ингибитор протонной помпы ипп какие лекарства
Выбор ингибитора протонной помпы для лечения и профилактики повреждений желудочно-кишечного тракта, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов
G. Singh, G. Triadafilopoulos
Стенфордский университет, Калифорния, США
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства, токсическое влияние на желудочно-кишечный тракт, ингибиторы протонной помпы, пантопразол, профилактика.
Appropriate Choice of Proton Pump Inhibitor Therapy in the Prevention And Management of Nsaid-related Gastrointestinal Damage
G. Singh, G. Triadafilopoulos
Повреждения желудочно-кишечного тракта, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяют для уменьшения болевого синдрома при хронических артритах и других воспалительных процессах. Около 30 млн населения в мире ежедневно принимают НПВП, а около 40% — это пациенты старше 60 лет [1, 2]. Наряду с хорошо доказанными преимуществами НПВП, при их приеме повышается риск возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта различной степени тяжести — от диспепсии и пептических язв до более тяжелых и потенциально угрожающих жизни осложнений, таких, как кровотечения или прободение язв [3—5]. Хотя около 50% больных, принимающих НПВП, жалуются на нарушения со стороны пищеварительного тракта, наличие этих симптомов не является надежным признаком повреждения слизистой оболочки. Бессимптомные язвы были выявлены при эндоскопическом исследовании почти у 40% больных, длительно принимавших НПВП [1, 4, 6, 7]. Угрожающие жизни осложнения, такие, как кровотечения или прободение язв, возникают менее часто — около 1,5% случаев в год [6,8], а смертность больных, госпитализированных по поводу кровотечений, вызванных приемом НПВП, составляет 5—10% [9].
Использование НПВП также может вызывать повреждения тонкой и толстой кишок, которые могут осложняться перфорациями тонкой кишки, кровотечениями и стриктурами [10, 11]. Например, по данным аутопсий, язвы тощей и подвздошной кишок выявлены у 8,4% больных, принимавших НПВП или аспирин (в контрольной группе — 0,6%) [12]. Методом более совершенной визуализации повреждений желудочно-кишечного тракта — эндоскопией с помощью видеокапсул — было показано, что связанные с приемом НПВП повреждения тонкой кишки встречаются значительно чаще, чем считалось раньше [13]. Было обследовано 40 пациентов, страдающих различными типами артритов [14]. Половина их более 3 мес принимали НПВП, некоторые из 20 больных получали ацетаминофен, а другие не принимали никаких препаратов. При проведении по слепому принципу оценки полученных данных выявили язвы или эрозии в тонкой кишке у 58% больных, принимавших НПВП, и у 17% — не принимавших их. Более того, в одной трети случаев повреждения в группе, получавшей НПВП, были оценены как тяжелые (в контрольной группе — ни одного).
Поскольку гастродуоденальные повреждения отмечаются не у всех пациентов, принимающих НПВП, а симптомы не являются надежным предиктором развития этих повреждений, необходимо выявлять больных, относящихся к группе повышенного риска возникновения этих повреждений. К факторам, повышающим риск возникновения осложнений, обусловленных приемом НПВП, относят следующие: наличие в анамнезе гастродуоденальных язв или кровотечений; возраст 65 лет и старше; длительный прием высоких доз НПВП; одновременный прием кортикостероидов или антикоагулянтов, а также тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, печени, сахарный диабет или гипертензия [1, 15].
Факторы риска развития осложнений пищеварительного канала, вызванных приемом НПВП [1]
Преклонный возраст
Наличие язв в анамнезе
Высокие дозы НПВП
Прием различных НПВП одновременно
Одновременное использование кортикостероидов
Одновременное использование антикоагулянтов
Сопутствующие заболевания
Возможный фактор риска
Сопутствующее инфицирование Helicobacter pylori
Курение
Употребление алкоголя
Связь развития пептических язв при приеме НПВП с инфицированием Helicobacter pylori широко обсуждается. По этому поводу высказывают различные, порой противоречивые, предположения. Так, полагают, что наличие H. pylori повышает риск развития язв при приеме НПВП, или что H. pylori может защищать слизистую оболочку от воздействия НПВП. Также существует мнение, что НПВП могут ослаблять повреждающее действие самой H. pylori на слизистую оболочку [16, 17]. Согласно современной точке зрения, инфицирование H. pylori и прием НПВП являются независимыми, дополняющими друг друга факторами риска развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки [18—21]. Поскольку риск возникновения патологии пищеварительной системы при приеме НПВП намного выше, чем при инфицировании H. pylori, то прежде всего следует снизить или элиминировать риск, связанный с приемом НПВП.
