Что такое почечная анемия
Что такое почечная анемия
Больные ХБП III–IV стадии нуждаются в клиническом и лабораторном мониторинге в начальный период индукции и в период назначения поддерживающей терапии. Помимо контроля уровня гемоглобина и гематокрита, каждую неделю необходимо контролировать и АД, 1 раз в 2–3 недели – количество ретикулоцитов, 1 раз в 3–6 недель – уровень креатинина, мочевины, ферритина и электролитов крови. При достижении устойчивой дозы ЭСА, позволяющей поддерживать уровень гематокрита на уровне 30–35% (дозировка может составлять 25–200 МЕ/кг), лабораторный анализ должен проводиться 1 раз в 4–6 недель [22].
Переливания эритроцитарной массы возможны только при тяжелой анемии, сопровождающейся неэффективностью лечения препаратами ЭСА и железа из-за костно-мозговой недостаточности, при необходимости быстрой коррекции анемии в жизненно угрожающих ситуациях (при острых коронарных синдромам, кровотечениях, сердечно-легочной недостаточности и пр.), необходимости коррекции анемии перед проведением операции, трансплантации почки, а также при поздней диагностике ХБП и пропуске оптимальных сроков начала лечения НГА 23.
В настоящее время продолжается работа ученых над созданием наиболее новых, удобных форм введения ЭСА с минимальными побочными явлениями, которые будут эффективны при минимальных дозах и обеспечат лучшую приверженность пациентов к проводимому лечению анемии [10].
Таким образом, своевременная коррекция анемии позволяет снизить риск развития ССО у больных с ХБП, повысить качество их жизни и улучшить прогноз.
Заключение
Сравнительный анализ результатов российских и зарубежных исследований, посвященный изучению связи НГА с риском развития ССО, а также корреляции проводимого лечения препаратами ЭПО и оценке прогностического значения НГА, доказывает наличие взаимосвязи между тяжестью анемии и ухудшением прогноза вследствие ССО, уменьшение частоты осложнений при лечении ЭСА. В настоящее время существуют препараты ЭПО, которые позволяют улучшить качество и продолжительность жизни у пациентов с ХБП и НГА. Продолжаются исследования по созданию новых ЭСА, которые минимизируют побочные эффекты от терапии и повысят ее эффективность.
Статья позволяет сориентировать врача в особенностях диагностики нефрогенной анемии, ее прогностическом значении и конкретных путях коррекции данного состояния, что позволит улучшить качество жизни и прогноз у больных с ХБП.
Анемия при хронической болезни почек
Анемия является частой спутницей хронической болезни почек (ХБП) любой этиологии, что давно было подмечено вдумчивыми клиницистами.
Анемия является частой спутницей хронической болезни почек (ХБП) любой этиологии, что давно было подмечено вдумчивыми клиницистами. Еще в 1895 г. Хьюго Вильгельм фон Цимссен писал: «Можно с определенностью сказать, что систематическое исследование гемоглобина наряду с другими диагностическими и прогностическими методами признано играть значительную роль для суждения о ходе болезненного процесса при хронических почечных страданиях» [27].
По современным представлениям, анемия почечного генеза является наиболее ранним и частым осложнением хронической почечной недостаточности, и обычно наблюдается при снижении клиренса креатинина до 40–60 мл/мин (III стадия ХБП по классификации NKF-K/DOQI). Иногда анемия может наблюдаться и на более ранних стадиях ХБП. На выраженность анемии на ранних стадиях ХБП самым непосредственным образом может влиять этиология хронической почечной недостаточности (ХПН). Например, при диабетической нефропатии (ДН), заболеваемость которой, как и самим сахарным диабетом II типа, в последние годы приобрела эпидемиоподобный характер [22], анемия уже может наблюдаться при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) 2 у мужчин и 2 у женщин. У пациентов с макроальбуминурией анемия может наблюдаться еще раньше. К III стадии ХБП более 20% больных ДН имеют анемию [24]. В последние годы все большее внимание уделяется профилактике и коррекции анемии на ранних стадиях в структуре рено- и кардиопротекции у больных с ХБП. У значительного числа больных к началу заместительной почечной терапии анемия весьма выражена. Возможно, что коррекция анемии может способствовать и уменьшению темпов прогрессирования ХБП. Поэтому коррекцию анемии можно рассматривать как важную часть ренопротективной стратегии для снижения риска заболеваемости и смертности этой категории пациентов как до, так и после начала заместительной почечной терапии (ЗПТ).
