Что такое полиморфизм в генетике

Что такое полиморфизм в генетике

Большинство оценок частоты мутаций использует обнаружение патологических мутаций с явным влиянием на фенотип. Тем не менее существует масса непатогенных мутаций, считающихся относительно нейтральными; а некоторые могут даже быть полезными. В ходе эволюции устойчивый приток новых изменений нуклеотидов гарантировал высокую степень генетического разнообразия и индивидуальности.

Это распространяется на все области генетики человека и медицинской генетики. Генетическое разнообразие может проявляться в виде изменений в окраске хромосом, изменения числа копий сегментов ДНК, нуклеотидных замен в ДНК, изменений в белках или же как болезнь.

ДНК последовательности каждого участка хромосомы в высшей степени сходны у большинства людей в мире. Фактически произвольно выбранный сегмент ДНК человека размером около 1000 пар оснований содержит, в среднем, только одну пару, отличающуюся на двух гомологичных хромосомах, унаследованных от родителей (если предположить, что родители не родственники).

Эта почти в 2,5 раза больше, чем оценка доли гетерозиготных нуклеотидов для кодирующих белок областей генома (примерно 1 на 2500 пар оснований). Различие неудивительное, поскольку интуитивно понятно, что регионы, кодирующие белок, находятся под более жестким давлением отбора, и таким образом встречаемость мутаций в таких регионах в эволюции должна быть более низкой.

Когда вариант встречается настолько часто, что его обнаруживают более чем в 1% хромосом в общей популяции, его называют генетическим полиморфизмом. Аллели с частотами менее чем 1% принято называть редкими вариантами. Хотя много патологических мутаций, приводящих к генетическим болезням — редкие варианты, нет простой корреляции между частотой аллеля и его влиянием на здоровье. Много редких вариантов не имеют патогенных эффектов, тогда как некоторые варианты, достаточно частые, чтобы считаться полиморфизмами, предрасполагают к тяжелым болезням.

Существует много типов полиморфизма. Некоторые полиморфизмы — следствие вариантов, вызванных делециями, дупликациями, утроениями и так далее, сотен миллионов пар оснований ДНК, и не связаны с каким-либо известным патологическим фенотипом; другие изменения аналогичного размера оказываются редкими вариантами, явно вызывающими тяжелые болезни. Полиморфизмами могут оказаться изменения в одном или нескольких основаниях ДНК, расположенных между генами или в интронах, не связанные с функционированием генов и обнаруживаемые только прямым анализом ДНК.

Изменения последовательности нуклеотидов могут располагаться в кодирующей последовательности самого гена и приводить к образованию различных вариантов белков, в свою очередь вызывающих четко очерченные фенотипы. Изменения в регуляторных областях также могут быть важными в определении фенотипа, влияя на транскрипцию или стабильность мРНК.

Полиморфизм — ключевой элемент в исследовании и практическом использовании генетики человека. Способность различать унаследованные формы генов или других сегментов генома обеспечивают инструментальные средства, необходимые для широкого спектра приложений. Как показано в этой и последующих главах, генетические маркеры — мощное научно-исследовательское инструментальное средство картирования генов на конкретном регионе хромосомы при анализе сцепления или аллельной ассоциации.

Они уже широко используются в медицине — от пренатальной диагностики наследственных болезней до обнаружения гетерозиготного носительства, а также в банках крови и тканей для типиро-вания перед переливаниями и пересадками органов (см. далее в этой главе).

Полиморфизм — основа для развивающихся мероприятий по обеспечению основанной на геномике персонализированной медицины, когда медицинские мероприятия индивидуально подбирают на основе анализа полиморфных вариантов, увеличивающих или уменьшающих риск частых болезней взрослого возраста (например, заболевания коронарных сосудов сердца, опухолей и сахарного диабета), возникновения осложнений после хирургических вмешательств или влияющих на эффективность и безопасность конкретного лекарственного препарата. Наконец, анализ полиморфизма стал мощным новым средством в судебных приложениях, например, определении отцовства, определении останков жертв преступления или для сопоставления ДНК подозреваемого и преступника.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Генетический полиморфизм являет собой состояние, при котором отмечается явное разнообразие генов, но несмотря на это частота наименее распространённого гена в популяции будет составлять более 1% Поддержание полиморфизма происходит благодаря постоянного пере-комбинирования и мутирования генов. Согласно результатам последних исследований, проведённых учеными-генетиками, генетический полиморфизм имеет весьма широкую распространённость, ведь комбинирование гена может доходить до нескольких миллионов.