Токсическое действие НПВП на желудочно-кишечный тракт обусловлено блокадой опосредованного циклооксигеназой 1-го типа (ЦОГ-1) образования цитопротекторных простаноидов, таких, как простагландин Е2 и простациклин. Новые высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 вызывают менее выраженные повреждения желудочно-кишечного тракта, чем неселективные НПВП, так как последние подавляют активность обоих ферментов — ЦОГ-2 и ЦОГ-1 [22, 23].
Пожилым людям, принимающим НПВП по поводу ревматизма, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний часто назначают малые дозы аспирина. Вот почему так важно выяснить, в какой мере сочетание малых доз аспирина с НПВП может повысить риск развития гастроинтестинальных осложнений. В одном из исследований было показано, что прием аспирина дозозависимо повышает риск возникновения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, возрастающий в 4 раза при дозе аспирина 300 мг/сут [30]. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании было показано, что риск образования гастродуоденальных язв достоверно выше у больных, принимающих напроксен и аспирин (27%), чем у принимающих целекоксиб и аспирин (19%, Р = 0,016) или плацебо и аспирин (8%, P 0,05)
Современные препараты для лечения язвы
Поделиться:
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки по-прежнему остается одной из самых частых проблем ЖКТ. В последние годы подходы к лечению язвы постепенно изменяются в связи с выдающимися достижениями микробиологии, физиологии и анатомии.
Что такое язва
Морфологический субстрат — язва — представляет собой дефект слизистой оболочки, который образуется под агрессивным воздействием желудочного содержимого на фоне сниженной способности слизистой к восстановлению и защите самой себя. Все направления терапии сводятся к устранению этих факторов агрессии и повышению защитных свойств слизистой.
Ингибиторы протонной помпы и их действие
В лечении язвы на первом месте стоит проблема повышенной кислотности, и пути решения этой проблемы были разработаны десятки лет назад, после открытия в 1973 году особого белкового «насоса» — протонной помпы, поставляющей протоны водорода для образования соляной кислоты в желудке.
Читайте также:
Как лечить язву желудка
Читайте также: Ингибиторы протонной помпы (ИПП) впервые заявили о себе в 1974 году, когда был синтезирован первый представитель этого ряда. А уже через 5 лет он появился на рынке в виде широко известного сегодня омепразола.
В настоящее время существует уже 5 поколений ИПП, а в России зарегистрированы 6 таких препаратов: омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, декслансопразол.
Лекарства различаются в основном по их фармакокинетике — т. е. «пути» по организму к органу-мишени. Традиционно используемый омепразол прочно занимает лидирующие позиции, но фармацевтическое производство не стоит на месте, и другие препараты из этой же группы на данный момент представляют большой интерес.
К примеру, у лансопразола минимальная действующая доза особенно мала. Он начинает действовать быстрее, чем всем известный омепразол, но и стоит дороже. Декслансопразол имеет модифицированное высвобождение и длительное действие, которое продолжается даже ночью, что позволяет избежать так называемого «ночного кислотного прорыва» (повышения кислотности ночью).
Еще одной проблемой, которую позволяют решить современные ингибиторы, является устойчивость к ним — например, рабепразол не зависит от действия ферментов, вызывающих эту самую устойчивость. Он также не влияет на метаболизм других лекарственных средств, что нередко бывает проблемой при использовании омепразола. В отношении безопасности взаимодействия с другими препаратами хорошие результаты также дает пантопразол.
Для подбора наиболее подходящего препарата используют 24-часовую pH-метрию. Она нужна, чтобы отследить состояние среды в ЖКТ и ее изменение под действием лекарства. Обычно лекарства применяют месяцами для того, чтобы язва «зажила» — т. е. образовался рубец. Но, по данным некоторых исследований, эпителизация язвы под действием омепразола в 95 % случаев происходит уже через 8 недель.
