Диагностика и лечение острых порфирий
Общая информация
Краткое описание
Национальное гематологическое общество
НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ПОРФИРИЙ
Москва 2018 г.
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Порфирии подразделяются на эритропоэтические и печѐночные в зависимости от ткани, где происходит преимущественное нарушение метаболизма порфиринов (см. классификация I) [10]. Вместе с тем, порфирии могут подразделяться на формы с поражением кожных покровов и острые, провоцируемые формы (см. классификация II).
— Поздняя кожная порфирия
Этиология и патогенез
Повышенная светочувствительность кожных покровов связана с фотохимическими реакциями, спровоцированными порфиринами. Избыток порфиринов в коже подвергается активному воздействию спектра солнечного излучения с длинами волн 400 – 410 нм, что приводит к образованию реактивных частиц, например, супероксид аниона, активирующего ксантин-оксидазу, и других метаболитов, повреждающих клетки базальной мембраны. Повторные атаки приводят к развитию нескольких слоѐв базальных мембран и образованию пласта кровеносных сосудов в поверхностных слоях дермы. Реактивные кислородсодержащие частицы также могут приводить к высвобождению гистамина из тучных клеток, усиливая явления фототоксичности.
Изменения кожи. Уропорфириноген – основной метаболит при поздней кожной порфирии стимулирует синтез фибробластами коллагена. При эритропоэтической протопорфирии жирорастворимый протопорфириноген откладывается в стенке сосудов дермы, приводя к их утолщению.
Пигментирование кожи и гипертрихоз наблюдаются в периорбитальных областях при поздней кожной порфирии и эритропоэтических порфириях, однако, механизм этих изменений до конца не изучен.
Эпидемиология
50-100 случаев на 100000 человек.
Клиническая картина
Cимптомы, течение
-эритема, волдыри на открытых участках кожи.
Диагностика
— качественного скрининг-теста свежего образца мочи больного с использованием реактива Эрлиха по методу Watson-Schwartz. При наличии в моче избытка ПБГ образуется окрашенный продукт розово-красного цвета;
— количественного определения содержания ПБГ в моче (норма не превышает 2 мг/л).
Следующим этапом диагностики является определение активности ферментов в клетках крови. Это позволяет подтвердить диагноз у больных с клиническими проявлениями заболеваний и выявить бессимптомных носителей. Несмотря на распространѐнность и удобство диагностики бессимптомного носительства порфирий путѐм оценки активности специфического фермента в клетках, этот метод не является абсолютно достоверным [8,6].
Дифференциальный диагноз
— соматизация и синдром хронической усталости
Первичный этап диагностики, на практике, является самым сложным и ответственным для врача. Вариативность течения и симптоматики ОП (особенно при атипичном и моносимптомном вариантах развития) создают значительные трудности в своевременной постановке этого диагноза, нередко уводя врача в сторону ошибочных предположений. Выполнение же скрининг теста на наличие избытка ПБГ в моче всем обращающимся без анализа первичных жалоб нерационально с точки зрения временных и материальных затрат. Опытным путѐм, подтверждѐнным статистическими данными, выделены характерные для ранних сроков течения и специфичные для ОП симптомы. Разработана шкала, содержащая данные анамнеза и симптомы как характерные для клинического течения острых порфирий, так и наиболее часто ложно приписываемых ОП. Скрининг имеющихся у пациентов симптомов и сопоставление этих симптомов с симптоматикой, представленной в таблице (приложение 1)*, позволяет по сумме баллов судить о степени вероятности наличия порфирии у больного. Такой подход позволяет минимизировать число ятрогений, связанных с назначением пациентам с неустановленным диагнозом порфириногенных препаратов.
Лечение
4. Рибоксин 2%-10мл в разведении на 100-200 мл 0.9% раствора NaCl, в/в капельно 1-2 раза в сутки, ежедневно 2-4 недели.
