
70. Cheson B. D., Fisher R. I., Barrington S. F. et al.; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell Lymphoma Consortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin,s Study Group; Japanese Lymphoma Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer Research Institute. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32(27):3059–68.
71. Canellos G. P. Residual mass in lymphoma may not be residual disease. J Clin Oncol 1988;6(6):931–3.
72. Radford J. A., Cowan R. A., Flanagan M. et al. The significance of residual mediastinal abnormality on the chest radiograph following treatment for Hodgkin,s disease. J Clin Oncol 1988;6(6):940–6.
73. Jabbour E., Hosing C., Ayers G. et al. Pretransplant positive positron emission tomography/gallium scans predict poor outcome in patients with recurrent/refractory Hodgkin lymphoma. Cancer 2007;109(12):2481–9.
74. Colpo A., Hochberg E., Chen Y. B. Current status of autologous stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin,s lymphoma. Oncologist 2012;17(1):80–90.
75. Quddus F., Armitage J. O. Salvage therapy for Hodgkin,s lymphoma. Cancer J 2009;15(2):161–3.
76. Mendler J. H., Friedberg J. W. Salvage therapy in Hodgkin,s lymphoma. Oncologist 2009;14(4):425–32.
77. Martín A., Fernández-Jiménez M. C., Caballero M. D. et al. Long-term follow-up in patients treated with Mini-BEAM
78. as salvage therapy for relapsed or refractory Hodgkin,s disease. Br J Haematol 2001;113(1):161–71.
79. Fernández-Jiménez M. C., Canales M. A., Ojeda E. et al. Salvage chemotherapy
80. with mini-BEAM for relapsed or refractory Hodgkin,s disease prior to autologous peripheral blood stem cell transplantation. Haematologica 1999;84(11):1007–11.
81. Aparicio J., Segura A., Garcerá S. et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin,s disease. Ann Oncol 1999;10(5):593–5.
82. Rodriguez J., Rodriguez M. A., Fayad L. et al. ASHAP: a regimen for cytoreduction of refractory or recurrent Hodgkin,s disease. Blood 1999;93(11):3632–6.
83. Suyanı E., Sucak G. T., Akı Ş. Z. et al. Gemcitabine and vinorelbine combination
84. is effective in both as a salvage and mobilization regimen in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma prior to ASCT. Ann Hematol 2011;90(6):685–91.
85. Santoro A., Magagnoli M., Spina M. et al. Ifosfamide, gemcitabine,
86. and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin,s lymphoma. Haematologica 2007;92(1): 35–41.
87. Dreger P., Klöss M., Petersen B. et al. Autologous progenitor cell transplantation: prior exposure to stem. Blood 1995;86(10):3970–8.
88. Kuruvilla J., Nagy T., Pintilie M. et al. Similar response rates and superior early progression-free survival with gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin salvage therapy compared with carmustine, etoposide, cytarabine, and melphalan salvage therapy prior to autologous stem cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin lymphoma. Cancer 2006;106(2):353–60.
89. Shea T. C., Beaven A. W., Moore D. T. et al. Sequential high-dose ifosfamide, carboplatin and etoposide with rituximab for relapsed Hodgkin and large B-cell non-Hodgkin lymphoma: increased toxicity without improvement in progression-free survival. Leuk Lymphoma 2009;50(5):741–8.
90. Josting A., Müller H., Borchmann P. et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin,s lymphoma. J Clin Oncol 2010;28(34):5074–80.
Для цитирования:
Жуков Н.В. ПЕРВИЧНОЕ РЕЗИСТЕНТНОЕ ТЕЧЕНИЕ И РЕЦИДИВЫ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА. ПРЕДОТВРАТИМЫЕ ПОТЕРИ ПРИ «САМОМ ИЗЛЕЧИМОМ» ГЕМОБЛАСТОЗЕ. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2015;2(2):60-71. https://doi.org/10.17650/2311-1267-2015-2-2-60-71
For citation:
Zhukov N.V. PRIMARY RESISTANT COURSE AND RECURRENCE OF THE HODGKIN,S LYMPHOMA. PREVENTABLE LOSSES AT “MOST RECOVERABLE” HEMOBLASTOSIS. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2015;2(2):60-71. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2311-1267-2015-2-2-60-71
Н. В. Жуков
ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России; Россия, 117198, Москва, ул. Саморы Машела, 1 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России; Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1
Россия
Резистентная артериальная гипертензия – возможные пути преодоления проблемы
Конради А.О. выступила с докладом на Интернет конгрессе.