Закономерно, что степень анемии особенно выражена у больных в терминальной стадии почечной недостаточности к началу ЗПТ. Анемия почечного генеза широко распространена при всех видах ЗПТ, однако наибольшее число больных с анемией наблюдается на программном гемодиализе (ГД): при отсутствии лечения уровень гемоглобина 11 г/дл, и это в равной степени относится к больным как в преддиализных стадиях ХБП, так и больным на диализе и после аллогенной трансплантации почки (АТП) [5, 19, 21]. Нижняя граница целевого уровня гемоглобина должна быть достигнута не более чем через 4 мес от начала терапии. Ограничения верхней границы уровня гемоглобина установлены для лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом и пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, больных с осложненным сосудистым доступом (сосудистыми протезами) [5]. Такие же ограничения справедливы в отношении больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями. Вместе с тем при сочетании ХБП с заболеваниями, связанными с резко выраженной системной/локальной гипоксией (например, при хронической болезни легких), с определенной осторожностью целесообразно достижение более высоких значений Hb. У больных на гемодиализе не рекомендуется превышать преддиализный уровень Hb > 14,0 г/дл из-за рисков постдиализной гемоконцентрации вследствие ультрафильтрации в ходе диализа [4].
Доза и способ введения ССЭ. Лечение анемии ССЭ обычно проводят в два этапа:
В фазу коррекции применяют так называемые стартовые дозы рчЭПО, которые обычно на 30% (20–50%) выше поддерживающих доз. Диапазон стартовых доз в нашей стране при п/к введении обычно составляет 50–100 ед/кг веса в нед или в среднем 6000 ед/нед на 1 пациента. При внутривенном способе введения пациентам, находящимся на ГД, эпоэтин альфа или эпоэтин бета назначаются с частотой 3 раза в нед как на стадии коррекции, так и при поддерживающей терапии. Доступные данные не подтверждают целесообразность более редкого (1 раз в нед) внутривенного назначения эпоэтина альфа или бета. Однако при подкожном введении частота введения эпоэтина альфа или бета может быть снижена до 1 или 2 раз в неделю у пациентов, получающих ГД. Учитывая индивидуальную чувствительность больных к действию ССЭ, необходимо тщательно следить за уровнем Hb, особенно в фазу коррекции. Доза ССЭ должна титроваться в соответствии с уровнем Hb. Мониторирование уровня Hb в начальной фазе терапии следует проводить каждые 2 нед, в поддерживающей — 1 раз в мес. Скорость повышения концентрации Hb на начальном этапе терапии должна составлять 1–2 г/дл/мес. Изменение уровня Hb менее чем на 1 г/дл или более чем на 2 г/л указывает на необходимость поэтапной еженедельной коррекции дозы ССЭ на 25% в большую или меньшую сторону. Скорость увеличения концентрации Hb > 2 г/дл в месяц нежелательна. В этом случае необходимо снижение общей недельной дозы ССЭ на 25–50%. На протяжении фазы поддерживающей терапии при стабилизации уровня Hb, концентрация Hb должна определяться каждый месяц; у пациентов с ХБП, не получающих диализ, вероятно, возможно и более редкое измерение уровня Hb. Колебания концентрации Hb > 1 г/дл указывают на необходимость поэтапной коррекции дозы на 25% в большую или меньшую сторону и (или) изменения кратности введения соответственно типу ССЭ.