Порфирия ( Порфириновая болезнь )
Порфирии ‒ большая группа наследственных заболеваний, характеризующихся нарушением биосинтеза гема и накоплением его токсичных метаболитов. Клинические проявления крайне разнообразны – от светочувствительности и кожных высыпаний до болей в животе, полного паралича и острых психозов. Диагностика осуществляется с помощью молекулярно-генетических тестов, специальных лабораторных методов определения порфиринов и их предшественников в моче и кале, оценки активности ферментов в крови. Лечение заключается в мероприятиях, направленных на снижение образования токсических метаболитов, их выведение из крови, проведении симптоматической терапии и хирургических вмешательств.
МКБ-10
Общие сведения
Причины порфирий
В подавляющем большинстве случаев причиной порфирий выступают генетические мутации, обусловливающие неполноценность активности того или иного фермента, участвующего в биосинтезе гема. Исключением является поздняя кожная порфирия (спорадическая форма), которая развивается вследствие заболеваний печени (алкогольный гепатит, вирусный гепатит С) или длительной интоксикации тяжелыми металлами. Наследование порфирий происходит по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Синтезирование гема протекает в 8 последовательных этапов, за каждый отвечает свой фермент, кодируемый определенным геном. Для каждой формы порфирии существует специфичный ферментативный дефект.
Гем представляет собой комплексное соединение порфиринов с двухвалентным железом. Наибольшее количество гема образуется в печени и костном мозге. В печени гем входит в состав белков, участвующих в клеточном дыхании, расщеплении токсичных свободных радикалов и обезвреживании различных ксенобиотиков. В костном мозге гем используется для образования гемоглобина. Результатом сниженной активности ферментов является торможение синтеза гема на определенном уровне, что ведет к накоплению его токсичных промежуточных метаболитов.
Помимо генетической мутации, для развития острых порфирий необходимо воздействие провоцирующих факторов, стимулирующих выработку порфиринов. Такими факторами являются голодание, длительная инсоляция, стрессы, алкоголь, инфекции, интоксикация тяжелыми металлами (ртуть, свинец), лекарственные средства, подвергающиеся метаболизму системой цитохрома P-450 (нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, антиконвульсанты, оральные контрацептивы, седативные средства). Особую роль играют колебания женских половых гормонов во время менструаций или беременности. У женщин месячные являются наиболее частым провоцирующим фактором, а беременность ассоциируется с тяжелым течением заболевания.
Патогенез
В результате неполноценности ферментов, участвующих в образовании гема, и действия провоцирующих факторов происходит увеличение концентрации его токсичных продуктов обмена. Для хронических порфирий характерно накопление протопорфирина, копропорфирина и упопорфирина. При острых формах возрастает количество порфобилиногена и дельта-аминолевулиновой кислоты (ДАЛК).
Порфирины накапливаются в коже и под действием ультрафиолетового излучения (солнечного света) запускают процесс перекисного окисления липидов, вызывая деструкцию и гибель клеток кожи. Копропорфирин и протопорфирин усиливают пигментацию кожи и ускоряют рост волос (гипертрихоз). Плохо растворимый в воде протопорфирин откладывается в клетках печени, закупоривает портальные тракты и желчные протоки. Отложение уропорфирина в эритроцитах приводит к их ускоренному разрушению в селезенке (гемолиз). Предшественники порфиринов (ДАЛК и порфобилиноген), накапливаясь в нервной ткани, вызывают демиелинизацию и аксональную дегенерацию нервных волокон.
Классификация
В основу разных классификаций порфирий положены различные критерии: клиническая симптоматика, локализация нарушения метаболизма порфиринов или тканевая тропность. Наиболее целесообразно выделять следующие виды порфирий:
Симптомы порфирий
При острых порфириях развиваются сильные боли в животе, задержка стула, учащение сердцебиения, повышение артериального давления, изменение цвета мочи (от розового до красно-бурого). Тяжесть состояния пациента в основном обусловлена неврологическими симптомами – болью по всему телу, снижением чувствительности, прогрессирующей мышечной слабостью, иногда достигающей полного паралича, судорожными припадками, различными психическими расстройствами (тревожность, психомоторное возбуждение, бред, галлюцинации).