Мутирование генов

Фото: ДНК. Автор: vchal/shutterstock

В реальной современной жизни гены являются не такими постоянными, однажды и на всю жизнь. Гены могут мутировать с различной переодичностью. Что, в свою очередь, может становиться причиной появления каких-либо ранее не имевшихся признаков, которые бывают далеко не всегда полезны.

Все мутации принято подразделять на следующие виды:

генные – приводящие к переменам последовательности нуклеотидов ДНК в каком-либо отдельном гене, что приводит к изменениям также и в РНК и в белке, кодируемом данным геном. Генные мутирования также подразделяются на 2 категории рецессивные и доминантными. Данный вид мутаций может привести к развитию новых признаков, поддерживающих либо подавляющих жизнедеятельность живого существа.

генеративное мутирование отражается на половых клетках и передаются при сексуальном контакте;

соматическое мутирование не отражается на половых клетках, у животных и людей не передаётся от родителей к детям, а у растений может наследоваться в случае вегетативного размножении;

геномное мутирование отражается на изменении численности хромосом в клеточном кариотипе;

хромосомное мутирование напрямую затрагивает процесс перестройки структурности хромосом, изменения положений их участков, происходящих из-за разрывов либо выпадением отдельных участков.

К мутированию генов, а, значит, и к повышению распространённости недугов имеющих наследственную природу могут привести следующие составляющие современной жизни:

Техногенные катастрофические происшествия;

Загрязнение экологической среды (применение пестицидов, добыча и использование горючего, применение средств бытовой химии);

Использование лекарственных средств и пищевых добавок, воздействующих на ДНК и РНК;

Приём в пищу генетически преобразованных продуктов питания;

Длительное, постоянное, либо особенно сильное кратковременное радиационное излучение.

Мутирование генов – процесс весьма непредсказуемый. Это связано с тем,что заранее предугадать, какой ген, каким образом и в какую сторону мутирует – предугадать практически невозможно. Мутирование генов протекает сам по себе, изменяя наследственные факторы и, на примере такого генетически обусловленного заболевания как тромбофилия, вполне очевидно, что далеко не всегда эти преобразования идут на пользу.

Виды полиморфизма

Фото: хромосомы. Автор: Rost9/shutterstock

Генный полиморфизм и состояние здоровья

Фото: современный человек. Автор: chombosan/shutterstock

Современные медицинские исследования доказали, что процесс внутриутробного развития ребёнка может значительно увеличивать вероятность тромбогенных сдвигов. Особенно это ожидаемо в том случае, если женщина имеет предрасположенность либо страдает сама генетическим заболеванием. Чтобы беременность и процесс рождения долгожданного малыша проходили без серьёзных осложнений, врачи рекомендуют поднять свою родословную на предмет того, страдали ли близкие или более дальние родственники будущей мамы наследственно обусловленными заболеваниями.

На сегодняшний день стало известно, что гены такого передающегося по наследству заболевания как тромбофилия, способствуют развитию тромбофлебита и тромбоза во время вынашивания ребёнка, родовой деятельности и послеродового периода.

Кроме того полиморфические изменения генов фактора протромбина FII могут стать причиной неизлечимого бесплодия, развитию наследственно обусловленных пороков развития и даже внутриутробной гибели младенца ещё до рождения либо вскоре после рождения. Кроме того, данное генное преобразование в разы увеличивает риск развития таких недугов, как: тромбофлебит, тромбоэмболия, атеросклероз, тромбоз, инфаркт миокарда и ишемическое поражение сосудов сердца.