Способ введения ССЭ определяется категорией пациентов, а также зависит от типа используемого препарата. Подкожный способ введения рчЭПО предпочтителен, так как позволяет существенно экономить расход дорогостоящих препаратов рчЭПО: средняя недельная доза вводимого подкожно рчЭПО, необходимая в период поддерживающей терапии, примерно на 30% меньше дозировки при внутривенном способе введения. Фармакокинетические исследования подтверждают, что при подкожном введении период полувыведения используемых в нашей стране препаратов рчЭПО (эпоэтина альфа и эпоэтина бета) значительно возрастает. Хотя больным на гемодиализе и удобно вводить препараты рчЭПО внутривенно, по экономическим соображениям их следует вводить подкожно, за редким исключением плохой переносимости подкожных инъекций. Интраперитонеальный путь введения при лечении анемии с использованием ССЭ используется редко. Результаты исследований позволяют предположить, что этот способ введения менее предпочтителен по сравнению с подкожным или внутривенным вследствие низкой биодоступности и высокого риска развития перитонита. Поэтому исходя из экономических и практических соображений пациентам с ХБП, не получающим ГД, а также больным на постоянном амбулаторном ПД и после трансплантации почки, ЭПО рекомендуется вводить подкожно [4, 5].
Резистентность к терапии ССЭ значительно чаще бывает относительной, нежели абсолютной, поэтому для определения такой клинической ситуации, при которой необходимо применение доз ССЭ, значительно превышающих традиционные, чаще используется термин «недостаточная эффективность». Согласно общепринятому определению, под резистентностью к ССЭ подразумевают потребность в использовании более 20000 МЕ/нед (300 МЕ/кг/нед п/к или 450 МЕ/кг/нед в/в) эпоэтина альфа или бета или более 1,5 мкг/кг (около 100 мкг/нед) дарбепоэтина альфа. Это более чем в 2,5 раза превышает среднюю эффективную дозу ССЭ, так как считается, что у подавляющего большинства (более 90%) пациентов без дефицита железа будут эффективны значительно меньшие дозы ССЭ. Однако истинная частота развития резистентности к терапии ССЭ неизвестна, так как в исследованиях, посвященных использованию эффективности различных доз ССЭ, значительная часть больных имела уровень Hb ниже пороговых 11 г/дл. Наиболее частыми причинами резистентности к ССЭ являются дефицит железа (абсолютный либо функциональный) [10] и воспалительные заболевания. Для исключения последних контроль СРБ должен проводиться регулярно, не реже, чем каждые 3 мес.
Лечение анемии с использованием препаратов железа. Дефицит железа — важный фактор развития почечной анемии, является распространенным состоянием как в общей популяции, так и в популяции больных с ХБП. Следует различать относительный и абсолютный дефицит железа. Абсолютный дефицит железа — это общее снижение запасов железа в организме, определяемое при снижении ферритина сыворотки ниже 100 мкг/л. Функциональный дефицит железа (ферритин > 100 мг/л, при этом насыщение трансферрина 11 г/дл) препаратами рчЭПО предотвращает и даже вызывает обратное развитие миокарда левого желудочка (ЛЖ), снижает заболеваемость и смертность больных на ЗПТ выдвинули гипотезу, что полная коррекция анемии до нормальных значений может принести дополнительный благоприятный эффект. Несмотря на появлявшиеся отдельные сообщения по результатам небольших интервенционных исследований, в которых повышение гемоглобина до нормальных значений имело потенциальные преимущества [7], требовались большие, проспективные, интервенционные, многоцентровые исследования, чтобы объективно судить о том, насколько потенциальная польза от нормализации гемоглобина может перевесить негативные аспекты повышения стоимости лечения и возможные неблагоприятные побочные эффекты. Кроме того, так как большинство работ было выполнено в диализной популяции, оставался открытым вопрос о целевом гемоглобине для преддиализных больных на разных стадиях ХБП. Нормализация гемоглобина на III–IV стадиях ХБП казалась привлекательной, так как у пациентов, не находящихся на диализе, менее выражена патология сердечно-сосудистой системы и отсутствуют риски, связанные с ультрафильтрацией гемоконцентрации и тромбоза сосудистого доступа. Даже небольшое улучшение функции сердечно-сосудистой системы на фоне полной коррекции анемии имело бы огромное значение, так как пациенты с ТХП на ЗПТ имеют самый высокий кардиоваскулярный риск в современной медицине. Тем не менее ни одно из недавно проведенных крупных исследований не показало преимуществ нормализации гемоглобина по сравнению с существующими рекомендациями частичной коррекции