При поздней кожной форме возникает гиперпигментация участков кожи, подвергающихся постоянному воздействию солнечного света (лицо, шея, ушные раковины, верхняя часть груди, кисти рук). Кожа приобретает землистый или бронзовый оттенок. Также характерны гипертрихоз лобно-височной области лица, фотосенсибилизация, проявляющаяся повышенной ранимостью кожи и образованием пузырей с жидкостным содержимым. После вскрытия пузырей формируются эрозии. На местах разрешения эрозий образуются атрофические рубцы.
При эритропоэтических порфириях наблюдаются более выраженные признаки светочувствительности, чем при ПКП (ранимость, пузыри, эрозии). При длительном нахождении на свету появляется покраснение и сильное жжение кожи. Обширные эрозии оставляют после себя грубые рубцы на лице, что приводит к обезображиванию внешнего вида больного. В результате множественных рубцов на коже кистей рук развиваются контрактуры суставов, что значительно затрудняет их движения. Моча становится красной или розовой, а зубы окрашиваются в красно-коричневый цвет (эритродонтия). Из-за увеличенной селезенки могут появиться тяжесть или ноющие боли в левом подреберье. Специфический признак ЭПП – утолщение, огрубение и уплотнение кожи вокруг рта и глаз, на крыльях и спинке носа, на тыльных поверхностях кистей.
Осложнения
Нарушения порфиринового обмена ухудшают течение сердечно-сосудистых заболеваний, неблагоприятно влияют на углеводный метаболизм и повышают риск развития сахарного диабета 2 типа. Острые формы порфирий вследствие выраженной полинейропатии осложняются параличом дыхательной мускулатуры, аспирационной пневмонией, отеком головного мозга, тромбоэмболиями, рабдомиолизом. Постоянные эрозии кожных покровов могут привести к бактериальным инфекциям. При ЭПП из-за отложения нерастворимого в воде протопорфирина может развиться цирроз печени и печеночная недостаточность.
Диагностика
При подозрении на порфирию пациента направляют к врачу-гематологу. При постановке диагноза учитывается наличие заболевания у близких родственников, возраст больного, обстоятельства возникновения симптомов (инсоляция, прием лекарств или алкоголя, голодание, инфекции, менструации, беременность). Лабораторная диагностика порфирий следующая:
Эритропоэтические порфирии дифференцируют с дерматологическими заболеваниями (буллезным пемфигоидом, вульгарной пузырчаткой), с гематологическими патологиями, протекающими со спленомегалией (лейкозами, лимфомами, аутоиммунными гемолитическими анемиями) с болезнями почек. ПКП дифференцируют с заболеваниями печени, гемохроматозом, надпочечниковой недостаточностью. Острые порфирии следует дифференцировать с хирургическими заболеваниями, сопровождающимися сильной болью в животе, неврологическими и психиатрическими патологиями.
Лечение порфирий
Пациентов с острыми и эритропоэтическими порфириями необходимо госпитализировать отделение гематологии. Лечение ПКП возможно как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. На сегодняшний день не существует эффективных методов, полностью ликвидирующих нарушения обмена порфиринов. Основной упор делается на патогенетическую и симптоматическую терапию, а также на устранение провоцирующих факторов. Способы лечения зависят от вида порфирий:
Прогноз и профилактика
Что такое Порфирия?
Порфирия — редкое генетическое заболевание, требующее экстренного лечения.
Порфирии — гетерогенная группа метаболических болезней, обусловленных дефектом одного из восьми ферментов, участвующих в синтезе гема. История заболевания порфирия связана с венценосными особами Англии и мифами о вампирах, которые в действительности видимо страдали порфирией. Порфирии относятся к редким заболеваниям и встречаются с частотой 0,5–10 случаев на 100 000 населения.
Большинство порфирий относится к врожденным заболеваниям, преимущественно с аутосомно-доминантным типом наследования. В некоторых случаях порфирии, нарушение метаболизма может быть приобретенным и возникать под действием факторов, способствующих ингибированию ферментов синтеза гема. Проявления различных форм порфирии определяются характером накоплением и экскрецией токсичных предшественников гема. Семь основных форм порфирии делятся на эритропоэтические (эритропоэтическая уропорфирия и эритропоэтическая протопорфирия) и печеночные (остальные пять форм), в зависимости от того, в каких тканях накапливаются порфирины и их предшественники.
