какая болезнь была у царевича алексея
Российские ученые исследовали форму и генетическую причину гемофилии у великого князя Алексея, сына Николая II
Гемофилия, или «царская болезнь», — тяжелое проявление генетической патологии, поразившее королевские дома Европы в XIX — XX веках. Благодаря династическим бракам эта болезнь распространилась и на Россию. Заболевание проявляется в снижении свертываемости крови, поэтому у больных любое, даже незначительное, кровотечение остановить практически невозможно.
Сложность регистрации этого заболевания состоит в том, что проявляется оно только у мужчин, а женщины, оставаясь внешне здоровыми, переносят пораженный ген в следующее поколение. Из этого логично следует, что ген, вызывающий болезнь, связан с Х-хромосомой. У женщин Х-хромосомы две, одна из них несет мутантный ген, а другая — здоровый. Мутантный ген является рецессивным, поэтому само заболевание внешне не проявляется.
А вот если волею природы сын женщины-носителя наследует хромосому-носитель заболевания, у него в Y-хромосоме уже отсутствует дублирующий здоровый фрагмент, и наблюдается гемофилия.
В русскую царскую семью гемофилия попала от английской королевы Виктории (1819–1901). Ее внучка (дочь ее дочери Алисы) стала женой императора Николая II, русской императрицей Александрой Федоровной. От нее болезнь передалась ее сыну, великому князю Алексею, который с раннего детства страдал тяжелыми кровотечениями. Эти факты известны из истории, однако генетические истоки гемофилии оставались неизвестными: эта болезнь очень редкая, а ее носители мужского пола обычно уже не продолжают род. Однако недавние раскопки, исследования и перезахоронение останков императора Николая II и его семьи позволили ученым получить, хоть и в небольшом количестве, бесценный генетический материал, который позволил детально изучить заболевание.
Результаты исследования международной группы ученых во главе с сотрудниками института общей генетики им. Вавилова РАН и факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ Евгением Рогаевым и Анастасией Григоренко публикует на этой неделе Science.
Исследователям удалось получить фрагменты ДНК членов царской семьи из костей скелета.
Так как имеющийся генетический материал был очень скуден, перед исследованиями были проведены операции амплификации и массивно-параллельного секвенирования. Полученный генетический материал был уже достаточен для полного анализа.
На первом этапе ученые провели исследования образцов генов императрицы Александры, которые заведомо содержали гены ухудшения свертываемости крови. Были исследованы фактор VIII, F8 (экзон 26) и фактор IX, F9 (экзон 8). Они оба сцеплены с Х-хромосомой, именно их мутации обычно вызывают гемофилию. Так как генетический материал был довольно скудным, для проверки чистоты эксперимента и однозначной индентификации полученного материала дополнительно был проведен анализ и сравнение с ним ДНК митохондрий.
Анализ генов показал отсутствие мутаций типа вставки-делеции в генах F8 и F9 из отлученного образца.
Однако мутация все же нашлась — это замена аденина на гуанин в экзоне 4 (на границе интрона и экзона IVS3-3A>G) в гене F9. Именно она оказалась патогенной. В геноме Александры Федоровны были найдены как мутантные, так и здоровые аллели (мы помним о двух Х-хромосомах у женщин). А вот образцы генома ее сына, царевича Алексея, уже содержат только мутантную аллель. Одна из его сестер (возможно, Анастасия), также являлась здоровым носителем мутантного гена.
Далее необходимо было выяснить, какую именно роль мутантный ген играет в процессах транскрипции информации с ДНК на РНК (матричную или м-РНК). Биоинформационный анализ показал, что мутация IVS3-3A>G нарушает процесс сплайсинга (сплайсинг — это процесс, в котором из пре-мРНК удаляются участки некодирующей белок последовательности, называемые интронами; последовательности, которые остаются, включают в себя кодирующие белки нуклеотиды, и называются экзонами). Под действием мутантного гена в механизме «чтения» информации происходит сдвиг, который приводит к преждевременному появлению так называемого стоп кодона, который прекращает считывание.
Таким образом, носители «царской болезни» и, в частности, великий князь Алексей, были поражены наличием неправильно синтезированного белка, который не способен выполнять свою функцию.