анемии до субнормальных значений ни в диализной популяции, ни у пациентов на более ранних стадиях ХБП. Одним из первых «негативных» трайлов в этом ряду стало канадское исследование Foley et al. [14], в котором у пациентов, уже находящихся на диализе, нормализация гемоглобина не приводила к регрессии имеющейся гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) или обратному развитию его дилатации; тем не менее предотвращалось развитие дилатации ЛЖ de novo. Кроме того, у пациентов с более полной коррекцией гемоглобина наблюдалось улучшение качества жизни. В другом исследовании, в которое вошли около 600 пациентов, начинающих диализ, из Канады и некоторых стран Европы, не имеющих симптомов заболевания сердца либо дилатации ЛЖ, нормализация гемоглобина не оказывала эффекта на параметры внутрисердечной гемодинамики, как и на развитие сердечной недостаточности. Частота смертей и побочных эффектов достоверно не отличалась, при этом больные группы с «нормальным» гемоглобином (13,5–14,5 г/дл) оказались достоверно старше. Качество жизни в группе с более высоким гемоглобином оказалось выше по шкале «витальности» опросника SF-36 [20]. У преддиализных больных с IV стадией ХБП в недавно опубликованном испанском исследовании наблюдалось улучшение индексов ЛЖ у больных с исходно очень низкими показателями гемоглобина ( 13,3 г/дл не приводит к снижению смертности по сравнению с величиной 12,0 г/дл как на диализе, так и у преддиализных пациентов. Риск развития терминальной стадии ХПН (тХПН) и более раннего начала диализа, а также число побочных эффектов достоверно не различались, за исключением значительно более высоко риска судорожных припадков (RR 5.25, 95% CI 1.13 — 24.34) и более низкого риска развития гипертонии (RR 0.50, 95% CI 0.33 — 0.76) в группе с субнормальными уровнями гемоглобина (12,0 г/дл). Отсутствует достоверная разница в частоте тромбозов сосудистого доступа между двумя группами. Авторы обзора обращают внимание, что качество исследований остается недостаточным, и рекомендуют продолжать исследования по этой проблеме. Нужны большие, тщательно спланированные, качественно выполненные исследования, сфокусированные как на конечных точках (смертность, необходимость начала диализа, основные побочные эффекты), так и на исходах, которые исследованы недостаточно или неадекватно, по-мнению авторов обзора (например, судорожные припадки или качество жизни). Отдельный интерес вызывает проблема коррекции анемии у больных с сахарным диабетом и поражением почек, у которых риск кардиоваскулярных осложнений еще выше, чем у больных с ХБП без диабета. ДН сегодня вышла на первое место в мире среди причин развития тХПН [22]. Особый интерес к этой проблеме вызывают публикации, в которых коррекция анемии препаратами рчЭПО способна предотвратить или облегчить течение поздних осложнений сахарного диабета (ретинопатии, диабетической полинейропатии, диабетической стопы) [24]. С другой стороны, для больных диабетом установлены ограничения верхнего уровня коррекции гемоглобина из-за риска гипертензии и других сердечно-сосудистых осложнений. Исследование ACORD по ранней коррекции анемии у больных ДН эпоэтином-бета не показало регрессии гипертрофии миокарда в группе больных с более высоким уровнем гемоглобина, однако продемонстрировало, что более высокий уровень гемоглобина ассоциирован с более высоким качеством жизни. Примечательно, что при вторичном анализе в подгруппе больных с высоким индексом массы миокарда ЛЖ (ИМММЛЖ) достоверное снижение массы миокарда происходило как в группе с субнормальным уровнем гемоглобина (достигнутый уровень гемоглобина 12,1 г/дл), так и и с более высоким его значением (13,5 г/дл) [22]. Идущее сегодня контролируемое исследование по ранней коррекции анемии у больных ДН дарбопоэтином альфа (TREAT) должны дать ответ на вопрос, насколько оправданы более высокие уровни гемоглобина у больных сахарным диабетом, чем его субнормальные уровни, рекомендуемые сегодня. С не меньшим интересом ожидаются результаты исследования IRIDIEM, в котором планируется сравнить различия в результатах лечения между текущей практикой ведения больных ДН и индивидуально подобранным планом лечения, учитывающим факторы риска, выработанным на основе имеющихся рекомендаций по кардио- и ренопротекции с позиции доказательной медицины. В исследование планируется включить более 2500 пациентов с сахарным диабетом (СД) I и II типа старше 60 лет, с длительностью заболевания не менее 5 лет. На первом этапе планируется провести комплексное фармако-эпидемиологическое исследование с определением факторов риска для каждого пациента [22].