В зависимости от клинических проявлений все порфирии можно разделить на формы порфирии, протекающие преимущественно с вегетативными нарушениями, кожными симптомами или смешанные формы. Порфирии, характеризующиеся приступами с вегетативными нарушениями, называются печеночными, или острыми.
Порфирия. Симптомы.

В целом острые порфирии чаще проявляются атаками в виде проявления совокупности следующих клинических симптомов:
Приступы (атаки) Острой перемежающейся порфирии, протекают тяжело и характеризуется приступами мучительной боли в животе, имитирующей острый живот. Появлению боли при порфирии часто сопутствуют тошнота, рвота, психические и неврологические расстройства. У многих больных порфирией возникает боль в спине и проксимальных отделах конечностей, в сочетании с вегетативными нарушениями, включая артериальную гипертензию, ортостатическую артериальную гипотензию, тахикардию и запор. При всех видах острых порфирий. во время атак. моча приобретает характерный красный, розовый, или бурый цвет (возможно покраснение мочи при стоянии ее на свету в стеклянной банке), что связано с избыточным количеством порфобилина.
Порфирия. Провоцирующие факторы.
У большинства больных приступы порфирии возникают в возрасте 30–35 лет, причем у женщин в 4–5 раз чаще, чем у мужчин. В большинстве случаев приступы порфирии развиваются под действием провоцирующих факторов:
Порфирия. Клинические проявления.

Порфирия. Диагностика.
NB: При подозрении на атаку острой порфирии необходимо выполнить качественную реакцию с реактивом Эрлиха (повышение уровня порфобилиногена (ПБГ) мочи более чем в 5 раз выше нормы соответствует критериям атаки острой порфирии) и количественно определить уровень порфиринов в суточной моче.
В промежутках между приступами порфирии уровень предшественников порфирина (особенно ПБГ и АЛК) в моче может нормализоваться, что делает диагностику в этот период более сложной. проведение анализа Исследования ДНК используются для подтверждения диагноза приступов порфирии, оценки клинической значимости мутаций, выявления бессимптомных носителей среди родственников пациента.
Порфирия. Лечение.
Лечение атак острых порфирий должно быть максимально ранним и включает в себя введение высоких доз глюкозы и препарата гемин, приводящих к снижению скорости образования АЛК с последующей нормализацией клинических и биохимических показателей, включая уровень АЛК и ПБГ в моче. При тяжелых приступах лечение гемином следует начинать как можно раньше. Уровень смертности во время атаки, к сожалению, на данный момент, достаточно высок и обычно связан с дыхательной недостаточностью и нарушениями ритма сердца. Высокий уровень летальности и инвалидизации пациентов после перенесенной атаки порфирии обусловлен и отсутствием утвержденных Министерством здравоохранения РФ клинических рекомендаций по лечению Острой перемежающейся порфирии и затрудненного доступа пациентов к патогенетическому лечению препаратом Гемин, ввиду несовершенства региональной системы оказания экстренной помощи таким пациентам на уровне регионов/ клиник.
Порфирия. Законодательство.
В России Острая перемежающаяся порфирия входит в «Перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности», утвержденного Постановлением Правительства №403 от 26 апреля 2012 г. что означает что лекарственное обеспечение таких пациентов (особенно высокозатратными препаратами) должно быть обеспечено за счет средств субъектов федераций. В некоторых регионах, в целях сокращения сроков обеспечения препаратом Гемин в период атаки, сформированы страховых запасы лекарства в количестве 3-4 упаковки на базе государственных складов субъекта федерации.
Порфирия. Врачи.