Мутация, создающая аномальный участок сплайсинга на гене F9, является причиной гемофилии В, которая носит другое название — «рождественская болезнь».
Эта форма гемофилии встречается всего в 12% случаев заболеваний, лишь на 4% чаще гемофилии C, связанной с дефицитом фактора XI. Самая же распространенная форма этого заболевания — встречающаяся в 80% случаев гемофилия A, которая связана с дефицитом фактора VIII.
Гемофилия в России: лечение болезни царевича Алексея в XXI веке
17 апреля отмечается Всемирный день гемофилии. Президент Всероссийского общества гемофилии, сопредседатель Всероссийского союза пациентов Юрий Жулев рассказал об особенностях и диагностике заболевания, проблемах, с которыми больные сталкиваются в повседневной жизни, личном опыте лечения и прогрессе в лечении гемофилии в России.
— Что такое гемофилия?
— Гемофилия проявляется в кровоточивости, если по-простому, в плохой свертываемости крови. Первое, что нужно знать, — это наследственное заболевание, которое передается через женщин, а болеют им мальчики. Такая вот специфика. Но в соответствии с последними исследованиями генетиков до 30% мальчиков, родившихся с гемофилией, — это так называемая спонтанная мутация.
Классическая передача гена — через носителя сломанного гена. А может произойти, что этот ген сломался в сперматозоиде мужчины или в яйцеклетке женщины, то есть это спонтанная, новая мутация. Этот ген может сломаться у любой женщины или мужчины, он передастся их ребенку. Это будет первый случай в семье.
Поэтому важный момент — донести, что такой ребенок может родиться, к сожалению, в любой семье.
Следующий миф: гемофилия — это только мальчики. Это и да, и нет. Формально — да. Но неформально есть девушки и женщины, которые страдают болезнью Виллебранда, у них кровоточивость — это очень длительные месячные. Они ходят к гинекологу, пьют какие-то таблеточки, травки, а на самом деле у них одна из форм болезни Виллебранда, которую, возможно, нужно останавливать более серьезными лекарствами, которые применяются при лечении гемофилии.
Здесь очень серьезно встает вопрос диагностики. Болезнь Виллебранда и гемофилия, к сожалению, не всегда диагностируются, особенно болезнь Виллебранда. Женщины страдают кровоточивостью, и никто не сообразит их отправить к гематологу и сделать очень глубокий анализ, исследование крови, чтобы выявить, в чем причина этой кровоточивости.
Диагностика и статистика
— Как проявляется классическая гемофилия?
— Сломанный ген у больных гемофилией отвечает за выработку специального белка крови, называется он «фактор свертывания крови». Когда у здоровых людей происходит какой-то порез, травма, то есть механизм свертывания крови, который состоит из разных белков, которые в нужный момент начинают работать каскадно — они друг за друга как бы цепляются, и образуется тромб, который останавливает кровотечение. У больного гемофилией, так как нет одного белка, эта цепочка рвется.
— В каком возрасте можно диагностировать гемофилию и на что родителям следует обратить внимание?
— Например, в роддоме у больного гемофилией может открыться так называемое пупочное кровотечение. Это уже очень серьезный признак, что у ребенка не все в порядке со свертываемостью крови и надо обратиться к детскому гематологу.
В более взрослом возрасте это не проходящие синяки на теле, которые возникают от кажущихся с виду незначительными травм. Когда ребенок подрастает, начинает активно двигаться, у него начинают появляться синяки и гематомы. И самое главное — у него начинается кровоизлияние в суставы. Сустав становится горячим, он распухает, возникает боль.
Есть такой парадокс: вроде бы это болезнь крови, а страдают суставы, потому что из-за частых кровотечений в суставы они разрушаются.
У здорового человека этого не может произойти, потому что кровотечение сразу останавливается. У больного гемофилией кровь попадает в сустав, в суставную сумку. Есть механизмы организма, которые эту кровь рассасывают, но, к сожалению, вместе с кровью рассасываются и хрящи, и кости. Именно поэтому лично я уже в семь лет ходил на костылях, потому что лечения не было. Если больного гемофилией не лечить, то у него со временем разрушаются суставы.
Самый известный больной гемофилией в нашей стране — царевич Алексей. Есть очень интересная фотография: он в гусарском костюме стоит на одной ноге, а вторая нога у него на подставке. На самом деле это из-за того, что у него в этот момент было кровоизлияние в коленный сустав и он не мог ногу выпрямить даже, это достоверно известно.