Перспективы лечения анемии больных с ХПН. В последние 1–2 года в России зарегистрированы новые генерические препараты эпоэтина альфа и эпоэтина бета. В ближайшие годы, вероятно, эта тенденция сохранится. Наряду с отдельными преимуществами появления генериков (низкая цена, доступность) медицинских работников не могут не беспокоить вопросы безопасности их применения. Проблема в том, что биотехнологичные препараты крайне сложно воспроизвести полностью биоэквивалентными. Неизбежные различия в технологии их производства, малейшие нарушения в логистике (транспортировка, хранение) могут изменить иммуногенность препаратов ЭПО, что, как уже известно, чревато развитием серьезных побочных эффектов и осложнений, в том числе полная аплазия красного костного мозга (PRCA) [21]. Не случайно, что в странах Евросоюза с 2006 г. все генерические препараты ЭПО должны проходить полный цикл клинических испытаний перед своей регистрацией, включая фармакокинетические исследования на добровольцах и как минимум два проспективных, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования отдельно с внутривенным и подкожным путями введения продолжительностью 6 мес и последующим анализом данных по иммуногенности в течение 12 мес [15].
С целью разработки более удобных для больных схем введения препаратов и комплаентности больных созданы и продолжают создаваться новые ССЭ, позволяющие вводить их реже существующих препаратов рчЭПО. Одним из таких препаратов является препарат ЭПО второго поколения Аранесп (непатентованное название дарбопоэтин альфа), регистрация которого в России ожидается уже в текущем году. Молекула дарбопоэтина альфа содержит 2 дополнительные N-связанные карбогидратные цепочки, которые придают его молекуле большую метаболическую стабильность in vivo. Фармакокинетика препарата позволяет вводить его 1 раз в 2 нед больным как на ЗПТ, так и в преддиализный период. Еще более перспективно применение ССЭ третьего поколения — препарата CERA — пролонгированного активатора рецепторов эритропоэтина. CERA имеет большую полимерную цепочку в структуре своей молекулы, что обуславливает различия в фармакокинетике и ее взаимодействии с рецепторами ЭПО. К преимуществам CERA относится не только больший период полувыведения, многократно превышающий все имеющиеся на сегодняшний день ССЭ, что позволяет вводить препарат не чаще 1 раза в мес, но и стабильность гемопоэтического эффекта, что, в свою очередь, дает возможность значительно реже корректировать его дозу как в фазе коррекции, так и при поддерживающей терапии. Регистрация CERA в России (торговое название Мирцера), ожидается уже в следующем году. К новому классу ССЭ относятся ЭПО-миметики, химически синтезированные пептиды, обладающие способностью стимулировать эритроидные рецепторы. Один из первых препаратов этого класса, Гематид, успешно прошел II фазу клинических исследований. Начаты клинические испытания стабилизатора молекулы HIF в виде препарата для приема внутрь. Механизм его действия заключается в ингибировании фермента пролил гидралазы, расщепляющего молекулу данного фактора, что в конечном итоге ведет к активации экспрессии гена ЭПО.
Таким образом, в ближайшем будущем ожидается появление стимуляторов эритропоэза нового поколения, обладающих еще большими удобствами применения для больных и медицинского персонала.
В. Ю. Шило, кандидат медицинских наук
Н. Н. Хасабов, кандидат медицинских наук
Центр диализа при ГКБ №20, Кафедра нефрологии и гемодиализа РМАПО, Москва
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК
Разработчик:
Ассоциация нефрологов России
Российское Диализное Общество,
Научное общество нефрологов России
«Утверждено» 18 декабря 2014 г.