Григорий Павлович Арутюнов, доктор медицинских наук, профессор:
— Мы передаем слово Александре Олеговне.
Александра Олеговна Конради, доктор медицинских наук, профессор:
— Я рада приветствовать вас из морозного Петербурга.
Тема моего сегодняшнего выступления «Резистентная артериальная гипертензия». Сегодня мы традиционно стали заниматься этой проблемой. Постараемся поделиться с нашими слушателями программы современными представлениями по резистентной гипертонии.
Короткий план. Сегодня мы обсудим вопрос, что мы подразумеваем под понятием резистентной гипертонии, как часто она встречается, каковы ее причины, как ее реально выявить и как реально лечить.
Согласно последнему определению (с 2007-го года не выходило каких-то обновлений) под резистентной гипертензией (или рефрактерной к терапии) мы можем понимать такое состояние, когда лечение пациента включает изменение образа жизни и назначение не менее трех антигипертензивных препаратов в адекватных дозах. Но при этом систолическое и/или диастолическое артериальное давление (АД) не снижается должным образом.
В этом определении есть два достаточно важных момента, а именно о трех лекарственных препаратах. В Европейских рекомендациях не оговаривается, каких именно. Понятие «адекватной дозы» растяжимое. В данном случае, по-видимому, следует подразумевать большую полную терапевтическую дозу препарата. Если препарат недодозированный, то мы не можем считать такого больного резистентным.
Американцы всегда идут немножко дальше, поэтому в их рекомендациях имеются некоторые примечания. Препараты должны использоваться в рациональных рекомендациях, но включать в свой состав диуретики. Здесь уже становится более понятным, в каком случае, если есть три препарата, мы можем считать пациента резистентным к терапии.
Снижение АД необходимо до целевого уровня. Для всех больных – это 140 и 90. Для больных высокого риска – это 130 и 80. Изолированная артериальная гипертензия (АГ) – это, как минимум, меньше 160-ти. Должно быть соблюдено условие реального приема препаратов, то есть больные должны быть привержены к лечению.
Согласно современным данным, что мы можем сказать о распространенности АГ и ее контроле. Несмотря на большие наши государственные вложения и реализацию федеральных программ (по борьбе с АГ, социально значимыми заболеваниями), все равно сегодня доля больных, которые имеют должный уровень АД в процессе терапии, чуть более превышает 20% по самым оптимистичным прогнозам.
Неконтролируемая гипертония не означает еще резистентную. Подумаем, сколько таких пациентов сегодня в мире.
Если мы представим, согласно данным о распространенности, что 40% жителей России (взрослого населения) страдают повышением АД, то это примерно 60 миллионов человек, проживающих на территории Российской Федерации. Примерно 20 миллионов в России не знают, что у них повышенное АД. Только 12 миллионов получают лечение. Из них только 6-7 миллионов людей имеют целевой уровень АД. Если мы говорим о больных с сахарным диабетом, то это еще меньше.
Таким образом, по самым скромных подсчетам около 6-7 миллионов больных, ходящих по улице и ходящих на наш прием сегодня, имеют неконтролируемый уровень АД по различным причинам.
Неконтролируемый уровень АД даже у больных, получающих лечение, всегда резистентен с проводимой терапией. Очень часто это, к сожалению, низкая приверженность и наш не совсем адекватный подбор лечения.
Мы проанализировали обычную среднестатистическую Петербургскую поликлинику в случайной выборке пациентов. Обратили внимание, что на сегодняшний день на стандартном терапевтическом участке примерно 63 – 64% пациентов имеют неконтролируемый уровень АД, несмотря на то, что регулярно посещают своего врача.
Если посмотрим на тех пациентов, которые находились на стационаре и получали лечение, при выписке имели целевой уровень АД, то эффект ускользает через какое-то время по различным причинам. Практически те же самые 60% находятся вне целевых уровней АД. Примерно у 2/3 пациентов эта проблема касается и после стационарного подбора терапии.
Таким образом, это тоже не дает существенного прогресса.
В чем причина. Отчасти это может быть связано с тем, что мы переоцениваем свои собственные возможности. Мы провели большой опрос среди врачей Санкт-Петербурга, Иркутска, Ленинградской области и других регионов. Как они сами оценивают результаты своего лечения. В частности, доля больных, которые реально достигают целевого уровня АД.