Генный полиморфизм фактора Лейдена FV также может значительно усложнить процесс беременности, так как он способен провоцировать привычный выкидыш и способствовать развитию генетических нарушений у ещё нерождённого ребёнка. Кроме того, он может вызвать наступление инфаркта либо инсульта в юном возрасте либо способствовать развитию тромбоэмболии;

Мутирование генов PAI-1 уменьшает активность противостоящей свертыванию системы, по этой причине его принято считать одним из важнейших факторов нормального протекания процесса свёртывания крови.

Развитие таких недугов как тромбоз либо тромбоэмболия – весьма опасны при беременности. Без профессионального медицинского вмешательства они нередко приводят к смертности во время родов как матери, так и ребёнка. Кроме того, роды при наличии этих недугов в большинстве случаев бывают преждевременными.

Когда необходимо сдавать кровь с целью выявления генетических нарушений?

Фото: Сдача анализов. Автор: Alexander Raths/shutterstock

Иметь некоторые сведения о предрасположенности к тем или иным генетическим заболеваниям рекомендуется каждому человеку даже если он не планирует беременность. Подобные знания могут оказать бесценную помощь в профилактике и лечении ускоренного тромбобразования, инфарктов, инсультов, ТЭЛА и других недугов. Однако на сегодняшний день значение информации о своём генетическом фонде играет огромную роль в лечении кардиологических недугов и в акушерском деле.

Таким образом, где назначение анализа на выявление тромбофилии и гемофилии играет особую роль в следующих случаях:

При планировании беременности;

При наличии патологических осложнений во время беременности;

Лечении заболеваний сосудов, сердца, артерий и вен;

Выяснении причин выкидышей;

При подготовке к плановым операциям;

В лечении онкологических новообразований;

При лечении гормональных нарушений;

Лицам, страдающим ожирением;

При лечении эндокринологических болезней;

При необходимости принимать контрацептивные составы;

Лицам, занимающимся особенно тяжёлым физическим трудом и пр.

Своевременное развитие медицины позволяет заблаговременно выявить генетические аномалии, определить их полиморфизм и возможную предрасположенность к развитию генетических заболеваний путем проведения сложнейшего анализа крови. Хотя при проведении данного анализа в платных медицинских центрах подобное обследование может требовать некоторых затрат, проведение такого анализа может весьма облегчить лечение либо предупредить развитие множества генетических нарушений.

Источник

Генетика: основные понятия и диагностика

Специализация: генетика, гинекология

Основные понятия

Геном – совокупность наследственного материала, заключенного в клетке организма [1]. Геном содержит биологическую информацию, необходимую для построения организма и поддержания его функций.
Первоначальный смысл этого термина указывал на то, что понятие генома, в отличие от генотипа, является генетической характеристикой вида в целом, а не отдельной особи. С развитием молекулярной генетики значение данного термина изменилось, и сегодня под «геномом» понимают совокупность наследственного материала конкретного представителя вида.
Большинство геномов, в том числе геномы человека и геномы всех остальных клеточных форм жизни, построены из ДНК*. Практически у всех эукариотических организмов все гены организованы в более крупные макромолекулярные комплексы – хромосомы.
У человека наследственный материал соматической клетки представлен 23 парами хромосом (22 пары аутосом и пара половых хромосом), находящихся в ядре, а также клетка обладает множеством копий митохондриальной ДНК. 22 аутосомы, половые хромосомы Х и Y, митохондриальная ДНК человека содержат вместе примерно 3,1 млрд пар оснований [1].
В настоящее время в молекулярной биологии установлено, что гены – это участки ДНК, несущие какую-либо целостную информацию о строении одной молекулы белка или одной молекулы РНК. Эти и другие функциональные молекулы определяют развитие, рост и функционирование организма.
Изначально термин «ген» появился как теоретическая дискретная единица передачи наследственной информации. История биологии помнит споры о том, какие молекулы могут являться носителями наследственной информации. Большинство исследователей считали, что такими носителями могут быть только белки, так как их строение из 20 аминокислот позволяет создать больше вариантов, чем ДНК, состоящая всего из четырех видов
нуклеотидов. Позже было экспериментально доказано, что именно ДНК включает в себя наследственную информацию, что было выражено в виде центральной догмы молекулярной биологии.
Мономеры, составляющие каждую из цепей ДНК, представляют собой сложные органические соединения, включающие в себя азотистые основания: аденин (А), тимин (Т), цитозин (Ц), гуанин (Г), пятиатомный сахар (пентозу) – дезоксирибозу, а также остаток фосфорной кислоты. Эти соединения носят название нуклеотидов (Рис. 1).