Для того чтобы отследить процесс рубцевания, целесообразно провести ФГДС через 1–1,5 месяца после начала лечения, поскольку, во-первых, ИПП, как и все лекарства, имеют свои побочные эффекты, и длительное бесконтрольное их применение нежелательно, а во-вторых, это позволит оценить эффективность терапии вообще и снять с повестки вопрос о необходимости замены препарата или, наоборот, искать замену.
Последние рекомендации и вовсе рекомендуют принимать ИПП в пределах эрадикационной схемы (7–14 дней в зависимости от ее эффективности). Но если язва образовалась вне связи с Helicobacter рilori, имеет смысл поддерживать кислотность ингибиторами протонной помпы до заживления язвы.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
Другая группа препаратов, которая снижает кислотность желудка, действует опосредованно, блокируя рецепторы гистамина. Гистамин повышает образование соляной кислоты, пепсина. За открытие эффектов этого вещества в 1936 году была присуждена Нобелевская премия по медицине.
Препараты, соответственно, называются блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. Кроме основного эффекта — уменьшения кислотообразования — они также усиливают защитные свойства слизистой, повышая образование бикарбонатов и простагландинов, которые являются ее естественными защитниками.
Основными представителями этой группы являются ранитидин, фамотидин, циметидин. До появления ИПП эти препараты были лидерами в кислотоподавлении, но с приходом омепразола им пришлось потесниться. В настоящее время данная группа препаратов применяется как альтернатива или дополнение к терапии ИПП. Особенно эффективны внутривенные формы препаратов, которые позволяют быстро купировать болевой синдром при обострении язвенной болезни.
Борьба с бактериями
Роль Helicobacter рilori в развитии язвенной болезни была доказана в 1990-х годах американскими учеными Робином Уорреном и Барри Маршаллом, которые в 2005-м получили за это Нобелевскую премию по медицине. Эта бактерия обладает прямым повреждающим действием на эпителий желудка, поселяясь на нем и фактически его и разрушая.
Однако, по мнению некоторых ученых, колонизация Helicobacter рilori не всегда означает развитие язвы, а в случае, если это все же произошло, говорит скорее о сбоях в иммунной системе. Тем не менее бактерию необходимо ликвидировать.
Сообществом гастроэнтерологов выработаны схемы по эрадикации, которые основаны на международных соглашения экспертов Маастрихтской согласительной конференции. Поскольку эти схемы включают в себя антибиотики, которые применяются уже достаточно длительное время, необходимо учитывать возможную резистентность микроорганизмов к препаратам первой линии и желательно контролировать эффективность терапии на всем ее протяжении. Для этого можно использовать большой арсенал современных методов — как ФГДС с прямой биопсией и микроскопией, так и дыхательный тест.
В случае неэффективности первой линии нужно приступать к смене антибиотика следующим же курсом. Современные диагностические центры обладают необходимой аппаратурой для проведения проб на чувствительность к антибиотику, а также определения минимальной концентрации лекарства, необходимой для подавления бактерии: возможно, доза, которую вы получаете, недостаточна для ликвидации микроба.
Пробиотики
Еще одним перспективным направлением в лечении язвы является использование пробиотиков, которые не только нормализуют микрофлору после агрессивного действия антибиотиков, но и способствуют укреплению иммунитета, как местного, так и общего.
Поскольку в желудке среда кислая, разнообразие штаммов микроорганизмов, которые могут там успешно выживать и помогать организму бороться с язвой, ограничено. Фактически таким микроорганизмам может требоваться подкрепление, которое и приходит в виде пробиотиков. Здесь имеет значение форма выпуска препарата — кислотоустойчивые капсулы будут иметь большое преимущество.
Средством, успешно сочетающим эти характеристики, является бифиформ, который был исследован в 2005 году в рамках противоязвенной терапии как дополнительный компонент к стандартной схеме. У больных, которые его принимали, удалось исправить иммунные нарушения и добиться более высокого процента ликвидации бактерии Helicobacter pilori и заживления дефекта. Препарат включал в себя 2 штамма — Bifidobacterium longum и Enterococcus faecium.
В ряде исследований нашел эффективное применение другой штамм — Saccharomyces boulardii, применение пробиотика на его основе улучшило как результаты лечения, так и его переносимость. Что важно, прием пробиотиков необходимо осуществлять более длительно, чем саму эрадикационную схему, — на 2 и более недели дольше.