И, наконец, точно проверяется крепость свертывающей системы, когда выпадают молочные зубы. У больного гемофилией это всегда сопровождается сильным кровотечением. Если его не остановить, оно может идти сутками. Это основные признаки в детском возрасте.
— Сколько больных гемофилией сегодня в России?
— Всего в регистре Минздрава насчитывается чуть более 9 тысяч пациентов, а должно быть, по мнению ВОЗ, где-то 12-15 тысяч пациентов. Это происходит как раз из-за плохой диагностики: люди живут с этим заболеванием и не знают. Дело в том, что гемофилия есть трех форм: тяжелая форма, средняя и легкая. И вот между тяжелой формой и легкой формой — пропасть. С легкой формой у нас были ветераны войны, летчики. Легкая форма может проявиться только при какой-то травме, при хирургической операции. Грубо говоря, человек может прожить всю жизнь и даже не подозревать, что у него легкая форма гемофилии или болезни Виллебранда.
— Сколько людей рождается с этим заболеванием?
— Если говорить о классической гемофилии А, то это 1 на 10 тысяч населения, или 1 мальчик рождается на 5 тысяч мальчиков.
Повод для гордости
— Как обстоит дело с лечением гемофилии в России?
— Я считаю, что в области лечения гемофилии нашей стране есть чем гордиться, потому что мы достигли огромных результатов.
Раньше ситуация была такая: если не лечить больного гемофилией, инвалидизация уже наступает где-то к 12 годам. Дети ходят на костылях, некоторые даже [передвигаются] на колясках. Основные крупные суставы уже разрушены. Средний возраст больных гемофилией был не более 30 лет. В массовом порядке через старые препараты заразили всех гепатитом С, потому что вводили препараты крови, практически цельную кровь.
Программа лечения больных гемофилией началась в 2005 году. Коренным образом изменилась ситуация: от состояния, когда это был приговор, до состояния, когда уже некоторые семьи идут на рождение второго ребенка, не задумываясь, будет ли он болен гемофилией или нет.
Я в этой части, честно говоря, горжусь нашей страной. От состояния совершенного прозябания мы достигли уровня развитых европейских стран.
Современное лечение
— В чем заключается современное лечение?
— Мы должны вводить специальный белок в организм, и тогда механизм свертывания крови работает нормально. Это лекарство надо вводить внутривенно, и больной гемофилией вводит его самостоятельно. Медсестры учат детей уже с 8 лет делать инъекции. С 12 лет в среднем дети уже начинают самостоятельно делать инъекции под наблюдением родителей.
— Укол делается по факту кровотечения или по расписанию?
— Есть два вида лечения. Так называемое лечение по факту кровотечения хорошо тем, что вовремя останавливает кровотечение, но, к сожалению, кровь уже, чаще всего, в сустав попала, и поэтому определенное разрушение сустава при этом виде лечения все равно будет.
А есть другой вид лечения: лекарство вводится режимно. Таким образом, содержание этого лекарства в крови не падает ниже определенного уровня. Это позволяет прекратить спонтанные кровотечения.
Препараты делаются либо из донорской крови, либо это так называемые рекомбинантные, генно-инженерные препараты, их делают из клеточной массы, которая производит белок.
У нас появились российские препараты для лечения гемофилии, и они достаточно активно сейчас применяются. С нами работают все производители, они информируют о безопасности, эффективности препарата. Я лично участвовал в клиническом исследовании одного из препаратов, и как пациент могу сказать, что он на мне великолепно работал.
— Насколько эти препараты дороги и есть ли у больных льготы на них?
— Все лечение больных гемофилией бесплатно. Рецепты стоят по-разному. Они могут стоить 100, 200, 500 тысяч в месяц. Это очень дорогое заболевание. Мой личный рецепт стоит около 150-200 тыс. рублей в месяц. Все это реализуется в рамках федеральной программы «Семь нозологий». Министерство здравоохранения России закупает эти препараты, потом они развозятся по всей стране, и пациенты бесплатно по рецептам получают лекарства в аптеках.
Очень важный момент — право на льготные лекарства больной гемофилией получает по факту заболевания с момента постановки диагноза. Лечение происходит безотносительно того, имеет ли он статус инвалида или нет.
