Что такое эпигенетический откат

Продлит ли жизнь эпигенетический откат

Недавно в фэйсбуке Александр Фединцев опубликовал следующий пост. Продублирую его здесь.

Подводные камни «эпигенетического» отката.

1. Даже если удастся омолодить клетки, то старая ниша (в частности, матрикс) быстро состарит их обратно 3.

2. «Эпигенетический откат» пока сработал только на прогерийных мышах и не смог продлить им жизнь даже до уровня нормальных. При этом сторонники эпигенетического отката преподносят эти результаты как продление ПЖ на 50%, но в абсолютных значениях это продление ничтожно. Ограничение калорийности и рапамицин продлевали жизнь прогерийным мышам (правда, с другой мутацией) даже сильнее.

3. Сторонники «эпиотката» утверждают, что метод Бельмонте не вызывает тератом и других опухолей. Но опять таки, прогерийные мыши живут мало, вполне возможно, что они до формирования опухолей просто не дожили.

4. «Эпигенетический откат» осуществляется с помощью факторов Яманаки. Недавно было показано, что индуцированные плюрипотентные клетки, получаемые с помощью этих факторов, несут большое количество мутаций в мтДНК. Эти мутации порождают неоантигены, которые вызывают аутоиммунный ответ [5]. Весьма вероятно, что такое же будет наблюдаться и при «эпигенетическом откате». По-крайней мере, надо включить это в батарею обязательных тестов безопасности методов «эпигенетического омоложения».

1. www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452302X19300774
2. www.nature.com/articles/s41586-019-1484-9
3. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1474-9726.2010.00654.x
4. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3079301
5. www.nature.com/articles/s41587-019-0227-7

Добавить комментарий Отменить ответ

Будем благодарны, если после прочтения статьи вы оставите свои комментарии. Ваше мнение очень важно для того, чтобы материал блога был более информативным, понятным и интересным. Перед тем, как оставить свой комментарий, прочитайте Политику конфиденциальности

18 комментариев к «Продлит ли жизнь эпигенетический откат»

Интересно, можно ли сделать обмен коллагена во всех органах не меньше, чем в почках,в которых глюкозепан не накапливается… с помощью эпигенетики или редактировании генома…после 20 лет обмен коллагена начинает снижаться…

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Не будет накапливаться глюкосепан, будет накапливаться другой. Их много ведь видов.

Ещё интересно как повлияет на продолжительность жизни,если не давать организму перейти в период полового созревания…блокировать сигналы для перехода к этому этапу…

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Вероятно немного продлит жизнь, как у евнухов.

У евнухов похоже половое созревание всё-равно наступает(они могут иметь детей и перестают расти), но немного позже…а что если вообще не давать переходить в этап полового созревания…

Точнее детей они не могли иметь, но влечение к женщинам появлялось…

У них как я понимаю тестостерона мало, но фсг и лг должно быть даже больше,чем у обычного…они ведь тоже влияют на активность генов

Вот кстати новое исследование,доказывающие, что если у нематод половая зрелость под воздействие молекулы наступает раньше,то они живут меньше…
health.mail.ru/news/u_chervey_nashli_sposobnost_uskoryat_polovoe/
надо вообще не дать произойти половой зрелости по всем признакам, и проверить как это отразится на продолжительности жизни

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Продлит немного жизнь. Есть такое и на осьминогах и на рыбах. Но нужно помнить, что у корроткоживущих, а тем более у нематод старение совсем иное, чем у человека

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Для инфы
Дрожжи сбрасывают поврежденные структуры почкованием,

Какое Ваше мнение по поводу вот этой статьи (ссылка на исследование там же)?

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Эпигенетическое омоложение не имеет отношения к омоложению. Можно и обезьян омолодить диетой почти до новорожденного состояния эпигенетически. Но от этого обезъяна не становится моложе и не живет дольше ни на 1%

Бессмертная медуза Turritopsis nutricula и некоторые насекомые показывают, что откат вполне возможен. Коктель Яманаки это минимальный, а не идеальный набор для омоложения. Для реального омоложения человека потребуется по-разному эспрессировать десятки или сотни генов. Но пробовать надо.