Рабочая группа:
В.Ю. Шило – доцент кафедры нефрологии ФПДО МГМСУ им. А.И.Евдокимова, к.м.н.
Г.Д. Шостка – профес кафедры внутренних болезней и нефрологии Северо-западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова (СЗГМУ им. И.И.Мечникова), д.м.н., профессор.
Список используемых сокращений
АТП – аллотрансплатация почки
ДА – Дарбэпоэтин альфа
ЗПТ – заместительная почечная терапия
ПАПД – постоянный амбулаторный перитонеальный диализ
РДО – Российское диализное общество
рчЭПО – рекомбинантный человеческий эритропоэтин
СКФ – скорость клубочковой фильтрации
СРБ – С-реактивный белок
ССЭ – средства стимулирующие эритропоэз
ХБП – хроническая болезнь почек
CERA – Continious Erythropoetin Receptor Activator
DOPPS – Dialysis Outcome Practice Pattern Study (международное исследование по связи исходов лечения и практики диализа)
KDIGO – Kidney Disease – Improve Global Outcome – рекомендации по улучшению глобальных исходов при болезни почек.
Hb – hemoglobin (гемоглобин)
OPTA – Optimal Treatment of Anemia (рекомендации по оптимальному лечению анемии)
ПРЕДИСЛОВИЕ К РЕДАКЦИИ 2014 ГОДА
РАЗДЕЛ 1. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ АНЕМИИ ПОЧЕЧНОГО ГЕНЕЗА. АКТУАЛЬНОСТЬ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
Нефрогенная анемия закономерно осложняет течение хронической почечной недостаточности, и обычно наблюдается при снижении клиренса креатинина до 40-60 мл/мин, но иногда и на более ранних стадиях заболевания, например при диабетической нефропатии (ДН).
Анемия при ХБП носит характер гипорегенераторной, нормохромной и нормоцитарной, со сниженным числом ретикулоцитов и особенно выражена к началу заместительной почечной терапии (ЗПТ) и у пациентов на диализе. Анемия почечного генеза широко распространена при вс ех видах ЗПТ, однако наибольшее число больных с анемией наблюдается на программном гемодиализе: при отсутствии лечения уровень гемоглобина менее 10 г/дл обычно наблюдается более чем у 90% больных. Несмотря на ее множественный генез, решающий вклад в патогенез нефрогенной анемии вносит дефицит выработки эндогенного эритропоэтина (ЭПО) в почках. В доэритропоэтиновую эпоху адекватная коррекция анемии у больных на диализе была трудноразрешимой задачей и решалась главным образом при помощи гемотрансфузий, что повышало риск немедленных трансфузионных реакций, передачи вирусных инфекций, перегрузки железом, сенсибилизации. Разработка и внедрение в клиническую практику препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина (чрЭПО) не только революционным образом повлияла на лечение анемии, но и в целом изменило представление об адекватности заместительной почечной терапии. Как показали результаты контролируемых, рандомизированных исследований, выполненных в полном соответствии с принципами доказательной медицины, лечение нефрогенной анемии непосредственно снижает заболеваемость и смертность больных с ХБП, главным образом за счет сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений. К другим позитивным результатам коррекции анемии можно отнести улучшение качества жизни, повышение работоспособности, увеличения переносимости физических нагрузок, улучшение когнитивной и половой функций. Следовательно, анемия является потенциально изменяемым фактором риска заболеваемости и смертности больных на ЗПТ. Ее своевременная коррекция до рекомендуемых целевых значений является необходимым условием медицинской и социальной реабилитации больных на ЗПТ и повышает эффективность лечения в целом.
В последние годы все большее внимание уделяется профилактике и коррекции анемии на ранних стадиях в структуре рено- и кардиопротекции у больных с ХБП. У значительного числа больных к началу заместительной почечной терапии анемия весьма выражена. Возможно, что коррекция анемии может способствовать и уменьшению темпов прогрессирования ХБП. Поэтому коррекцию анемии можно рассматривать как важную часть программы ренопротективной терапии для снижения риска смерти этой категории пациентов как до, так и после начала ЗПТ.