Сегодня мы можем видеть, что большинство врачей считают, что у них до 50 – 60% пациентов имеют целевой уровень АД. На самом деле в реальной ситуации это примерно 5-10% пациентов. Эта переоценка наших возможностей приводит к тому, что мы не долечиваем реально наших пациентов.
По современным данным истинная резистентность к терапии встречается не так часто – от 1-го до 11% в специализированных отделениях. Не более чем в 5% среди всей популяции больных АГ. Чаще она встречается у больных, имеющих тяжелые органные поражения, у больных со значимой гипертрофией левого желудочка, с поражением глазного дна, почек.
Ее распространенность нарастает с возрастом. Чаще всего наблюдается у больных с диабетом (СД) и метаболическим синдромом (МС).
Любое органное поражение (будь то гипертрофия левого желудочка, утолщение комплекса интима медиа, наличие бляшек в сонных артериях, выраженная ретинопатия) чаще встречается у больных, имеющих резистентность к терапии, чем у среднестатистического больного с повышением АД.
Эта проблема, к сожалению, будет актуализироваться еще больше. Ожидается увеличение продолжительности жизни населения. Данные по США и по всему миру. Мы ожидаем увеличение доли лиц, которым будет старше 60-ти лет. Благодаря успехам здравоохранения, продолжительность жизни в России тоже нарастает. Особенно пожилое население в Петербурге, где мы трудимся.
Проблема пожилого возраста становится актуальной. Таких больных все больше. Практически любой врач знает, что достичь целевого уровня АД у пожилого человека сложнее.
Если посмотрим статистические данные, то обращаем внимание, что с возрастом нарастает распространенность изолированной систолической АГ и доля больных, имеющих недостаточный контроль АД.
Такая же проблема связана с ростом распространенности ожирения и СД. США подсчитали ожидаемое увеличение роста распространенности ожирения. С 1991-го по 2001-й год почти в 2 раза увеличилась распространенность и того и другого состояния в США.
То же касается ожидаемой частоты СД, распространенность которого считается, что возрастет, чуть ли не в 25 раз к 2005-му году. Мы хорошо знаем, что снизить АД тяжело.
Если посмотреть на все крупные рандомизированные исследования, то систолическое АД вообще редко снижается ниже уровня 140, установленного как целевой уровень АД. Но если мы выделим больных с СД, для которых целевой уровень давления является 130, то ни одно из исследований, на которые мы ссылаемся, когда обсуждаем вопрос антигипертензивной терапии, вообще не достигло этого уровня среднестатистических популяций.
Связано это именно с тем, что вылечить такого пациента до целевого уровня крайне тяжело. Организм больного СД упорно сопротивляется назначаемой ему терапии.
Сегодня мы должны констатировать тот факт, что распространенность АГ, резистентной к терапии, будет только расти. Это связано с тем, что мы имеем дело с:
Мы сегодня вспоминали современные целевые уровни АД.
Согласно толковому словарю, что такое цель. Это результат, на который направлены наши усилия. Но стопроцентное попадание в цель бывает далеко не всегда, даже в спорте. Реальный результат достигается, в частности, в баскетболе, примерно в половине случаев. То же самое мы можем сказать сегодня и об успехе лечения АГ.
Успех терапии очень строго зависит от того, какую цель мы сегодня себе поставим. Если когда-то для нас целевой уровень АД был 160 и 95, то очень легко 40% больных мы могли контролировать. Как только мы поставили себе целевой уровень, благодаря 140 и 90, то сразу снизилась доля контроля до 10%.
Сегодня некоторые честные исследования, которые изучают больных с СД, и ставят целевой уровень 130 и 80, говорят о том, что результат в популяции достигаем примерно в 1% случаев.
Я покажу это на наших собственных данных по скринингу больных с АГ в Санкт-Петербурге. Это данные настоящего эпидемиологического исследования на репрезентативной выборке. Вы можете видеть, что и осведомленность лечения очень низкая. Доля больных, получающих лечение и доля больных, имеющих контроль АД, к сожалению, составляет лишь 2%, а даже не 20%, которые дают нам официальные данные мониторинга гипертонии.