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Откат эпигенетики не означает омоложение — это простое улучшение здоровья. И когда внеклеточный матрикс уже состарится, то он просто не даст клеткам быть молодыми, действуя через механорецепторы, как их не откатывай. Омоложение должно разбивать сшивки глюкосепана, как минимум. Откат этого не делает и не имеет отношения к старению

Про эпигенетический откат с помощью репрограммирования и сопутствующее ему функциональное омоложение клеток.
Факторы Яманаки способны омолодить даже клетки.
intechopen.com/books/pluripotent-stem-cells-from-the-bench-to-the-clinic/rejuvenation-on-the-road-to-pluripotency

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

Только клетки может омолодить — пока они в пробирке. Но не может омолодить клетки в организме и сам организм, потому, что причина старения клеток — старение внеклеточного матрикса. А на матрикс они не влияют. И даже если клетки вытащить из матрикса, омолодить и поместить обратно в матрикс, то они опять станут старыми. Напротив, старые клетки, помещенные в молодой матрикс омолаживаются сами без эпигенетического отката

См. Рак как эпигенетический откат последовательности паттернов экспрессии генов. 50 не 50, но даа года это уже кое что.

Рекомендует врач. Я не врач, но делюсь данными исследований. Отрезайте у ссылок http:

2 года — это оценка здоровья, а не возраста. Возраст часы эпигенетики не измеряют

Добавить комментарий Отменить ответ

Будем благодарны, если после прочтения статьи вы оставите свои комментарии. Ваше мнение очень важно для того, чтобы материал блога был более информативным, понятным и интересным. Перед тем, как оставить свой комментарий, прочитайте Политику конфиденциальности

Источник

Эпигенетическое старение человека впервые удалось обратить вспять

Ученые испытали коктейль из гормонов и антидиабетических средств на здоровых взрослых пациентах для того, чтобы улучшить работу тимуса — органа иммунной системы, который с возрастом постепенно замещается на жировую ткань. В крови участников эксперимента действительно выросло количество Т-лимфоцитов, которые производит тимус, но вместе с тем ученые обнаружили, что эпигенетический возраст испытуемых снизился за время исследования. Это первый эксперимент на людях, в котором эпигенетическое старение удалось повернуть вспять. Работа опубликована в журнале Aging Cell.

Биологический возраст человека — умозрительная конструкция, которая, предположительно, должна описывать степень старости человека (то есть близость к смерти) лучше, чем возраст хронологический. Биологический возраст обычно подсчитывают как относительный риск умереть — у человека он может быть выше или ниже, чем у его сверстников, и тогда его можно назвать биологически более старым или молодым. Маркеров биологического возраста — то есть параметров, по которым его пытаются вычислять — известно множество, не все они согласуются друг с другом, а какой из них лучше — до сих пор неизвестно.

Как рассказал журналу Nature ведущий автор исследования Грегори Фахи (Gregory Fahy), изначально он не собирался работать с биологическим возрастом своих испытуемых. Целью его работы было омоложение иммунной системы. С возрастом у людей постепенно деградирует тимус — железа, в которой созревают Т-лимфоциты — а лимфоидная ткань замещается на жировую. Фахи с коллегами отобрали 9 здоровых волонтеров 51-64 лет, на которых применяли экспериментальный протокол лечения. Волонтеры регулярно принимали гормон роста, который должен был подстегнуть образование иммунных клеток. Однако сам по себе гормон роста может вызывать диабет в качестве побочного эффекта, а рост числа иммунных клеток может привести к воспалению. Чтобы избежать этих последствий, участникам эксперимента назначили также метформин — популярное лекарство от диабета — и ДГЭА (дигидроэпиандростерон) — предшественник гормонов надпочечников, которые способны тормозить воспаление. Таким образом участники испытания получили нечто вроде коктейля вечной молодости — поскольку и гормон роста, и метформин, и ДГЭА геронтологи давно уже рассматривают как возможные средства для борьбы со старением.