Гены могут подвергаться мутациям – случайным или целенаправленным изменениям последовательности нуклеотидов в цепи ДНК. Мутации могут приводить к изменению последовательности, а следовательно, изменению биологических характеристик белка или РНК, что, в свою очередь, может привести к их общему или локальному изменению или аномальному функционированию. Такие мутации являются патогенными, так как их результатом является заболевание, или летальными на эмбриональном уровне. Однако далеко не все изменения последовательности нуклеотидов приводят к изменению структуры белка или к существенному изменению последовательности и не являются патогенными. В частности, геном человека характеризуется такими особенностями, как однонуклеотидные полиморфизмы и вариации числа копий генов (англ. copynumbervariations), которые составляют около 1% всей ДНК человека [2].
Однонуклеотидный полиморфизм (Single nucleotide polymorphism, SNP) – отличие последовательности ДНК размером в один нуклеотид. Если две последовательности ДНК – AAGCCTA и AAGCTTA – отличаются на один нуклеотид, в таком случае говорят о существовании двух аллелей: C и T. SNP возникают в результате точечных мутаций (как правило, типа замен) и, в частности, определяют различные аллели одного гена.
Разнообразием последовательностей ДНК у людей, возможно, объясняется то, как у них происходит течение различных заболеваний, реакции в ответ на патогены, прием лекарств, вакцин и т. п. Знание об однонуклеотидном полиморфизме, вероятно, поможет в понимании фармакокинетики и фармакодинамики действия различных лекарств на человека. Этиология широкого спектра заболеваний, таких как рак, инфекционные, аутоиммунные заболевания, серповидноклеточная анемия и многие другие, включает однонуклеотидные полиморфизмы [3].

Полиморфизмы генов

Именно полиморфизмы генов в большой степени определяют индивидуальные различия в развитии тех или иных физических и психических качеств индивидума. Масштабы полиморфизмов генов у человека таковы, что между последовательностями ДНК двух людей существуют миллионы различий. Эти различия условно подразделяют на четыре основные категории: а) фенотипически не выраженные; б) вызывающие фенотипические различия; в) играющие роль в патогенезе заболевания (при полигенных болезнях); г) играющие основную роль в развитии заболевания (при моногенных болезнях).
На сегодняшний день сформированы обширные базы полиморфизмов, очень гибкие и быстро растущие.
Они постоянно обновляются за счет информации, которую поставляют в клиники и лаборатории по всему миру научные организации, в которых работает множество специалистов в области системной и молекулярной биологии, биоинформатики.
Вариантные формы некоторых генов в определенных условиях могут привести к развитию болезней. Сочетания вариантных генов предрасположенности несут в себе генетические риски множества заболеваний. Тестирование генетических предрасположенностей помогает выявить индивидуальный риск возможности заболевания и установить подверженность влиянию и воздействию негативных факторов окружающей среды.
По клиническим группам полиморфизмов различают патологии систем свертывания крови, обмена фолиевой кислоты, обмена белков костной ткани, гормонов щитовидной железы, стероидных гормонов и еще десятки других групп полиморфизмов.
В настоящее время в лаборатории CL определяются генетические полиморфизмы генов системы свертывания крови: ген F2 (20210_G>A), ген F5 (1691_G>A), ген F7 (10976_G>A), ген F13 (103_G>Т), ген FGB (455_G>A), ген ITGA 2/интегрин α-2/(807_С>Т), ген ITGВ 3/интегрин β-3/ (1565_Т>С), ген PAI-1 (675_5G>4G). Результат исследования содержит интерпретацию и описание рисков, связанных с тем или иным сочетанием. В ближайшее время планируется значительное расширение спектра определяемых полиморфизмов в CL.