Российская экспертная группа врачей по порфирии, ведущая общероссийский регистр пациентов с порфирией, работает на базе ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ (www.blood.ru). Консультативную поддержка врачей, столкнувшихся с порфирией, оказывают на базе федеральной клиники «Гематологический научный центр МЗ РФ (http://blood.ru/kontakty.html). Консультация может быть оказана в течении 3-х рабочих дней при письменном запросе лечебного учреждения на имя главного врача федерального медицинского учреждения.
Обеспечение российских пациентов с острой перемежающейся порфирией зарегистрированными в установленном порядке на территории РФ лекарственными препаратами, на основании Федерального закона №323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» осуществляется за счет средств бюджетов субъектов Российской Федерации.
Порфирия. Помощь.
В случае отказов в обеспечении необходимого лечения, консультативная и/или юридическая поддержка для пациентов и врачей будет оказана при получении письменного запроса на сайте общественной организации «Союз пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям» силами рабочей группы “Российская ассоциация порфирии”. Дополнительная информация о заболевании, лечении и работе профильной общественной организации пациентов находится на сайте http://spiporz.ru/porfiriya/kontakty/
Порфирия — это тяжелое и поздно диагностируемое заболевание. Однако своевременно поставленный диагноз и правильное и своевременное. лечение позволяет уменьшить степень инвалидизации больных и значительно снизить риск неблагоприятных исходов.
Фолликулы и процессы их созревания
Евграфова Ольга Николаевна
Для того чтобы яйцеклетка достигла состояния, готового к оплодотворению, ей предстоит несколько этапов созревания, которые происходят в фолликулах – округлых образованиях с оболочкой, состоящей из двух слоев эпителия и слоя соединительной ткани. К моменту полового созревания в женских яичниках количество фолликул достигает пятисот. Это примерно в тысячу раз меньше, чем заложено в организме девочки еще на стадии эмбриона. В процессе созревания фолликула внутри него формируется яйцеклетка. Даже сегодня этот процесс не до конца изучен и таит в себе немало темных пятен.
Этапы созревания фолликула

Нормальный менструальный цикл является признаком отсутствия проблем с созреванием фолликулов. Перед овуляцией женщины могут ощущать тянущие боли внизу живота, перевозбуждение или раздражительность, перепады настроения; выделения влагалища могут стать более обильными и густыми. Одним из признаков созревания фолликула также является незначительное снижение температуры за сутки или за 12 часов до момента овуляции. Затем ректальная температура повышается на несколько десятых градуса Цельсия. Отследить выход яйцеклетки из фолликула можно также и при помощи гормональных тестов: перед овуляцией уровень прогестерона повышается.
Обычно менструальный цикл сопровождается созреванием одного единственного фолликула, но бывают случаи, когда одновременно созревают два и более. Это не является патологией, но результатом созревания нескольких фолликул нередко оказывается многоплодная беременность.
Проблемы при созревании
Нарушения могут быть спровоцированы множеством факторов:
Если вследствие нарушения репродуктивной функции фолликул не созревает, то необходимо обратиться к врачу, который установит причины и назначит эффективное лечение.
Преждевременное или запоздалое созревание фолликула также является явлением ненормальным. Если УЗИ обнаруживает множество пузырьков, то такая ситуация ведет к затруднению вызревания доминантного фолликула, что может быть причиной бесплодия.
Диагностика и лечение
Овуляция тесно связана с менструальными циклами. Сигнализировать о проблемах могут даже небольшие задержки, означающие, что фолликул не созревает в отведенное для этого природой время. Отсутствие беременности при нормальной половой жизни без контрацепции на протяжении года говорит о том, что вероятность бесплодия со стороны женщины в данном случае высока. Но обследование необходимо пройти обоим партнерам, так причиной может служить и мужской фактор.
Существует множество методик диагностики бесплодия. Стратегию обследования выбирает лечащий врач. Он может назначить анализы гормонов, УЗИ, а также различные исследования, результаты которых могут косвенно указывать на причины неправильной работы женской репродуктивной системы.
Чаще всего задержка или отсутствие процесса созревания фолликул объясняется гормональными расстройствами. Недостаточный уровень женских гормонов приводит к тому, что коммуникация между фолликулами и организмом практически исчезает. Им как бы не поступает команда к действию. Именно поэтому данную проблему можно решить в частности путем ввода недостающих гормонов.