Испытание длилось около года. За это время у его участников проявились разные побочные эффекты — от боли в суставах до тревожности — однако ни один из них ученые не сочли достаточно серьезным, чтобы прекратить эксперимент. Тимус испытуемых действительно удалось частично восстановить: содержание жира в нем стало меньше, а лимфоцитов в крови стало больше по отношению к другим иммунным клеткам.

Источник

Эпигенетические часы старения — а всё-таки, они тикают!…

Что такое эпигенетические часы я когда-то уже писал. Если вкратце, на сегодняшний день это лучший показатель биовозраста, который точнее паспорта отражает, сколько нам осталось жить. Почему эпичасы так важны? Потому что я считаю, что старение — это эпигенетическая программа. Кто-то называет это моё убеждение религиозным. Да без проблем, готов считать этот тезис своим «Символом веры». Ну или «Символом Юры» — верую, что старение есмь эпигенетическая программа и чаю её взлом.

Ведь верую я в это не просто так, а на основании всего уместившегося на сегодняшний день в моей голове массива данных. В котором особое место отведено тем самым эпигенетическим часам метилирования. Особое оно из-за того, что с возрастом у млекопитающих метилирование ДНК не просто стохастически «вымывается», как можно было бы предположить при случайной природе этого процесса, а часто наоборот усиливается, что обычно коррелирует со снижением экспрессии различных нужных генов (нужных, потому что если бы они не были нужными, они были бы выключены изначально, хотя бы после полового созревания, а не плавно выключались по мере старения).

Вообще наблюдения возрастного снижения экспрессии нужных генов всплывают в сфере изучения биологических механизмов старения постоянно. Чуть дальше я вернусь к этой теме и приведу несколько работ, показавших такое снижение у разных видов.

При этом наблюдается и обратный процесс: некоторые совсем ненужные нам гены, такие как вредоносные ретротранспозоны, в раннем возрасте не просто выключены, а находятся за семью печатями, но к определённому моменту печати почему-то распечатываются и эта «пятая колонна» начинает свою активность, подвергая бомбардировке наши гены своими копиями. Это приводит к гиперактивации врождённого иммунитета, то есть к пресловутому «инфламэйджингу» — стерильному возрастному воспалению, — которое поголовно наблюдается у пожилых людей и животных.

Почему наш организм разрешает транспозонам выйти на волю после определённого возраста? Ведь на примере других генов мы видим, что он вполне способен поддерживать или даже повышать метилирование ДНК с возрастом. А для половых клеток, которые вынуждены обнулять своё метилирование после оплодотворения, у организма есть ещё один механизм защиты от вредоносных «генов-рукиножниц» — piRNA. Так почему же на закате репродуктивного возраста транспозонам дозволяется выйти из-под этого контроля? Что это, равнодушное попустительство генов по отношению к выполнившей свою репродукционную роль «расходной соме» или целенаправленный феноптоз?

Мне видится, что второе. Объясню почему. В природе есть очень показательный пример социальных животных: пчёл, муравьёв, термитов. Напомню, что у некоторых видов термитов репродуктивная каста живёт в 80-120 раз дольше своих идентичных близнецов, пошедших по рабочей жизненной стезе. Так вот, в одной работе авторы показали, что у маток та самая мегазащита от транспозонов, piRNA, активна на протяжении многих лет, а у рабочих особей она снижается за считанные месяцы:

«Поразительно, что гены из пути PIWI-взаимодействующей РНК (piRNA), которые, как известно, заставляют молчать [транспозоны] в зародышевой линии многоклеточных животных, были подавлены только у старых рабочих, но не у королевской касты».