Детекция результатов ПЦР проходит в режиме реального времени. Управление прибором осуществляет программное обеспечение. Программа позволяет использовать простое и интуитивное управление с использованием функции «Тест», что значительно сокращает время создания протоколов исследований. Программное обеспечение содержит приложения для количественной оценки ДНК/кДНК, анализа кривых, определения уровня экспрессии генов, исследования биоценозов и SNP-анализа, позволяет использовать функцию «дополнительных стандартов» и формировать протоколы исследования с автоматической трактовкой полученных результатов.

Научно-технический прогресс привел к одному незаменимому открытию в области молекулярной биологии – открытию метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), который позволяет обнаружить даже небольшой фрагмент искомого генома. Полимеразная цепная реакция поначалу применялась исключительно в научных лабораториях. Однако вскоре метод нашел свое место в медицине. В 1993 году, Kary Mullis, ученому, открывшему метод ПЦР, была присуждена Нобелевская премия в области химии.

Диагностика полиморфизмов генов в медицинской лаборатории CL

Выявлять полиморфизмы сегодня позволяют методы современной молекулярно-генетической диагностики. В лаборатории CL исследования полиморфизмов проводят с 2012 года методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), c помощью детектирующего амплификатора DtPrime производства российской компании «ДНК-Технология». Принцип ПЦР построен на методе многократного комплементарного достраивания матрицы нуклеиновой кислоты до двухцепочечной структуры, которую способен «увидеть» прибор и распознать полиморфизм. Метод ПЦР, помимо быстроты выполнения и манипулятивной простоты, является еще и весьма чувствительным и специфичным. Очень наглядно принцип метода охарактеризован в среде лабораторных работников так: «найти иглу в стоге сена, а затем построить стог из этих игл».
Для того чтобы исключить неточности, один и тот же участок гена исследуется многократно. Вся цепь ДНК разбивается на участки, затем ведется поиск участков, где прогнозируются полиморфизмы. После чего эти участки вырезаются и сопоставляются. С помощью ПЦР количество таких участков увеличивается до 10 в 36–40 степени. Каждый участок вновь прочитывается десятки раз. Только после этого можно выстроить статистически верную кривую.

Результаты и интерпретация

Информация о наличии полиморфизмов, знание их влияния на определенные виды обмена и уровень чувствительности к лекарственным препаратам позволяют оценить риск развития заболевания, предупредить его развитие и назначить верное лечение.
Важным фактом является то, что генные полиморфизмы в течение жизни не меняются и определяются один раз! Результаты не изменяются в течение жизни и не зависят от физиологического состояния организма.
Генетическое тестирование позволяет в досимптомный период выявить существующие пока только в геноме наследственные тенденции к развитию болезней и наметить пути их ранней профилактики.
Для врачей важна интерпретация результатов анализа полиморфизмов: необходимо понять, как связан тот или иной полиморфизм с вероятностью развития патологического состояния. Следует учитывать, что ни один полиморфизм не является нозологией как таковой, только ее элементом, но зачастую решающим.
Наличие полиморфизмов можно учесть при назначении лекарственных средств. Так, врач-клиницист, руководствуясь рекомендациями генетика, может изменить концентрацию или дозу препарата, который будет влиять на компонент свертывания крови. Безусловно, важны также режим, диета, физиопроцедуры, но основная роль отведена медикаментозному лечению. А это – область фармакогенетики, которая изучает реакции организма на определенные препараты согласно особенностям генома человека.

Интеграция наук

15 лет назад было заявлено, что расшифрован геном человека. Это открытие стало возможным благодаря многолетней работе ученых различных отраслей науки, уровень которой достиг тех высот, в которых информация и знания из одной области проникают в другую. Такая «интеграция наук» выводит на качественно новый уровень дальнейшее развитие биотехнологий, медицины, генетики, геномики. Каких горизонтов достигнут ученые при детальном знании генома человека, прогнозировать трудно. Можно быть готовым лишь к тому, что природа поставит перед человеком новые, не менее сложные задачи и амбициозные цели.

