Что такое эмульсия в медицине

Эмульсии как лекарственная форма

Эмульсии как дисперсная система. Свойства и условия стабильности эмульсий. Кинетическая (седиментационная) устойчивость. Обращение фаз, инверсия. Теория эмульгирования. Обзор наиболее перспективных эмульгаторов для приготовления фармацевтических эмульсий.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Челябинская государственная медицинская академия»

Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Тема: Эмульсии как лекарственная форма

по дисциплине: Фармацевтическая технология

В фармацевтической практике эмульсии применяются весьма широко. Эмульсионные системы встречаются не только в составе жидких лекарственных формах для внутреннего или наружного применения, но и в составе мазей, суппозиториев, пилюль, инъекций и других лекарств.

Поиски в данном направлении продолжаются и разрабатываются новые лекарственные формы, включающие в себя эмульсионные системы.

сочетания компонентов. В ходе исследования будут рассмотрены факторы стабилизации, условия и свойства стабильности эмульсий, а также предложены пути решения данной проблемы.

1. Характеристика эмульсий

1.1 Эмульсия как дисперсная система и лекарственная форма

Эмульсии классифицируют по двум признакам:

1. По полярности дисперсной фазы и дисперсионной среды: масло в воде (сокращенно М/В) и вода в масле (В/М). Типы и названия эмульсий представлены в таблице 1. Системы эмульсий в зависимости от полярности дисперсной фазы и дисперсионной среды изображены на рисунке.

Типы и названия эмульсий

Масло в воде (прямые эмульсии, Эмульсии I рода)

Вода в масле (обратные эмульсии, эмульсии II рода)

Рисунок 1.Типы эмульсий

2. По концентрации дисперсной фазы

разбавленные (С_Ж10,1 %); концентрированные (0,1С_Ж1 2 );

?_m—поверхностное натяжение (Н/м)

Из формулы видно, что чем больше поверхность раздела фаз, тем больше избыточная поверхностная энергия, сконцентрированная на поверхности раздела.

Лиофобные эмульсии агрегативно неустойчивы. Их стабильность следует понимать как время существования самих эмульсий. Их неустойчивость возрастает с уменьшением размеров частиц дисперсной фазы и с увеличением их числа в единице объема. Для придания агрегативной устойчивости лиофильным эмульсиям необходимо введение дополнительного стабилизирующего фактора. Значительная стабилизация, предотвращающая флокуляцию, коалисценцию и кинетическую неустойчивость, может быть достигнута, если в объеме дисперсионной среды и на границе раздела фаз возникает структурно-механический барьер, характеризующийся высокими значениями структурной вязкости.

Практически создать такой барьер можно за счет применения высокомолекулярных вспомогательных веществ, повышающих вязкость водной среды, например, различных производных целюлозы, альгината натрия, а также посредством введения ПАВ. Вспомогательные вещества, стабилизирующие эмульсии, называют эмульгаторами (см. раздел 1.3).

Поверхностно-активные эмульгаторы по мере понижения межфазной поверхностной энергии накапливаются на поверхности раздела. Результатом подобной концентрации является образование адсорбционной пленки из эмульгатора, прочно облегающей всю дисперсную фазу.

Мицеллы или молекулы эмульгатора, находящиеся в пограничном слое, обладают векториальными свойствами, т. е. не разбросаны беспорядочно, а ориентированы определенным образом. Характер ориентации находится в зависимости от полярных групп мицелл или молекул. Эти группы являются гидрофильными, способны к гидратации, причем гидратированные группы на поверхности раздела всегда ориентированы к водной фазе и погружены в неё. Неполярные же участки молекул или мицелл (например, углеводородные цепи в молекулах мыл) не гидратируются, являясь по своей природе гидрофобными, или, иначе говоря, олеофильными, ориентируются к масляной фазе, распределяясь в ней.

Таким образом, действие эмульгатора заключается в придании гидрофобной системе гидрофильных свойств.