Распространенность и выраженность анемии на ЗПТ в России значительно превышает аналогичные показатели развитых стран мира. Так, по данным ESAM более половины больных в Западной Европе (53%) достигли целевого уровня гемоглобина (>11 г/дл). Существенный прогресс был достигнут в коррекции анемии и в России. Если в 2005г. больных с целевым уровнем гемоглобина по данным Регистра РДО было не более 20%, то к 2010 году их число возросло до 50%. Существенно снизилось число пациентов с недопустимо низкими значениями гемоглобина (менее 9 г/дл). Однако, все еще наблюдаются существенные различия в результатах лечения анемии в различных регионах нашей страны, которые не всегда можно объяснить нехваткой препаратов для лечения анемии или недостаточной технической оснащенностью диализных отделений. Следовательно, проблема коррекции анемии на ЗПТ в на шей стране остается актуальной и имеет высокую клиническую значимость.
РАЗДЕЛ 2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНЕМИИ. ДИАГНОСТИК А ПОЧЕЧНОЙ АНЕМИИ. ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ.
2.1. Определение анемии
Определение анемии в равной степени относится к больным на преддиализных стадиях ХБП, и применимо к больным на ЗПТ, независимо от ее модальности (ГД, ПД, АТП). Основной критерий диагностики анемии у пациентов с ХБП – снижение концентрации гемоглобина (Hb) ниже среднего уровня на 2 стандартных отклонения (т.е. менее 95% уровня здоровых лиц) с учетом возраста и пола. Представленные значения сравнимы с аналогичными показателями, которые были взяты за основу определения анемии, представленного экспертами ВОЗ несколько десятилетий назад ( 11 г/дл. Несмотря на появлявшиеся отдельные сообщения, в которых повышение гемоглобина до субнормальных и даже нормальных значений у отдельных групп пациентов имели потенциальные преимущества, требовались контролируемые исследования, позволяющие судить о том, насколько возможная польза от такого повышения гемоглобина может перевесить негативные аспекты повышения стоимости лечения и потенциально неблагоприятные побочные эффекты. Однако, данные недавно опубликованных в том числе многоцентровых исследований не подтвердили преимуществ нормализации гемоглобина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у диализных больных.
В настоящее время согласно большинству имеющихся рекомендаций, целью лечения является повышение уровня гемоглобина до 10-12 г/дл, и это в равной степени относится к больным как в преддиализных стадиях ХБП, так и больным на диализе и после транс плантации почки. Недавно опубликованные международные рекомендации группы экспертов KDIGO (2012) предписывают начинать лечение рчЭПО лишь при снижении уровня гемоглобина до 9-10 г/дл, при этом верхняя граница для большинства пациентов определена на уровне 11,5 г/дл. Особо подчеркивается, что при применении средств, стимулирующих эритропоэз пациентам с почечной анемией, не следует умышленно превышать уровень гемоглобина 13 г/дл. Нижняя граница целевого уровня гемоглобина должна быть достигнута не позднее чем через 4 мес от начала терапии. Ограничения верхней границы уровня гемоглобина предусмотрены для лиц пожилого возраста, больных сахарным диабетом и пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Т акие же ограничения справедливы в отношении больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями. Для этих категорий больных рекомендовано придерживаться нижней границы целевого диапазона гемоглобина. Вместе с тем, при сочетании ХБП с заболеваниями, связанными с резко выраженной системной/локальной гипоксией (например, при хронической болезни легких), с определенной осторожностью целесообразно достижение более высоких значений гемоглобина.