Источник

Румянцева, md

Aнализы на генетические полиморфизмы при выкидышах и замерших беременностях в первом триместре

Поскольку 80%[1] потерь приходятся на первые три месяца беременности, только этих ситуаций мы коснемся в статье. Причины потери беременности после 12 недель – предмет отдельного обсуждения.

Непросто поверить, но риск спонтанного прерывания беременности на сроке 6-12 недель у здоровой женщины моложе 35 лет составляет не менее 10%[2], и повлиять на причины этих событий можно в меньшинстве случаев.

Итак, женщина понимает: ребенка не будет. Одно из первых желаний в такие моменты – узнать причину. И находятся желающие эту потребность удовлетворить: ошарашенной женщине назначают многочисленные обследования и анализы, и редко обходится без тестов на:

Вариантов названий у этой услуги множество. Суть одна: по материалу матери определяют ее генотип по полиморфизмам нескольких генов.

Когда женщине назначают «генетические анализы» по поводу потери беременности — это в 99% случаев именно анализы на полиморфизмы. Поэтому (с определенным допущением) можно сказать, что анализы на полиморфизмы = генетические анализы, которые назначаются женщинам по поводу потери беременности.

Непросто в двух словах рассказать, что такое полиморфизмы. Полиморфизмы – это незначительные различия в структуре генов, определяющие разнообразие их проявлений. Каждый конкретный полиморфизм «живёт» в определенном гене, немножко изменяя свойства его продукта и, тем самым, проявление какого-то признака.

Полиморфизмы – это то, что делает нас разными. Это генетические оттенки, из-за которых один может за милую душу выпить литр молока, а другой после пары глотков будет искать туалет. Благодаря полиморфизмам у нас столько цветов глаз и волос. Из-за них у кого-то кровь сворачивается чуть быстрее среднего, а у кого-то – чуть медленнее. Удивительно, но весь этот спектр форм, цветов и особенностей задается комбинациями четырех букв-нуклеотидов, составляющих наши гены: A, G, T и C. Одну букву мы получаем от мамы, другую – от папы. Так получается наш собственный генотип: например GG, GA или TC. Результатом анализа на полиморфизмы как раз и будут пары букв.

Например, в гене фактора свертывания крови V (этот ген называется F5) буквой под номером 1691 может быть G, а может – А. Отсюда три варианта генотипов: GG, GA и AA. Вариант GG — удел большинства людей, ему не свойственны какие-то особенности. Около 2-7% людей имеют генотип GА, то есть несут полиморфизм А (так называемую Лейденскую мутацию), из-за чего склонны к повышенной свертываемости крови. Людей с генотипом АА крайне мало.

Грань между понятием «мутация» и «полиморфизм» тонка и неопределенна. Ученые-биологи любое отклонение от «эталона» могут называть мутацией, а врачи-практики обычно считают мутацией только то изменение, которое может приводить к болезни. Поэтому не смущайтесь, что полиморфизм в гене F5 называют Лейденской мутацией.

Какие полиморфизмы обычно обсуждаются в контексте потери беременности?

Назовём героев этой статьи поимённо!

Не пугайтесь того, что эти названия вам ни о чем не говорят, и пока что поверьте: они и врачу вашему в большинстве случаев ничего не скажут.

Почему врачи назначают анализы на эти полиморфизмы?

Когда ученые узнали о существовании полиморфизмов, они задумались: а нельзя ли использовать это знание для выделения группы людей с предрасположенностью к определенным заболеваниям, и заблаговременно их предупреждать? Известно же: предупредить легче, чем лечить!