Классификация резистентной гипертонии. Одной из частых причин является не сама резистентность, а ошибки в измерении АД и использовании понятия резистентности. Существуют специфические причины. В частности, вторичная гипертензия, которую мы иногда не диагностируем, несмотря на наши знания в этом вопросе.
Экзогенные воздействия, среди которых мы еще не упомянули сегодня злоупотребление солью. Это одна из частых причин – недостаточное ограничение потребления натрия. Злоупотребление алкоголем.
Сопутствующие факторы. Синдром обструктивного апноэ во сне, метаболический синдром. Очень важно в деятельности врача – несовершенство назначенной терапии и нарушение приверженности со стороны пациента.
Что касается сонного апноэ, буквально очень коротко покажу. Среди больных, которые получают три и более антигипертензивных препарата в максимальных дозах, то есть истинно являются резистентными. У мужчин распространенность сонного апноэ достигает 97%, у женщин 65%.
Женщины – это тот контингент, у которых эта проблема вообще недооценивается, мало обсуждается. Эти данные действительно впечатляют и показывают, что это очень важная ситуация. Недаром в Американских рекомендациях синдром сонного апноэ считается одним из вариантов вторичной АГ.
Сегодня благодаря этому исследования 2007-го года была показана связь нарушения дыхания во время сна любого происхождения с резистентностью к терапии.
Существует миф, что целевое АД очень сильно зависит от приверженности к лечению. Конечно, это так. Чем ниже приверженность к лечению, тем хуже возможность достичь целевого уровня АД.
Мы очень часто ищем причины вторичной АГ у лиц молодого возраста. В целом, в рекомендациях всегда записано, что чем моложе пациент, чем выше у него уровень АД, тем более активен должен быть наш поиск в отношении причины вторичной гипертонии.
Однако хочется обратить ваше внимание на то, что вероятность вторичной гипертонии с возрастом не снижается, а лишь нарастает. В возрасте 70-ти лет она достигает 17,5%. Это достаточно значимое число. Хотя в среднем мы считаем, что только 10% больных имеют вторичную АГ.
В настоящее время, к сожалению, благодаря введению строгих стандартов лечения гипертонии, наши диагностические возможности в поиске вторичной гипертензии несколько даже снижаются.
Хочу обратить ваше внимание на такую важную причину резистентности к терапии, как первичный альдостеронизм. На сегодняшний день это одно из самых недодиагностированных состояний АГ. Чем выше степень повышения давления (особенно у больных с резистентной гипертонией), тем выше распространенность первичного альдостеронизма в популяции больных с гипертензией. Она достигает 20%. Это практически каждый пятый пациент.
Лишь у 20% больных с первичным альдостеронизмом по современным данным наблюдается такой симптом как гипокалиемия. Он может нас насторожить в отношении наличия альдостеронизма у пациентов.
Сегодня определение активности ренина в плазме концентрации альдостерона считается обязательным исследованием, которое должно проводиться в случае трудности подбора терапии. Наличие значимого образования, визуализирующегося в надпочечниках, совсем не обязательно присутствует при этом состоянии. Очень часто у этих пациентов имеется доброкачественная двусторонняя гиперплазия коры надпочечников, которая никак не визуализируется и может быть диагностирована только благодаря гормональным исследованиям.
В различных клиниках в меру проводились исследования. В Сиэтле, в Бермингеме, в Норвегии и в Чехии. Практически все эти исследования дают одну и ту же двадцатипроцентную распространенность альдостеронизма у больных с резистентной гипертонией.
Если мы в целом посмотрим на пациентов, у которых наблюдается рефрактерная гипертония, то большинство из них говорит о том, что 60% – это лекарственные причины. Наша терапия несовершенна. Мы сами создаем проблемы резистентности к лечению.
Другое исследование «Rush». Те же самые 58% – это причины, связанные с несовершенством самой терапии. Среди этих 58 процентов 94% занимает неоптимальный режим терапии. Только небольшая доля может быть отнесена к лекарственным взаимодействиям и каким-то прочим лекарственным несовершенствам.
Мы попытались провести такое же исследование в России на нашей Петербургской популяции среди пациентов, которые находятся на лечении в нашей поликлинике. Получили абсолютно такой же показатель, но отличающийся лишь на 1% (59% пациентов). Причина резистентности к лечению – это так называемые лекарственные причины. Но даже на обычном терапевтическом участке чуть меньше (где-то 46%).