Рис. 4. Получение эмульсий типа М/В и В/М

Кроме природы эмульгаторов, на стабильность эмульсий влияет ряд других факторов. В первую очередь, это природа дисперсионной среды и масляной фазы. Природа и полярность масляной фазы влияет на эмульгирующую способность ПАВ и стабильность эмульсий. Так, эмульсии, дисперсная фаза которых состоит из длинноцепочечных алканов или хотя бы содержит их в небольшом количестве, более устойчивы, чем эмульсии, содержащие короткоцепочечные алканы. Эмульсии с растительными маслами менее стабильны, чем с минеральными.

Размер капелек дисперсной фазы зависит от величины снижения поверхностного натяжения на границе раздела фаз и величины энергии, затраченной на измельчение частиц дисперсной фазы. Особенно большую устойчивость эмульсии получают в результате гомогенизации, т. е. при дополнительном энергичном механическом воздействии на готовую эмульсию. При гомогенизации не только повышается дисперсность эмульсии; последняя становится монодисперсной, что значительно повышает ее устойчивость.

Эмульгаторами называются вещества, препятствующие слиянию шариков дисперсной фазы и способные превратить неустойчивую эмульсию в относительно устойчивую систему.

Требования к эмульгаторам

Эффективность эмульгаторов определяется степенью дисперсности, которую они способны придать диспергируемой жидкости, и тем минимальным количеством, которое является достаточным для покрытия адсорбционным слоем всей поверхности дисперсной фазы. Немаловажное значение при оценке эмульгаторов имеют также их доступность, размер ресурсов и стоимость. Обязательным условием для использования вещества в качестве эмульгатора в составе лекарственных форм является его фармакологическая безвредность.

При выборе эмульгаторов для фармацевтических эмульсий необходимо учитывать механизм их стабилизации, токсичность, величину рН, химическую совместимость с лекарственными веществами.

Для изготовления эмульсий для внутреннего применения необходимо использовать эмульгаторы, не обладающие неприятным вкусом, что ограничивает применение большинства синтетических ПАВ. Эмульгаторы, используемые для получения парентеральных эмульсий, не должны обладать гемолитическими свойствами.

Таблица 2 Наиболее перспективные эмульгаторы для приготовления фармацевтических эмульсий

Амфолитный эмульгатор первого рода

Рекомендуется для стабилизации эмульсий типа м/в для парентерального введения

МГД (моноглицериды дистиллированные) и МД (смесь моно- и диглицеридов высших жирных кислот)

Эмульгаторы второго рода

Рекомендуются для получения вязкопластичных эмульсий типа в/м

Натрия додецил сульфат

Анионоактивный эмульгатор м/в

Эмульгатор второго рода

Совместно с эмульгатором первого рода рекомендуется для получения высокодисперсных самоэмульгирующихся систем типа м/в и в/м

Неионогенный эмульгатор первого рода

Эмульгатор второго рода

Совместно с эмульгатором первого рода рекомендуется для получения вязкопластичных систем типа м/в в производстве мягких лекарственных форм

Неионогенный эмульгатор первого рода

Эмульгатор второго рода

Совместно с эмульгатором первого рода рекомендуется для получения высокодисперсных самоэмульгирующихся и вязкопластичных эмульсий типа м/в и в/м

Рекомендуется для получения вязкопластичных эмульсий типа м/в

Рекомендуется для получения вязкопластичных эмульсий типа м/в

Классификации эмульгаторов

1. По способности стабилизировать эмульсии типа м/в или в/м эмульгаторы можно разделить на эмульгаторы первого (м/в) и второго (в/м) рода.

2. По химической природе эмульгаторы делятся на три класса: вещества с дифильным строением молекул, высокомолекулярные соединения, неорганические вещества.

3. По способу получения выделяют синтетические, полусинтетические и природные (животного, растительного и микробного происхождения) эмульгаторы.

4. По молекулярной массе эмульгаторы можно разделить также на низкомолекулярные и высокомолекулярные. К высокомолекулярным относят желатин, белки, поливиниловые спирты, полисахариды растительного и микробного происхождения, жиросахара, пектиновые вещества, ультраамилопектин, камеди, глицерин, производные целлюлозы и др. На поверхности раздела фаз они образуют трехмерную сетку с определенными параметрами и стабилизируют эмульсии за счет создания структурно-механического барьера в объеме дисперсионной среды. Данные эмульгаторы получили название «загустители». Наибольшее значение в качестве эмульгаторов имеют низкомолекулярные ПАВ.