Но беременность при стимуляции созревания фолликула может наступить. Будущих рожениц, проходивших курс гормональной терапии, врачи ведут весь период вынашивания, а также постродовой.
Смотрите видео о созревании фолликулов и овуляции
Супружеские пары, вовремя обратившиеся к специалистам по причине невозможности зачатия ребенка при регулярной половой жизни в течение одного года, направляются на обследование. Врачи назначают стандартные анализы, позволяющие обнаружить истинную причину бесплодия. Одним из обязательных исследований является фолликулометрия. В ходе этой процедуры удается наблюдать фоллиакулогенез и отследить момент овуляции, если он имеет место. В случае наличия овуляции фолликулометрия позволяет обозначить менструальный цикл и определить наиболее благоприятные для зачатия дни.
Наблюдение фолликулогенеза в рамках диагностики бесплодия дает возможность отследить поведение доминирующего фолликула и дать общую оценку репродуктивных способностей женщины.
В случае отсутствия овуляции, определяемой в ходе фолликулометрии, назначается ряд анализов, среди которых и гормональный. Не стоит отчаиваться, если овуляции нет. Гормональная терапия очень часто помогает созреванию фолликула и выходу готовой к оплодотворению яйцеклетки. Но причины могут быть не только в недостатке гормонов. Целый ряд различных заболеваний, причем многие и них не являются гинекологическими, способен сдерживать созревание фолликул. Даже банальная простуда очень часто приводит к нарушению нормального менструального цикла. Лечащий врач принимает во внимание все факторы, имеющие отношение к фолликулогенезу.
Психологическое состояние, в частности нервозность и страх не наступления беременности, почти всегда влияют на созревание фолликул отрицательно. Абсолютное большинство женщин, обратившихся за помощью в Клинику репродуктивной медицины, приходят со своими страхами. И в этом нет ничего предосудительного, ведь для женщины нет ничего важнее, чем реализоваться как мать. Несостоятельность в плане деторождения для них является сильнейшей психологической проблемой.
Задача врача уже на этапе обследования – максимально снять у женщин страх отсутствия беременности. Этому помогает доброжелательная обстановка в клинике, а также общение с благодарными клиентами, у которых благодаря квалифицированным врачам клиники все получилось.
Следует заметить, что современная репродуктология продвинулась за последнее десятилетие колоссально. Сегодня, если врач считает, что шансы на материнство имеются, то это означает действительно высокую вероятность успеха.

Одним из самых распространенных видов обследования фолликул является УЗИ. Ультразвуковые датчики способны зафиксировать доминантный фолликул. Если же он фиксируется постоянно (независимо от фазы менструального цикла), то ставится диагноз персистенция. Данное заболевание в большинстве случаев излечимо. Но в то же время существует немалая вероятность превращения граафового пузырька в кистозное образование.
Поскольку поведение фолликулов формируется гормонами, именно эндокринные нарушения в организме женщины чаще всего становятся причиной отсутствия овуляцию. Второй по распространенности причиной является киста, в которую трансформировался фолликул, из которого не вышла яйцеклетка. Если графов пузырек превышает в диаметре 25 мм, то врач имеет все основания заподозрить кистозное образование. Если диаметр меньше указанного выше, то речь идет о персистенции либо о так называемой лютеинизации. Подобные кисты диаметром до 50 мм рассасываются без какого-либо лечения от одного до четырех месяцев. Бее крупные кисты требуют гормонотерапии или хирургического вмешательства.
Ответы на популярные вопросы
Почему не лопается фолликул?
По разным, как временным физиологическим так и патологичным причинам.
Какие гормоны нужно проверить, если плохо созревает фолликул?
Перечень гормонов необходимых для сдачи определяет врач, после сбора анамнеза. Если есть подозрения на нарушение фолликулогенеза обязательно сдается ФСГ, ЛГ, тестостерон свободный, эстрадиол, гормоны щитовидной железы, пролактин и кортизол в начале менструального цикла.