Одна из основных причин – клиническая инертность, то есть отсутствие действия врача в отношении интенсификации лечения при наличии такой необходимости. Это связано с тем, о чем я уже говорила. Мы переоцениваем успех проводимого лечения. Иногда мы сознательно используем различные предлоги для того, чтобы не интенсифицировать лечение.
В частности, что пациент пожилой, он может его не перенести и так далее. Тем самым оставляем больного на недостигнутом целевом уровне АД.
Для того чтобы вылечить больного с тяжелой гипертензией, необходимо учитывать три момента:
Проблема терапевтической инертности существует абсолютно везде. Здесь даже проблема не в стоимости проводимого лечения. Четко было показано, что это проблема, характерная даже в таких исследованиях, где лекарство предоставляется пациентам бесплатно.
На сегодняшний день нужно сменить собственную установку в этом лечении, чтобы понять, что целевой уровень АД должен быть достигнуть у пациента любой ценой. Было проведено интересное исследование, опубликованное в 2002-м году, по сравнению двух стратегий.
Пациенты были сначала вылечены по обычным рекомендациям. Затем была применена стратегия достичь целевого уровня абсолютно любой ценой, в том числе комбинацией четырех, пяти, шести и более лекарственных препаратов. Преодолеть резистентность к терапии в большинстве случаев все-таки оказалось возможным.
В сегодняшний алгоритм лечения больных с резистентной гипертонией входит обязательная оценка собственной адекватности режима терапии и оценка приверженности к лечению. Обязательная диагностика ожирения и синдрома сонного апноэ. Обязательный анализ сопутствующей терапии и анализ правильности измерения АД и точности.
Для того чтобы установить причину повышения АД, необходимо обязательно оценить домашний уровень АД. Уровень АД измерить другим лицом, чтобы исключить гипертонию «белого халата». При необходимости провести его суточное мониторирование.
Проанализировать всю терапию, которую пациент получает. Отменить препараты, которые могут способствовать повышению АД, если это возможно. Изучать побочные эффекты терапии. Провести скрининг наличия синдрома сонного апноэ (хотя бы при помощи опросников). Углубленно обследовать пациента на предмет вторичной гипертензии. Добиться соблюдения пациентом диеты, режима физических нагрузок и обязательно ограничение поваренной соли.
Если есть необходимость, то консультироваться с психологом, даже психиатром. Обязательно должны быть исключены панические атаки как причина кризового нарушения АД. Важно также обращать внимание на показатели гемодинамики. В частности, периферического сопротивления и сердечного выброса.
Современные рекомендации по лечению резистентной гипертонии, как ни странно, достаточно скудны. Одни из наиболее удачных были опубликованы в 2006-м году (хотя есть и международные рекомендации). Там записано, что если пациент получает три препарата, включая диуретики, целевое АД по-прежнему не достигнуто, то нам необходимо обязательно снизить потребление соли, скорректировать лечение диуретиками с учетом функции почек.
Если у вас креатинин нормальный, в основном это тиазидные диуретики. При превышении креатинина используются петлевые диуретики. Обязательно используются вазодилататоры альтернативного класса и так далее. Если только нет эффекта, то больной госпитализируется в специализированную клинику.
Современные комбинации в лечении включают комбинации многих препаратов (диуретики, бета-блокаторы, антагонисты кальция, длительно действующие препараты). Желательно фиксированные комбинации. Оригинальные препараты с доказанной эффективностью обязательно должны использоваться.
Даже в структуре одного класса нужно стараться использовать препараты, наиболее эффективно в режиме каждого класса доказавшие свою эффективность в ряде клинических исследований. При недостаточном эффекте используются низкие дозы спиринолактона или «Верошпирона» («Verospiron»). Центральные препараты также могут быть эффективны.
Если мы говорим об антагонистах кальция, без которых невозможно лечение больного с резистентной гипертонией, то, допустим, более современные антагонисты кальция уже третьего поколения, такие как препарат «Лерканидипин» («Lercanidipine»), обладают очень длительным эффектом. Они препятствуют проблемам утреннего подъема АД, что обеспечивает более плавный антигипертензивный эффект и может способствовать преодолению резистентности к лечению.
При применении такого препарата отсутствует симпатическая стимуляция, связанная с вазодилатацией. Отсутствует эффект, который обладает прогипертензивным действием и активирует другие прогипертензивные пути в процессе лечения. Это очень важно.