Эти времена совпали с подъемом молекулярных технологий, позволивших выполнять тесты на полиморфизмы относительно просто и недорого. Исследователи смекнули, что работы типа «Влияние полиморфизма Х на болезнь Y» генерировать легко и делать это можно практически бесконечно. Поскольку болезней и полиморфизмов много, всегда была возможность подобрать пару «полиморфизм – болезнь», позволявшую даже из безнадежных данных вытащить мало-мальски значимую связь и опубликоваться, кокетливо умолчав об изъянах дизайна исследования. Соедините немного логики и статистики – и получите скромное, но научное достижение.

Вот как рассуждали эти исследователи: уже упоминавшаяся Лейденская мутация связана с повышенной свертываемостью крови. Известно, что формирование и функционирование плаценты сильно зависит от агрегатных свойств крови, а при невынашивании беременности в плацентах нередко находят очаги тромбоза. Логично предположить, что у носительниц Лейденской мутации эти нарушения могут встречаться чаще. Осталось провести исследование и проверить эту гипотезу. Такие исследования были проведены и некоторые показали наличие связи между наличием Лейденской мутации и повышенным риском потери беременности.

Так появилась богатая (на немалую долю отечественная) «литературная база», указывающая на связь между полиморфизмами и предрасположенностью к разным болезням.

Именно на эту «базу» опирались производители реагентов при убеждении врачей в целесообразности назначения тестов на полиморфизмы. Да-да, на определенном этапе потребность в диагностикумах для анализов на полиморфизмы стала так велика, что привлекла производителей реагентов, которые создали коммерческие наборы для выполнения этих тестов. А товар требует продвижения. Как можно расширить рынок таких наборов? Внедрить тесты на полиморфизмы в клиническую практику! И эти анализы из научных лабораторий стали «заползать» в диагностические.

Когда результаты научных исследований переносятся в клиническую практику без должной оценки последствий, страдают кошельки и нервы пациентов.

Так появились лаборатории, предлагающие тесты на полиморфизмы как медицинские диагностические услуги. Так появились врачи, наученные лабораториями и производителями реагентов, что эти тесты нужно назначать в различных случаях, в том числе при невынашивании беременности. Так сформировалась целая мифология про то, какие полиморфизмы надо выявлять и как их «лечить».

Но достаточно мифов. Дальше — только факты:

1. Полиморфизмы не являются значимой причиной ранней потери беременности

Около 70% беременностей, прервавшихся в первом триместре, не могли развиваться из-за генетических аномалий ЭМБРИОНА (не матери. )[3]. Не путайте с генетическими полиморфизмами!

Полиморфизмы – это генетические особенности мамы, а приводящие к выкидышу нарушения структуры и количества хромосом – это грубые аномалии эмбриона. Возникновение таких эмбрионов – часть жизни, так же, как и их ранняя отбраковка.

Оставшиеся 30% ранних потерь беременности тоже не имеют отношения к полиморфизмам, а обусловлены антифосфолипидным синдромом, неправильным функционированием шейки матки, инфекциями и другими причинами, к которым генетические полиморфизмы матери не относятся.

2. Какие-то полиморфизмы есть у всех людей

В отличие от мутаций, вызывающих редкие генетические болезни, которые встречаются у одного из десятков тысяч людей, какие-то полиморфизмы есть у всех. Каждый день мимо вас проходят люди с такими же GG, GA и TC, как у вас. Возможно, у них есть дети, но может быть и нет. Есть вероятность, что они сталкивались с потерей беременности, а может быть их это несчастье обошло стороной. В любом случае: от вас они отличаются тем, что не тратили деньги на анализ полиморфизмов.

3. Полиморфизмы не определяют признак полностью (или на большую часть)

Вернемся к несчастным больным генетическими заболеваниями: их редкий генетический дефект практически на 100% определяет их беду. То, что генетики называют «факторами среды» (поведение, питание, физическая активность) вносит очень маленький вклад в их несчастье. С полиморфизмами наоборот: их вклад очень мал.

Например, вероятность развития венозного тромбоза хоть в некоторой степени и зависит от наличия, например, уже знакомой нам Лейденской мутации, но на львиную долю определяется весом, статусом курения, возрастом, наличием беременности, принимаемыми препаратами и другими факторами.