Возможности и преграды
— С какими проблемами сталкиваются больные гемофилией в повседневной жизни?
— Вопрос оказания специализированной помощи больным гемофилией стоит в регионах достаточно остро. Иногда больной не может зуб удалить или камни в почках раздробить, потому что доктора боятся больных гемофилией и не хотят заниматься ими.
Они не понимают, что уже есть фактор свертывания крови, что уже можно делать все что угодно.
У нас два года назад была операция на открытом сердце у больного гемофилией. К сожалению, основная масса врачей об этом не знает, и больные гемофилией в регионах сталкиваются с тем, что им очень тяжело получить другую специализированную помощь. Врачи просто не хотят брать на себя ответственность: надо связаться с гематологом, надо разобраться, какие дозировки препарата ввести до и после. Зачем стоматологу эти проблемы? Они говорят: «Нет, я не буду заниматься этим». А кто будет?
— Есть ли какие-то ограничения для больных гемофилией по сферам профессиональной деятельности, занятиям спортом?
— Конечно. Несмотря на профилактическую терапию, запрещены все контактные виды спорта, футбол и прочее. Дети все равно играют втихаря в футбол во дворе, но именно поэтому мы ведем разъяснительную работу среди детей, среди родителей.
Мы всегда выступали против [того], что есть в списке противопоказаний работа судьей. Я не понимаю до сих пор, почему? Судья — и запрещено. Это единственное. Больные гемофилией работают в совершенно разных сферах. Я знаю больных гемофилией, которые грузчиками даже были, которые промышленным альпинизмом занимались.
Братья по крови
— Расскажите о деятельности вашей организации. Чем вы занимаетесь?
— Мы — одна из старейших пациентских организаций, Всероссийское общество гемофилии создано в 1989 году. Мы очень похожи по сути своей на профсоюз. Защитить свои права намного легче, когда все в кулаке. Мы представляем и защищаем интересы самих себя.
Второе — это информирование. Школы пациентов, сайт, журнал, литература, форум. Информационная деятельность.
Третье — это социальная сфера. Детские праздники, елки, экскурсии совместные. Это материальная помощь людям, которые нуждаются в какой-то поддержке на данный момент.
И последнее направление — международная деятельность. Мы общаемся с нашими братьями по крови. Есть Всемирная федерация гемофилии, есть Европейский консорциум по гемофилии. Мы общаемся, ездим на конференции, есть программа сотрудничества. Раньше нам помогали, теперь мы помогаем другим странам. У нас были программы сотрудничества с Узбекистаном, с Казахстаном, сейчас идет медицинское сотрудничество между Россией и Молдовой.
История цесаревича Алексея – сына последнего русского императора, больного гемофилией
В семье русского императора Николая Второго и его супруги Александры Федоровны 30 июля (по старому стилю) 1904 года произошло долгожданное событие: на свет появился наследник престола.
Маргарита МИГУНОВА
Журналист с 2015 года. Работала в информационных изданиях, в журналах «Юг-новая общественная газета», «Новости Регионов России» и «Что происходит». Являюсь автором канала в «Яндекс Дзене».
Маргарита МИГУНОВА
Страшная болезнь и первые годы жизни
В храме Большого Петергофского дворца 3 сентября мальчика крестили. В честь Московского митрополита Алексия, его назвали Алексеем. Уже спустя несколько месяцев врачи диагностировали у малыша страшное заболевание – гемофилию. Это редкое заболевание, при котором нарушается свертываемость крови. В таком случае, даже самая незначительная травма может привести к летальному исходу.
Болезнь передалась мальчику по маминой линии. Александра была внучкой английской королевы Виктории, которая и была носительницей этой болезни. Интересно, что гемофелией чаще всего болеют мужчины, а передается заболевание от женщин. К примеру, сын Виктории Леопольд скончался от данного заболевания в 31 год. Причиной стал небольшой ушиб головы.
В возрасте полутора месяцев у ребенка началось кровотечение пупка, а когда начинал ползать, то все ноги были в синяках. С шустрого мальчика не спускали глаз целый штаб няней. При малейшей царапине приходилось накладывать повязки, чтобы не допустить кровотечения. Однажды, наследник познакомился с матросом Алексеем Деревянко, во время посещения царской яхты «Штандарт». Матрос был назначен на роль «дядьки». Когда заболевание обострялось, он носил мальчика на руках. В это время Алексей не мог передвигаться самостоятельно.