Если мы берем класс блокаторов рецепторов ангиотензина II, которые используем у наших пациентов, то тоже в структуре этого класса, помимо всяких органно-протективных эффектов (о которых нет сегодня времени говорить, и вы о них хорошо знаете), нужно обращать внимание на силу антигипертензивного эффекта. Не совсем она однозначна у представителей одного и того же класса.
Один из новых препаратов «Олмесартан» («Olmesartan») или «Кардосал» («Cardosal»), который сегодня появился и на российском рынке, дает достаточно значимое снижение АД, более выраженное при использовании стандартных терапевтических доз, чем некоторые другие представители этого класса.
Добавление «Верошпирона» эффективно в определенной степени у большинства больных (и не только у пациентов, имеющих вторичный или первичный гиперальдостеронизм). В данном случае не следует использовать тест назначения «Верошпирона» для диагностики альдостеронизма. В целом добавление этого препарата в качестве четвертого препарата обеспечивает дополнительные преимущества.
Очень коротко о новых стратегиях в лечении таких пациентов. Сегодня используются более сильные натрийуретики, симпатолитические препараты, новые вазодилататоры. Кроме того, используются немедикаментозные подходы. Такие как устройства, влияющие на барорецепторы (постоянная стимуляция барорефлексов).
Система управляемого дыхания. СРАР, специфичная для лечения синдрома сонного апноэ. Некоторые препараты с альтернативными механизмами действия. В частности, блокаторы эндотелина. Достаточно много данных по «Дарузентану» («Darusentan»).
Таким образом имплантируется система для стимуляции барорефлекса, с двусторонней имплантацией специальных электродов. Она со временем обеспечивает значимое снижение систолического и диастолического АД и числа сердечных сокращений.
Так выглядит рентгенограмма пациента с имплантируемым устройством. С двух сторон.
Сегодня этой компанией созданы уже электроды с односторонней имплантацией, значительно меньшего размера. Эта техника очень активно развивается. Допустим, у экспериментального животного резко снижается АД. Сегодня уже более двух тысяч пациентов в мире ходят с подобными имплантируемыми устройствами.
Так выглядит аппарат для СРАР-терапии. Это назальная маска. Она обеспечивает достаточно значимое снижение АД на фоне приема антигипертензивных препаратов.
Еще один новый подход. Процедура аблации почечных симпатических нервов. Она выполняется как стандартная ангиография почечных артерий. Процедура похожа на стентирование. Наносится от 4-х до 6-ти аппликаций на каждую почечную артерию. После этого с течением времени обеспечивается значимое снижение спилловера регионального и общего норадреналина.
В течение года значимое снижение АД, до 25 – 30 мм рт. ст. в среднем по группе, что позволяет у ряда больных даже отменить терапию.
Развиваются и новые генные технологии. В частности, «Antisence» технология. Сегодня экспериментальные работы уже говорят, что блокирование РНК ряда рецепторов, белков приводит к снижению АД.
Проблемы генной терапии достаточно большие. Но в перспективе это тоже есть. Самая большая проблема – безопасность такого лечения. В противном случае, наверное, мы сегодня уже подошли бы к генной терапии в отношении, в первую очередь, гена NO-синтазы, о которой так подробно рассказывала Оксана Михайловна.
Большой бум в литературе вызвала вакцина против АГ. Несмотря на то, что она не имела больших побочных действий, наблюдение за этими пациентами не привело к широкому внедрению вакцины. Затраты и сложность этого лечения не окупались результатом, который мы имели.
Резистентная гипертония. Как нам улучшить результат. Первое, что бы мне хотелось сказать. Никогда не миритесь с недостигнутым целевым уровнем АД. Если вы не будете с этим мириться и пытаться улучшить прогноз пациента, то и пациенты будут более привержены к лечению.
Всегда нужно убедиться в правильности измерения АД. Всегда думать о том, что пациент может быть не полностью привержен к лечению. Необходимо всегда исключить вторичную гипертензию у таких больных согласно существующим рекомендациям. Старайтесь изменять терапию, сделайте ее более рациональной. Никогда не бойтесь большого числа препаратов, если они назначаются в рациональных комбинациях.
Используйте фиксированные комбинации для повышения приверженности и уменьшения полипрагмазии. Не стесняйтесь посоветоваться со специалистом, если у вас есть такая необходимость.