5. По способности к ионизации в воде их можно разделить на три класса: ионогенные (анионные, катионные), неионогенные и амфолитные. Данные эмульгаторы получили название «стабилизаторы».

Гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ)

Для определения ГЛБ пользуются предложенной Гриффином (Griffin W. C., 1949) полуэмпирической системой, позволяющей количественно оценить и выразить в виде условных групповых чисел степень взаимодействия с водой отдельных групп, из которых состоит ПАВ.

Числа ГЛБ различных ПАВ вычисляются по специальным формулам как сумма групповых чисел или определены экспериментально. Чем больше в молекуле ПАВ превалирует гидрофильная часть над гидрофобной, иначе говоря, чем больше баланс сдвинут в сторону гидрофильности, тем выше число ГЛБ. Числа ГЛБ для всех известных ПАВ составляют шкалу («шкала Гриффина») от 1 до 40. Число 10 является приближенной границей между гидрофильными и липофильными ПАВ. Маслорастворимые эмульгаторы, образующие эмульсии типа В/М, характеризуются числами ГЛБ ниже 10. Чем выше число ГЛБ, тем больше склонность к образованию эмульсии типа М/В.

Шкала ГЛБ, которая служит в основном для выбора эмульгатора, имеет значение и для определения ПАВ другого назначения (таблица 3).

Таблица 3 Значение чисел ГЛБ и применение ПАВ

Растворимость в воде

Эмульгаторы типа В/М

Растворимость в воде

Смачиватели (моющие средства)

Эмульгаторы типа М/В

Образуют полупрозрачный раствор

Образуют прозрачный раствор

Методы определения ГЛБ можно разделить на расчетные, базирующиеся на молекулярной структуре ПАВ, и экспериментальные, основанные на измерении каких-либо свойств ПАВ, связанных с их ГЛБ, позволяющих его вычислить. Из расчетных методов рекомендуется метод Дэвиса, согласно которому различные функциональные группы и сочетания атомов, входящие в молекулы ПАВ, имеют определенные гидрофильные коэффиценты «групповые числа» (таблица 4). Они положительны для гидрофильных групп и отрицательны для липофильных.

Таблица 4 Групповые числа ГЛБ поверхностно-активных веществ [И.М. Перцев, И.А. Зупанец, 1999]

Сложныйэфир (сорбитановое кольцо)

Сложный эфир (свободный)

— ОН (сорбитановое кольцо)

Система ГЛБ рекомендуется для оценки области применения ПАВ, их возможных свойств и организации поиска оптимальных эмульгирующих смесей. Суммарный ГЛБ смеси ПАВ рассчитывают по формуле:

Таблица 5 Значение ГЛБ вспомогательных веществ, используемых в фармацевтической технологии

Поливинилпирролидон низко- и среднемолекулярный

Смесь полиоксиэтиленгликолевых эфиров высших жирных спиртов

Смесь моно-, ди-, три-, и тетраолеатов пентаэритрита

Сильный стабилизирующий эффект при использовании двух эмульгаторов м/в и в/м вызван формированием в эмульсиях из молекул лиотропных жидких кристаллов.

Подразделяются на анионные и катионные. Анионные ПАВ содержат в молекуле полярные группы и диссоциируют в воде с образованием отрицательно заряженных длинноцепочечных органических ионов, определяющих их поверхностную активность. Из анионных ПАВ для стабилизации фармацевтических эмульсий рекомендуются как наиболее перспективные мыла (соли высших жирных кислот) и натриевые соли сульфоэфиров высших жирных спиртов, например натрия лаурилсульфат. Свойства анионных ПАВ зависят от природы катиона. Натриевые, аммониевые и триэтаноламиновые соли растворимы в воде и служат эмульгаторами М/В, а мыла с такими катионами, как кальций, магний, алюминий и железо в воде не растворимы и являются эмульгаторами типа В/М.