Ну да ладно, транспозоны — тема для отдельного поста, а в этом я хочу вернуться к часам метилирования и подробно разобрать одну интересную работу от группы Вадима Гладышева, в которой они досконально проанализировали, что происходит с метилированием по мере взросления и старения (мышей). Для этого они снимали мышиный профиль метилирования аж в 16-и временных точках — то есть, практически, через каждые 2 месяца короткой мышиной жизни. И не просто «профиль метилирования» какой-нибудь сотни-другой сайтов, а изучили целых 800 000 различных сайтов метилирования, из которых чуть более 20% значимо менялись с возрастом.

Кстати, стоит отметить, что для своей статьи авторы использовали данные по возрастным изменениям мышиного метилома, полученными своими коллегами из той же лаборатории в более ранней работе. В той исходной работе, во-первых, были созданы мышиные часы метилирования, а во-вторых, было показано, что эти часы замедляются от различных уже известных интервенций по продлению мышиной жизни (ограничение калорий и всё такое). Кстати, те мышиные часы метилирования Гладышева в своё время похвалил сам Стив Хорват, самый известный эпигенетический часовщик.

Важная статья от группы Гладышева

Среди промоторов, мы обнаружили 102 генных каскада, значимо ассоциированных с возрастным снижением метилирования, и 1162 каскада, ассоциированных с его увеличением. Среди каскадов со снижением метилирования были каскады, связанные с репарацией ДНК, иммунными процессами и воспалением. В возрастающей группе наиболее часто встречающиеся каскады были связаны с процессами развития. Были также значительно обогащены каскады, связанные со старением и продлевающими жизнь интервенциями, такие как реакция на факторы роста, инсулиноподобный фактор роста и TGFβ, каскад MAPK, сигнальные пути WNT и Notch, регуляция стволовых клеток, ответ на эстрадиол, пути регуляции метаболизма жирных кислот, а также пути регуляции транскрипции.

Мы также исследовали метилирование самих генов и обнаружили 39 значимых каскада, которые по мере старения теряли метилирование, и 987 каскада, чьё метилирование возрастало. В генах мы наблюдали схожие паттерны по сравнению с промоторами. Каскады с уменьшающимся метилированием ДНК включали репарацию ДНК, иммунную функцию и связанные с воспалением каскады. Каскады с повышенным метилированием включали различные каскады развития, а также каскады, связанные со старением, включая регуляция клеточного старения и сенесценции, ответ на такие факторы роста как TGFβ, пролиферацией и дифференцировкой стволовых клеток, каскад MAPK, передачу сигналов WNT, Notch, и каскады метаболизма жирных кислот. Кроме того, [в этой группе] был обнаружен путь, включающий само метилирование ДНК, включая ген DNMT1.

Но знаете, что забавно? Что авторы этой работы — убеждённые стохастики, то есть люди, считающие старение не программой, а случайным накоплением повреждений. Вот как интерпретирует увиденное один из соавторов статьи, Александр Тышковский:

По поводу часов [метилирования] и их детерминированности. Когда мы анализировали конкретные изменения профиля метилирования с возрастом, увидели 2 основных паттерна.

Первый — рост энтропии (объясняет изменение статуса метилирования с возрастом для более половины сайтов). Сайты, абсолютно заметилированные, с возрастом начинают деметилироваться, и наоборот. Детерминированы ли эти изменения? Да, безусловно. Запрограммированы ли они? Нет, ведь объясняются чистой стохастикой: уровень метилирования полностью заметилированных сайтов не может стать еще выше, он может только падать (что и происходит), то же самое с противоположной стороны. Другими словами, их статус метилирования движется в направлении среднего с разных сторон как следствие падения контроля за статусом метилирования.

Второй паттерн — падение метилирования (и рост активации) генов, связанных с поддержанием организма и исправлением повреждений (например, гены репарации ДНК и иммунного ответа). Программа ли это? Да. Но не старения, а исправления повреждений, которые увеличиваются с возрастом. Когда автомобиль неисправен, хозяин “запрограммировано” отвозит его в автомастерскую. Но это не значит, что есть программа поломки автомобиля.