Основной принцип сегодня – агрессивная терапия против агрессивной гипертензии. В такой ситуации я думаю, что гипертензия обязательно сдастся под нашим напором.
Спасибо за внимание.
Григорий Арутюнов: Александра Олеговна, большое спасибо за этот прекрасный эмоциональный и очень глубокий доклад. На ваше имя пришло несколько вопросов. Если позволите, я их озвучу.
Вопрос: Когда можно сделать вывод о том, что АГ резистентная? Через какое время?
Спрашивает доктор, который работает в поликлинике.
Александра Конради: На сегодняшний день разные специалисты отводят разное количество времени нашим пациентам. В целом мы можем подозревать эту проблему через месяц. Но стопроцентно выставить такой диагноз – нам все равно потребуется от трех до шести месяцев.
Для разворачивания полного эффекта всех препаратов и отработки терапии необходимо время.
Григорий Арутюнов: Спасибо большое. Второй вопрос.
Вопрос: Какая терапия систолической гипертонии пожилых наиболее эффективна?
Александра Конради: Наиболее эффективно все равно сегодня применение дигидроперидиновых антагонистов кальция и тиазидных диуретиков. Изолирован систолической гипертонией.
Проблема может быть только в том, что не всегда эта терапия хорошо переносится. Завоевывают свои позиции блокаторы рецепторов ангиотензина II при систолической гипертензии. Хотя победить антагонисты кальция, по-моему, еще ни один препарат не смог у этой категории больных.
Григорий Арутюнов: Вопрос из реальной жизни.
Вопрос: В вашей личной практике была такая ситуация, когда резистентность преодолеть не удалось? Что вы сделали?
Александра Конради: Конечно, была. У нас таких больных очень много. Организован целый центр резистентной гипертонии. Мы начали процедуру радиочастотной аблации почечных артерий. Под нашим наблюдением находится 5 пациентов. В ближайшее время их будет 10. Мы с удовольствием поделимся этими данными.
Проблемой все равно всегда останутся больные, которые не поддаются терапии. Именно для них и разрабатываются альтернативные подходы. Мы должны искать другой выход. Медикаментозная терапия за счет выраженного ремоделирования и проблем, имеющихся у пациента, не может обеспечить у всех больных.
Григорий Арутюнов: Спасибо большое за очень честный и профессиональный ответ.
Но есть еще вопрос.
Вопрос: Есть ли какие-то биохимические маркеры резистентной гипертензии?
Александра Конради: К сожалению, нет. Я даже сегодня не стала останавливаться на тех исследованиях, которые проводились в отношении того, какие существуют предикторы, как ответит на терапию пациент и так далее.
Очень часто использовались алгоритмы. Допустим, высокий ренин, низкий ренин. В зависимости от этого подбирать терапию. Они клинически себя не оправдывают. Эффект лечения зачастую бывает непредсказуем.
Единственный подход, который более или менее работает, гемодинамический. Если мы определим уровень сердечного выброса и уровень периферического сосудистого сопротивления, то там, где последний повышен, добавление большого количества вазодилататоров, вплоть до нужного эффекта.
Там, где есть больные с высоким выбросом, необходимо давать бета-адрено-блокаторы. Хоть это теперь и не модно в лечении АГ. Это обеспечивает у них дополнительный антигипертензивный эффект.
Что касается биохимических маркеров, чем отличается больной с резистентной гипертонией от обычного. Клинически надежного не существует.
Григорий Арутюнов: Спасибо. Последний маленький вопрос.
Вопрос: Как отличить гипертонию «белого халата» от того, о чем говорили вы – от резистентной?
Александра Конради: В реальной жизни самое простое – попросить больного принести дневник самоконтроля АД, посмотреть, какое давление у него дома. Если вы не доверяете, что кто-то правильно измеряет, вы можете попросить даже вашу медсестру измерить давление вне врача. Это в меньшей степени вызывает эффект «белого халата».
В трудных случаях – суточное мониторирование АД. Там же тоже есть свои проблемы. Больной на процедуру мониторирования тоже реагирует. Все по-разному. Этот метод, несмотря на то, что его так хвалят, не идеален в диагностике гипертонии «белого халата».
Григорий Арутюнов: Спасибо большое, Александра Олеговна, за эти глубокие исчерпывающие ответы. Спасибо за вашу лекцию и ваши ответы.