Катионные ПАВ диссоциируют в воде с образованием положительно заряженных органических ионов, определяющих их поверхностную активность. Катионоактивные ПАВ, особенно соли четвертичных аммониевых и пиридиниевых соединений, обладают сильным бактерицидным действием. Их рекомендуется включать в лекарственные препараты в качестве консервантов и антисептиков. Наибольшее применение в фармации из этого класса ПАВ нашли бензалконий хлорид, цетилпиридиний хлорид, этоний.

Для изготовления эмульсий особенно широко используются камеди. Применяются также пектиновые и слизистые вещества. По своей природе они должны быть отнесены к анионоактивным эмульгаторам, поскольку все они представляют собой соли полиарабиновой (камеди) и других полиуроновых кислот. В связи с этим не исключена возможность, что в высоком эмульгирующем эффекте этих веществ, помимо адсорбционной пленки, известную роль играет также двойной электрический слой, образующийся на поверхности капелек в результате ионизации присутствующих ионогенных групп.

Камеди. Образуемые камедями на границе раздела фаз адсорбционные пленки отличаются высокой упругостью и прочностью.

Абрикосовая камедь (Gummi armeniaca) предложена З.М.Уминским (1943). Камедь выступает из надрезов и трещин стволов и веток абрикосовых деревьев (Armeniaca vulgaris). Официальный препарат (с 1961 г.) представляет собой светло-желтые или желтые, твердые, хрупкие, просвечивающие кусочки с раковистым изломом. Является полноценным аналогом гуммиарабика, так как полностью растворим в воде и дает совершенно белый порошок. На 10 частей масла берутся 3-4 части камеди.

Трагакант (Gummi Tragacanthae) Высокоэффективный эмульгатор. На 20 г масла можно брать 2 г трагаканта в тонком порошке. Применяется редко, так как вкус этих эмульсий напоминает вкус исходных масел (малая степень дисперсности). Очень хорошим является сочетание трагаканта с гуммиарабиком. Это старейший в фармацевтической практике сложный (комбинированный) эмульгатор, дающий высокодисперсные и стойкие эмульсии.

Растительные слизи представляют собой вещества, близкие к полисахаридам. Слизи образуются в результате «слизистого» перерождения клеток эпидермиса (например, у семян льна), отдельных клеток, разбросанных в тканях растительного организма, слизистых клеток в клубнях ятрышника или корнях алтея и межклеточного вещества (у водорослей). Разбухая в воде, слизь образует вязкие растворы.

Пектин (Pectinum). Продукт, применяемый в пищевой промышленности, испытывался в качестве аптечного эмульгатора еще в 1933 г. А.Л. Каталхерманом. Для понижения слишком активной желатинирующей способности пектин целесообразнее использовать в сочетании с абрикосовой камедью (1:1).

Неионогенные ПАВ не образуют ионов. Растворимость их в воде определяется наличием полярных групп с сильным сродством к воде. К этому классу ПАВ относятся высшие жирные спирты и кислоты, сложные эфиры гликолей и жирных кислот, спены (эфиры высших жирных кислот и сорбита). К неионогенным ПАВ относятся также жиросахара, которые в зависимости от строения молекулы могут выполнять роль эмульгаторов с образованием эмульсий типа м/в или в/м.

Неионогенные ПАВ нашли широкое применение в медицинской промышленности благодаря следующим качествам:

устойчивость в кислой и щелочной среде, а также в растворах солей;

совместимость с большинством лекарственных веществ;

отсутствие раздражающего действия на кожу и слизистые;

ускорение или повышение высвобождения и резорбции лекарственных веществ.

Современный каталог неионогенных эмульгаторов весьма значителен. В основном они находят применение при производстве линиментов и мазей.

Крахмал. Крахмал в виде клейстера оказался неплохим стабилизатором аптечных эмульсий.

Целлюлоза и ее производные. Подобно крахмалу, молекулярные цепи целлюлозы построены из остатков глюкозы, но отличаются пространственным расположением этих звеньев. Благодаря наличию гидроксильных групп целлюлоза способна этерифицироваться, образуя производные, обладающие высокой стабилизирующей способностью.