Бессилие врачей и появление Распутина
Самые лучшие врачи не могли помочь. В их силах было только немного облегчить состояние мальчика. Медики предсказывали, что сын Николая Второго вряд ли сможет дожить до своего совершеннолетия. При всем при этом, цесаревич всегда понимал, что является потенциальным наследником престола. Он очень любил посещать военные парады с отцом и втайне, мечтал про военную карьеру. Когда мальчику было шесть лет, его пришли навестить офицеры полка, в котором шефом являлся Алексей. Увидев своих подчиненных, он строго потребовал своих сестер удалиться и отметил, что у него должен состояться прием.
Болезнь Алексея позволила крестьянину из Тобольской губернии Григорию Ефимовичу Распутину приблизиться к царскому двору. Николай Второй в ноябре 1905 года отметил в дневнике, что познакомился с «человеком Божиим – Григорием из Тобольской губ». Расположение царской семьи он завоевал тем, что во время приступов он мог заговорить и остановить кровь. Императрица Александра верила в то, что только этот человек может продлить жизнь ее сыну Алексею.
Подарки Алексею
В древней столице государства Российского – Москве, цесаревич первый раз побывал в 1912 году. Там проходило торжество в честь открытия памятника его деду – Александру Третьему. Кроме прочих подарков, в то время Алексею подарили икону семнадцатого века с образами московских святителей Иоана, Алексия и Петра. После революции эта икона оказалась за границей и ее продали на лондонском аукционе в 2016 году за 87 50 футов стерлингов.
В 1915 году Николай Второй подарил сыну автомобиль «Пежо-беби». Одиннадцатилетний мальчик был рад такому щедрому подарку, но грустил из-за того, что за руль его пускали редко. Машина развивала приличную скорость до 60 километров в час, а это грозило новыми травмами./ Фото: ©liveinternet
Во время Первой мировой войны Николай Второй часто брал сына с собой на фронт. Алексей при этом был одет в скромную солдатскую шинель, на которой была Георгиевская медаль «За храбрость». Если Алексей во время отъезда отца оставался дома, то всегда осознавал себя единственным мужчиной, который должен заботиться о сестрах и матери.
Перемены в жизни семьи императора
В начале 1917 года жизнь семьи императора резко изменилась. В феврале в Петрограде вспыхнули беспорядки и в результате, царю пришлось подписать отказ от престола. Причем в пользу младшего брата Михаила, а не Алексея. Император понимал, что больной ребенок не в состоянии править большой мятежной страной.
Фрейлина императрицы Анна Вырубова вспоминала, что «дядька» наследника Деревянко, приказывал Алексею выполнять его поручения, небрежно развалившись в кресле, в Царском Селе. В августе семью императора отправили в Тобольск, а после в Екатеринбург. Алексею исполнилось 13 лет перед самой ссылкой в Сибирь. Весь этот день семья провела в молитвах, а после на всегда покинула столицу.
Святой Алексей
В 1981 году Русской Православной Церковью за рубежом цесаревич Алексей Николаевич был причислен к лику святых. В 1996 году Синодальная Комиссия по канонизации поставила этот вопрос и в России. Сама канонизация состоялась на Архиерейском Соборе в августе 2000 года. 4 июля по юлианскому календарю отмечается Днем памяти страстотерпца Алексея.
В 2007 году под Екатеринбургом, были найдены предполагаемые останки царской семьи. Православная церковь считает, что нет никаких доказательств того, что останки принадлежат именно царской семье и требует провести дополнительные исследования.
Судьба спасенного Цесаревича Алексея
Цесаревич АЛЕКСЕЙ (1904-?) и Филипп СЕМЕНОВ (1904-1979)
Несколько раз я публиковал здесь материалы о спасенных в ночь на 17 июля 1918 года младших детях Николая и Александры – Анастасии и Алексее.