Опять энтропия

Ох уж эта энтропия. То и дело всплывает в разговорах о старении. Ну да, да, по мере старения энтропия возрастает — причём почему-то с очень разной скоростью в разных видах — но, как я уже писал, не потому что какой-то физический закон её обязывает это делать, а потому что гены ей это разрешают, а то и всячески помогают. Когда генам нужно энтропию организма уменьшать, они с этим прекрасно справляются — во время эмбриогенеза, например, или по мере полового созревания. Некоторые виды даже отрезанные конечности во взрослом возрасте могут отращивать, включая голову, как планарии. Но об этом феномене будет отдельный пост, а мы давайте вернёмся к тезису Александра об энтропии. На основании каких данных он сделал такие выводы?

Судя по графикам в его статье, на основании вот этих данных для мышей:

_{(с) Shannon entropy of the sites that significantly change (or do not change) with age.
(d) Shannon entropy of the sites that significantly increase and decrease with age.}

…и вот этих данных для людей:

_{Age-related changes in entropy of the human DNA methylome.
(A) Shannon entropy of the sites that significantly change (or do not change) with age in 651 human samples from the age of 19 to 101 years. Permutation test was performed to assess the difference in entropy between changing and non-changing groups.
(B) Shannon entropy of the sites that significantly increase and decrease with age in 651 human samples from the age of 19 to 101 years. Permutation test was performed to assess the difference in entropy for increasing and decreasing groups.}

Сказать честно, я не вижу тут особого роста энтропии, особенно у людей. Наоборот, средний уровень энтропии сайтов метилирования на удивление стабилен с возрастом. Более того, у тех человеческих сайтов, где метилирование с возрастом снижается, энтропия вообще падает (самый нижний график, синие точки).

Тут стоит упомянуть, что показанное на графиках выше возрастное снижение энтропии нашего метилирования вполне соотносится с весьма любопытным явлением: после 75–80 лет разброс в эпигенетике у разных людей вместо того чтобы монотонно нарастать, начинает наоборот снижаться. Сначала это увидели у близнецов:

«Есть экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что эпигенетические колебания могут перестать расходиться у очень старых людей. В исследованиях близнецов вариация в глобальном метилировании генома постепенно возрастала до 75 лет, но демонстрировала тенденцию к снижению в самой старой группе близнецов (76–88 лет)».
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22621408

«Возрастная эпигенетическая дивергенция, как это ни парадоксально, переходит в конвергенцию на более поздних этапах жизни.

Мы находим, что ткани мозга пожилых людей (> 75 лет) становятся более похожими друг на друга, как эпигенетически, так и транскрипционно, по сравнению с более молодыми людьми».
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-016-0946-8

Позволю себе немного лирики — в принципе, что-то подобное мы наблюдаем и в жизни. Разброс в уровнях здоровья у людей в когорте 50-60 лет достаточно велик: в этом возрасте ещё есть много живчиков, но вот в 80 лет уже практически все люди довольно дряхлые. Может быть, именно это отражает динамика метилирования. На самом деле, это очень грустно, потому что показывает, что как бы мы не старались сохранить себе молодость ведя здоровый образ жизни, похоже, что к определённому возрасту мы всё равно догоним своих менее дисциплинированных ровесников по уровню дряхлости. То есть наши траектории старения сойдутся.

Кстати, забавно, что схождение траекторий старения также прослеживается между богатыми и бедными — деньги могут значительно увеличить ваши шансы дожить до 75, но не до 100 лет:

Ладно, вернёмся к нашим мышам и их энтропии. Последнее, что я хотел сказать на эту тему, это то, что, если приглядеться, видно, что на протяжении подавляющего большинства мышиной жизни уровень энтропии их метилирования остаётся примерно неизменным — практически до 2-х лет жизни (а средняя продолжительность жизни мыши — 2,5 года). Вот те же мышиные данные авторов, только на более наглядных графиках:

_{Age-related increases in entropy of the DNA methylome.
(A) Shannon entropy of 141 C57BL/6 mouse samples, calculated for every site.
(B) Shannon entropy of the same samples, calculated only for the sites that significantly change with age.}

Если закрыть рукой правые части графиков (после 22–24 месяцев), то практически никакого роста и не видно.