Метилцеллюлоза представляет собой метиловые эфиры целлюлозы различной степени этерификации; растворима в воде.

Карбоксиметилцеллюлоза является эфиром целлюлозы и гликолевой кислоты. Применяется в виде натриевой соли (натрий-карбоксиметилцеллюлоза), поскольку сама карбоксиметилцеллюлоза в воде нерастворима.

Эмульгатор Т-2. Диэфир триглицерина. Воскоподобная, твердая (при 20?С) желтого или светло-коричневого цвета масса. Получают этерификацией тримера глицерина предельными жирными кислотами с 16-18 атомами углерода (или только стеариновой кислотой) при 200?С.

В качестве общего положения следует указать, что эмульгирующее действие неионогенных ПАВ тем эффективнее, чем лучше сбалансированы полярные и неполярные части молекулы эмульгатора между обеими фазами эмульсии. Это значит, что дифильная молекула (если эмульгатор хороший) должна обладать сродством как к полярным, так и неполярным средам. Только при условии сбалансированности молекулы эмульгатора будут находиться на межфазной поверхности, а не будут растворяться преимущественно в какой-нибудь одной из фаз.

Эмульгатор №1 ВНИХФИ. Сплав 85 частей высших жирных кислот кашалотового жира и 15 частей натриевых солей сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов кашалотового жира.

Все большее применение в фармацевтической технологии находят такие вспомогательные вещества, как дистиллированные моноглицериды высших жирных кислот (МГД), поливинилпироллидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС), полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (ППГ), моноэтиловый эфир этиленгликоля (целлозольв). Эти вещества одновременно выполняют роль загустителя, стабилизатора и пролонгатора.

Амфолитные ПАВ содержат несколько полярных групп; в воде в зависимости от значения рН они могут ионизироваться с образованием либо длинноцепочечных анионов, либо катионов, что придает им свойства анионных или катионных ПАВ.

Эту группу эмульгаторов составляют продукты белкового происхождения. Белковые молекулы как продукты конденсации аминокислот содержат основные группы NH₂ и кислотные СООН. Благодаря этому они способны диссоциировать и по кислому, и по основному типу в зависимости от рН среды.

Желатоза (Gelatosa). Продукт неполного гидролиза желатины с водой в соотношении 1 : 2 в автоклаве в течение 2 ч при давлении 2 атм. Желатин при такой обработке теряет способность желатинироваться, сохраняя эмульгирующую способность. Желатоза хорошего качества равноценна гуммиарабику. Желатоза предложена М.Г. Вольпе (1931). Эмульсии с желатозой являются благоприятной средой для развития микроорганизмов, а поэтому быстро портятся, особенно в летнее время.

Типичными представителями этого класса ПАВ являются также бетаин и лецитин.

2. Проблемы стабилизации эмульсий

2.1 Химическая и микробиологическая стабильность эмульсий

Стабильность эмульсий можно подразделить на три вида: физическую, химическую и микробиологическую.

Под химической стабильностью понимают как стабильность лекарственного вещества, так и отсутствие химических реакций между ингредиентами эмульсии. Химическая неустойчивость может отражаться на физической стабильности эмульсий, которые могут разрушаться вследствие омыления, окисления, гидролиза составных компонентов, их взаимодействия между собой и с материалом упаковки.

Используемые в составе эмульсий масла и углеводы часто представляют собой природные вещества растительного или животного происхождения. Они могут быть легко разрушены при окислении и гидролизе. Масла, за исключением вазелинового, представляют собой триглицериды с высоким содержанием не насыщенных жирных кислот, подверженных аутоокислению. Окисление протекает в виде цепной реакции, катализируемой светом, теплом, следами тяжелых металлов. При этом образуются перекиси, гидроперекиси, альдегиды, кетоны с неприятным запахом и вкусом. Жиры прогоркают. На скорость окисления масляной фазы влияет степень растворения кислорода, который может попадать из воздуха при эмульгировании.