4. Полиморфизм – не болезнь

Какими бы жуткими словами не сопровождались комбинации из букв A, G, T и C в заключении генетического анализа, они НЕ говорят о том, что у женщины будет, например, «невынашивание беременности».

Когда на бланке результата «Нарушение развития плода – незаращение нервной трубки» написано рядом с «MTRR c.66A>G G/G» любой человек поймёт такую запись как причинно-следственную связь. А это не так. Наличие полиморфизмов говорит лишь о том, что вы принадлежите к людям, у которых по данным некоторых(!) научных(. ) исследований эти патологии возникают чаще, чем у людей без ваших полиморфизмов. И тут мы переходим к следующему факту…

5. Влияние полиморфизмов «видно» только на больших группах людей

Даже будучи специалистом, я не пойму ваш генотип по генам свертывания крови, увидев вашу коагулограмму (анализ на свертываемость крови). А всё потому, что эти различия не «видны» на индивидуальном уровне. У человека с «плохими» полиморфизмами свертывание может быть «лучше», чем у «генетически идеального». Лишь среднее значение этого показателя, измеренное в большой группе людей с «плохим» генотипом, будет отличаться от такового у группы с «хорошим».

Немного математики: Иногда в заключении анализа рядом с жуткими «диагнозами» можно увидеть цифры. Например, «Выявленный полиморфизм в 3,5…5,5 раз увеличивает риск венозной тромбоэмболии». Эти цифры – совершенно честные[4] для Лейденской мутации. Этот полиморфизм – один из двух достойных хоть какого-то внимания полиморфизмов системы свертывания крови. Второй – так называемый «полиморфизм протромбина», c.20210G>A в гене фактора свертывания крови II (F2).

Но вернемся к цифрам. Увеличение в 3,5…5,5 раз – это существенно? Конечно существенно! Если мне завтра в три с половиной раза увеличат зарплату, это будет ой как существенно…

А если посмотреть не относительный, а абсолютный риск? Когда у вас есть Лейденская мутация, ваш ежегодный риск получить венозную тромбоэмболию равен 0,05…0,2%. Иными словами:

Наличие Лейденской мутации означает,

что с вероятностью 99,95…99,80% у вас

НЕ будет венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в течение следующего года

Абсолютный риск ВТЭ настолько мал, что даже увеличение в разы не делает его существенным для жизни отдельного конкретного человека. Беременность в совокупности с Лейденской мутацией повышает риск ВТЭ, но шанс на то, что тромбоза НЕ будет, всё равно не опускается ниже 95%.

И теперь пара слов о лечении:

1. «Вылечить» полиморфизмы нельзя.

Это часть генотипа, и он останется неизменным до конца жизни. Поэтому тактика «сдать на полиморфизмы – полечить – сдать контрольный анализ» абсурдна по своей сути.

2. Ни один из полиморфизмов не является прямым поводом для назначения лечения.

Справедливости ради, стоит отметить, что при невынашивании беременности антикоагулянтная терапия может потребоваться, и она дает неплохие результаты. Но для назначения антикоагулянтов должен быть установлен диагноз «антифосфолипидный синдром» (который может сочетаться или не сочетаться с полиморфизмами в генах системы свертывания).

3. Курантил, актовегин, тромбоасс, пиявки не нужны.

Они не имеют доказанной эффективности в улучшении исходов беременности у женщин с полиморфизмами в системе свертывания.

Тестирование женщин даже с неоднократной потерей беременности на наследственные тромбофилии[5] и полиморфизмы фолатного цикла[6] не входит в рекомендации ведущих медицинских организаций, занимающихся этой проблемой. Но в большинстве отечественных «методичек» и рекомендаций по невынашиванию беременности эти исследования входят.

И чтобы не оставлять неопределенности:

Анализы на генетические полиморфизмы женщинам, столкнувшимся с потерей беременности один или несколько раз, делать не нужно

[4] Scott M. Stevens et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis (2016) 41:154–164

Автор: Карпачева Клавдия, молекулярный генетик

Источник