Метилирование с возрастом

_{(a) Age-related changes in DNA methylation, shown as a density plot accounting for all detected CpG sites.
(b) Same as in (a), but the plots include only the CpG sites that significantly change with age.}

Слева вообще все сайты, а справа — только те, что значительно изменялись с возрастом. Что мы видим? Что с возрастом глобальная картина метилирования меняется совсем незначительно: на левом графике синие кривые (молодые мыши) практически неотличимы от красных (старые мыши). И даже если смотреть только на те сайты, что значимо изменяются с возрастом, картина не отличается кардинально. Более того, основные изменения происходят в уже довольно зрелом возрасте (после 20 месяцев).

Это ещё лучше видно, если посмотреть не просто на все сайты, а на биологически значимые из них. Например, на начальные участки генов (уровень метилирования которых обратно коррелирует с уровнем их экспрессии):

_{Age-related changes in DNA methylation of genes. Relative position was calculated for every gene (0 corresponds to the TSS and 1 to the end of the gene) and extended in both directions up to the length of the gene. Dotted lines (individual samples) and thick lines (age groups) were calculated by generalized additive model using significant sites.}

Возраст, когда кривые начинают сильно краснеть — это 20–22 месяцев. Как видно из графика выше, до этого возраста метилирование стартовых последовательностей генов практически не меняется. Да и после растёт не так сильно, как в других местах.

А в других биологически значимых зонах видна уже более выраженная динамика. Вот, например, метилирование длинных некодирующих РНК (днкРНК), которые являются важным механизмом эпигенетического “тюнинга” различных клеточных процессов. Их метилирование начинает возрастать ещё в “синем” возрасте, и изменяется куда более ощутимо:

_{Age-related changes in DNA methylation of certain genomic elements.
(A) Age-related changes in methylation of long non-coding RNAs. Relative positions are shown as 0 (where the element begins) and 1 (where the element ends) and extended upstream (-1) and downstream (2) according to the length of the genomic region. Lines were calculated by generalized additive model based on the significantly changed sites. Color scheme shows the age, dotted lines show individual samples, and thick lines show age groups.}

У вредоносных ретротранспозонов же обратная динамика, их метилирование падает с возрастом:

_{Age-related changes in methylation of repetitive elements in the genome.}

Причём падает тоже с довольно большой скоростью и с ранним, “синим” стартом. То есть эти древние прыгающие гены просыпаются у мышек задолго до преклонного возраста, и с каждым последующим месяцем их активность нарастает.

И формально — да, часто метилирование падает или растёт в направлении среднего значения в 0,5. Но! Если падение метилирования вполне можно объяснить пассивным процессом его “разбавления” при копировании (ну, не шмогла DNMT1 со 100%-ой точностью воспроизвести все метильные метки), то вот его рост случайным процессом объяснить сложно. Потому что метилирование ДНК — процесс активный, сама по себе метильная метка на цитозин не прилепится. Перефразируя Маяковского, если метки прилепляют, значит это кому-нибудь нужно.

Более того, мы видим, что в биологически значимых участках, например в промоторах или первых экзонах генов, рост метилирования встречается куда чаще, чем его снижение. Тут самое время вспомнить ту цитату авторов этой работы, которую я привёл в начале, где возрастающих сайтов метилирования было в 10 раз больше, чем падающих. Вот на этом весьма наглядном графике приведена динамика метилирования и других функционально значимых областей генома:

_{Regression slope of linear regression for every genomic region, including only the significant sites, based on the RefFreeEWAS analysis.}

Как мы видим, количество функциональных областей, где метилирование возрастает (regression slope > 0), затмевает области, где оно падает (slope

Источник