По-видимому первой среди ряда негативных исследований была публикация A.Besarab с соавт. (1998), в которой обобщены результаты наблюдения за 1233 диализными больными, у 618 из которых целевой гематокрит равнялся 42% и у 615 – 30%. За время лечения (табл. 1) умерли 150 больных I группы и 113 II группы, острый инфаркт случился, соответственно, у 19 и 14 пациентов, при этом у больных I группы значительно улучшилось качество жизни. Исследование было прекращено ранее запланированного срока. В Канадском исследовании (Foley et al, 2000) у пациентов на диализе нормализация гемоглобина не приводила к регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), однако предотвращало развитие дилатации ЛЖ. В североамериканском исследовании, в котором участвовали около 600 пациентов (Parfrey et al, 2005), без сердечной патологии перед началом диализа, нормализация гемоглобина влияла на параметры внутрисердечной гемодинамики и на развитие сердечной недостаточности. Частота смертей и побочных эффектов у больных, достигших и не достигших целевых значений гемоглобина, достоверно не различалась. У первых оказалось выше качество жизни (по шкале SF-36). В исследовании Ayus и соавт., (2005) у больных с IV стадией ХБП на фоне частичной коррекции анемии рчЭПО наблюдали улучшение индексов ЛЖ у больных с исходно низкими показателями гемоглобина ( 13,3 г/дл не приводил к достоверному снижению смертности по сравнению с гемоглобином 12,0 г/дл как у пациентов с преддиализной ХПН, так и у больных на ЗПТ. Высокие значения гемоглобина не предупреждали прогрессирования ХПН, число побочных эффектов достоверно не различалось, однако риск развития гипертензии у больных с гемоглобином >12,0 г/дл был ниже, чем при гемоглобине > 13,3. Отсутствовала достоверная разница в частоте тромбозов сосудистого доступа.
Отдельный интерес вызывает проблема коррекции анемии у больных с ДН и уремией, у которых анемия развивается в ранние сроки, и у которых раньше начинают ЗПТ, чем при ХПН, вызванной гломерулонефритом, поликистозом и другой нозологией. В более ранних РКИ, посвященных этой проблеме – ACORD (Ritz и соавт., 2007) и IRIDIEM (Stevens и соавт., 2010) не установлено регрессии ГМЛЖ на фоне более высоких значений гемоглобина.
Основополагающим РКИ по проблеме коррекции анемии у больных с ДН и ХБП является исследование TREAT (Pfeffer и соавт., 2009), являющееся, по мн ению F. Locatelli, (2011) лучшим из когда-либо проведенных в нефрологии. В этом исследовании участвовало 4038 больных сахарным диабетом II типа с поражением почек, которые еще не нуждались в ЗПТ. Из них 2012 участникам проводилась постоянная терапия дарбэпоэтином альфа (ДА), с тем, что бы повысить гемоглобин до 13,0 г/дл, а 2026 пациентам контрольной группы ДА назначали эпизодически в небольших дозах на короткое время при снижении уровня гемоглобина 13 г/дл
РАЗДЕЛ 3. ЛЕЧЕНИЕ ПОЧЕЧНОЙ АНЕМИИ
3.1. Лечение анемии с использованием препаратов железа
Число гипохромных эритроцитов [%]
30% и уровень ферритина >500 мкг/л
Не следует вводить препараты железа больным с активными генерализованными инфекциями
Дефицит железа наиболее характерен для больных на гемодиализе и развивается практически у всех пациентов, не получающих в течение длительного времени препаратов железа. Важнейшей причиной развития его дефицита на программном гемодиализе являются потери крови, составляющие 3-4 л в год, что эквивалентно 2 г железа. Потенциальные потери крови включают остатки крови в экстракорпоральном контуре (диализатор, магистрали), кровопотери из мест пункции, рутинные лабораторные исследования, потери крови при использование катетеров, и наконец, скрытые кровопотери из желудочно-кишечного тракта. Пациентам, начинающим гемодиализ с низким уровнем гемоглобина, следует с особой тщательностью подбирать дозу гепарина для обеспечения необходимой антикоагуляции. С целью компенсации неизбежных кровопотерь у подавляющего большинства пациентов, находящихся на гемодиализе, внутривенное введение препаратов железа является обязательной мерой профилактики дефицита железа. Пероральные формы препаратов железа часто бывают неэффективны вследствие низкой биодоступности и сниженной кишечной абсорбции. У молодых женщин потребность в железе выше, чем у мужчин. Оценку запасов железа в организме следует провести еще до начала терапии ССЭ и далее не реже 1 раза в 3 месяца определять сывороточную концентрацию ферритина, процент насыщения трансферрина и число гипохромных эритроцитов (в норме Таблица. Препараты железа для внутривенного применения
Железа сахарат:
венофер*