Что касается Анастасии (1901-?), то ее очень редкая двусторонняя врожденная деформация стоп (врожденный двусторонний Hallux valgus), которая была также у Анны Андерсон (1901-1984), позволяет с огромной степенью вероятности (1:17 миллионам) утверждать, что Анастасия Романова и Анна Андерсон – одно и то же лицо. Ни одна из других (более 30-ти) известных претенденток на «роль» Анастасии не имела этой деформации стоп.
Отметим также, что медицинская статистика в данном случае более чем в тысячу раз превышает достоверность испытаний ДНК, которые в 1994-1997 годах якобы показали, что Анна Андерсон не имела отношения к Царской семье и что якобы останки Анастасии были найдены под Екатеринбургом (в Коптяковском лесу) и захоронены в Санкт-Петербурге вместе с останками Николая, Александры, Ольги и Татьяны в 1998 году.
ГЕМОФИЛИЯ И КРИПТОРХИЗМ
Насколько известно, претендентов на «роль» спасенного Алексея было немного более десяти. Один или два из них имели то же заболевание крови – гемофилию, как и Алексей, один или два – еще одно редкое заболевание, крипторхизм (не опущение одного яичка), которое также было у Наследника престола.
Однако, только один из всех претендентов – Филипп Григорьевич Семенов – имел оба этих заболевания, что документально зафиксировано в его медицинских документах, в истории болезни. Кстати, мифы о том, что никто из больных гемофилией не живет долго и что любые тяжелые ранения (внешние раны) для них смертельны – это ложные мифы. Известны случаи 50-летней и более продолжительности жизни больных гемофилией, и их выживание после тяжелых ранений:
http://tsarevich.spb.ru/hemo-about.php
Как и в случае с Анной-Анастасией, до последнего времени никому из исследователей не приходило в голову поинтересоваться медицинской статистикой этих заболеваний. Да, все знали, что и гемофилия, и крипторхизм – довольно редкие заболевания, но никто из историков и исследователей не посмотрел медицинскую статистику.
Медицинская статистика гемофилии, по разным источникам, составляет от 1:8000 до 1:100 000; медицинская статистика крипторхизма (для взрослых людей) составляет приблизительно 0.3%, или 1:333.
Следовательно, по минимуму, только один человек из примерно 2 664 000 имеет оба этих заболевания (8000х333=2664000). Следовательно, именно с такой вероятностью мы можем утверждать, что Филипп Семенов действительно, как он утверждал, был Алексеем Романовым.
ФИЛИПП СЕМЕНОВ: 1949-й ГОД
Кажется, первым о Филиппе Семенове написал Эдвард Радзинский в своей книге «Николай Второй. Жизнь и смерть». В Интернете можно посмотреть статьи о нем:
http://www.trud.ru/trud.php?id=200205230862601
http://proza.ru/2007/03/21-57
Здесь я привожу выдержки из статьи Александра Попова «Таинственный цесаревич» (proza.ru):
http://www.proza.ru/2007/03/21-57
ФИЛАТОВ, ХАММЕТ, СЕМЕНОВ.
Всего, начиная с 1918 года, было известно 11 «претендентов-Алексеев». Наиболее вероятные претенденты – это Филипп Семенов (умер в 1979) и Василий Филатов (умер в 1988), а также Хейно Таммет (он имел крипторхизм, но не болел гемофилией). Сын Василия Филатова, Олег живет в Санкт-Петербурге по настоящее время. Внешне он весьма похож на Николая II. Более подробно об истории Василия Филатова можно прочитать в книге самого О.В.Филатова «История души, или портрет эпохи. Судьба Цесаревича Алексея, сына Императора России Николая II» (СПб, 2000). Генетическая экспертиза, проведенная в Германии, вроде бы подтвердила родство Филатовых с теми жертвами, останки которых были торжественно захоронены в Санкт-Петербурге в 1998 году. Однако, РПЦ и несколько крупных отечественных и зарубежных исследователей до сих пор не признают эти останки как останки членов Царской семьи. Некоторые исследователи (как В.Винер из Екатеринбурга) давно утверждают, что это как раз останки членов семьи-двойника Царской семьи – семьи Филатовых, которая была расстреляна в Екатеринбурге также в июле 1918 года…
Я не знаю, кто из троих (Ф.Семенов или В.Филатов, или Хейно Таммет) мог быть спасшимся цесаревичем Алексеем. Однако, медицинская статистика убедительно говорит за Филиппа Семенова.