С целью химической стабилизации рекомендуется эмульсии : хранить при низких температурах, защищать от воздействия воздуха и света, вводить антиоксиданты (бутилокситолуол, бутилоксианизол, пропилгаллат, аскорбилпальмитат и др). Важно также предусмотреть такие технологические процессы, которые предупреждают «завоздушивание» эмульсий.

Гидролитическому расщеплению препятствует выбор соответствующего рН среды, а легкоокисляемые или омыляемые вещества можно защитить солюбилизацией мицеллами эмульгатора. Во-избежании реакций между ингредиентами эмульсий и материалами упаковки последняя должна быть изготовлена из инертного материала, желательно из нейтрального стекла.

Важным требованием, определяющим качество фармацевтических эмульсий, является микробиологическая стабильность, зависящая от их микробной чистоты. Как и для других лекарств, для эмульсий она зависит от загрязнения микробами вспомогательных веществ и упаковки, от условий получения, от гигиены обслуживающего персонала. Следует предъявлять повышенные требования к микробной чистоте таких эмульгаторов, как альгинаты, желатин и желатоза, которые могут служить носителями различных микроорганизмов. В настоящее время нет законодательной нормативной документации в отношении требований к микробиологической чистоте не стерильных эмульсий. Однако, существуют определенные рекомендации: не более 100-1000 аэробных непатогенных бактерий на 1 мл, не более 100 дрожжевых и плесневых грибов и отсутствие патогенных микробов. Общее количество их не должно превышать 1000.

Из новых консервантов наиболее часто используются соли четвертичных аммониевых и пиридиниевых соединений.Эффективным считается консервант, который обеспечивает гибель 99% бактерий за 3 недели и не увеличивает количества грибов в течение 6 недель.

При разработке составов эмульсий и их производстве применение консервантов ни в коей мере не должно заменять все меры по обеспечению микробной чистоты вспомогательных веществ и эмульсии в целом.

2.2 Высвобождение и биодоступность лекарственных веществ из эмульсий

Чтобы целенаправленно влиять на БД лекарственного вещества из эмульсий, необходимо учитывать:

— липофильность лекарственного вещества;

— состояние, в котором находится лекарственное вещество в эмульсии (в виде раствора, суспензии или заэмульгировано);

— место локализации лекарственного вещества (вода, масло, а также жидкокристаллическая фаза ПАВ);

В зависимости от этих моментов следует подбирать технологические приемы, регулирующие БД лекарственного вещества.

Так, при ректальном введения таких липофильных лекарственных веществ, как кортикостероиды, андрогены и эстрогены, они лучше всасываются в системный кровоток из эмульсий в/м. Концентрация препаратов в крови быстро нарастает и проходит через выраженный максимум. При использовании же эмульсий м/в уровень стероидов в крови окажется ниже.

При высвобождении антибактериальных гидрофильных лекарственных веществ в агар изменение типа эмульсий с м/в на в/м приводит к уменьшению либо потере бактериостатического действия (растворимых сульфаниламидов, антибиотиков, солей четвертичных аммониевых соединений). Их рекомендуется включать только в эмульсии м/в. Что касается липофильных антисептиков, то они активны в эмульсиях обоих типов.

Поскольку чужеродная фаза способна задерживать высвобождение лекарственных веществ, то для создания пролонгированных лекарственных форм в качестве основ можно рекомендовать множественные эмульсии. Лекарственное вещество, локализованное в наиболее глубокой фазе этих эмульсий, вынуждено проходить через несколько фаз, прежде чем достигнет биообъекта.

Эмульгаторы влияют на высвобождение лекарственных веществ. Это можно рассмотреть на примере диффузии антибактериальных лекарственных веществ в агар. В первую очередь, на зоны задержки роста влияет класс эмульгатора м/в, т.е. знак заряда на мезофазе. В отличие от неионогенных и анионоактивных ПАВ, катионные ПАВ уменьшают бактериостатическое действие липофильных лекарственных веществ с нитрогруппой (нитрофураны, циминаль, нитазол и др.), что, видимо, связано с ион-дипольным взаимодействием между ними.

Источник