Препараты ближайшего будущего
Патогенез язвенной болезни довольно сложен и включает в себя также и влияние стресса, лекарственных препаратов (к примеру, НПВС достоверно ухудшают течение язвенной болезни и могут послужить причиной самостоятельной патологии — лекарственной язвы). В рамках решения этой проблемы были исследованы препараты, которые защищают слизистую от этих воздействий: мексидол, гипоксен, диосмин.
Все они относятся к разным группам по своему строению, но имеют общие свойства — антигипоксическое и антиоксидантное. Данные препараты пока не вошли в клиническую практику для лечения язвенной болезни, они еще только рекомендуются к клиническим испытаниям, но первую фазу — эксперименты на животных — эти средства уже успешно прошли.
Среди препаратов, которые в практике используются для защиты желудка, стоит упомянуть о гевисконе. В своем составе он имеет альгинат натрия (добывается из водорослей), который при взаимодействии с кислотой образует защитную пленку. В отличие от других лекарств гевискон не имеет системного действия и может использоваться длительное время без побочных эффектов.
Еще одна группа лекарств — защитников слизистой — это препараты простагландинов. Они улучшают кровоток в оболочке желудка, стимулируют образование защитной слизи и бикарбонатов.
Хорошо зарекомендовали себя синтетические аналоги простагландинов, поскольку они обладают более продолжительным эффектом: мизопростол, арбопростил, риопростил. Их терапевтическую эффективность можно сравнить с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов.
Для заживления язв будут полезны другие вещества — «репаранты». Они способствуют заживлению уже образовавшихся дефектов, однако механизм действия их еще недостаточно изучен и довольно сложен. Среди репарантов выделяются метилурацил (метацил) и пентоксил. Оба лекарства стимулируют процесс заживления и регенерации. Форма выпуска — таблетки.
Современная медицина располагает большими возможностями и в диагностике, и в лечении язвенной болезни благодаря научным открытиям в практической медицине и развитию фармацевтической промышленности. Это предоставляет возможность подходить к терапии язвы индивидуально, подбирая препараты с учетом их эффективности у конкретного человека.
Наряду с традиционными схемами эрадикации исследуются способы восстановления защитных свойств желудка, ускорения заживления язв. Соответствующие препараты следует иметь в виду при назначении комплексной противоязвенной терапии.
Товары по теме: [product strict=» омепразол»]( омепразол), [product strict=» пантопразол»]( пантопразол), [product strict=» лансопразол»]( лансопразол), [product strict=» РАБЕПРАЗОЛ-СЗ»]( рабепразол) [product strict=» эзомепразол»]( эзомепразол) [product strict=» ранитидин»]( ранитидин) [product strict=» фамотидин»]( фамотидин) [product strict=» бифиформ»]( бифиформ) [product strict=» метилурацил»]( метилурацил) [product strict=» мексидол»]( мексидол) [product strict=» гипоксен»]( гипоксен) [product strict=» диосмин»]( диосмин)
Бордин Д.С. Как выбрать ингибитор протонной помпы больному ГЭРБ? // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2010. – № 2. – С. 53–58.
Как выбрать ингибитор протонной помпы больному ГЭРБ?
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Бордин Дмитрий Станиславович
111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86
Тел.: (495) 303-17-71 E-mail: dbordin@mail.ru
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) наиболее эффективны для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. Однако ИПП отличают скорость наступления и продолжительность антисекреторного действия, рН-селективность, особенности метаболизма, межлекарственного взаимодействия и лекарственных форм. В некоторых клинических ситуациях эти различия могут иметь существенное значение. В статье дана характеристика особенностей фармакокинетики ИПП. Показано, что на ранних сроках терапии определенные преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность больного к лечению. Особенности метаболизма в системе цитохромов Р450 обеспечивают наименьший профиль лекарственных взаимодействий пантопразола, что делает его наиболее безопасным при наличии у больного ГЭРБ сопутствующей патологии и необходимости приема препаратов для ее лечения. Ключевые слова: ГЭРБ; ингибиторы протонной помпы; фармакокинетика ИПП.
Proton pump inhibitors (PPI) are most effective for the gastroesophageal reflux disease (GERD) treatment. The effectiveness of PPI in the long-term treatment of GERD is similar. However, the PPI are different according to fast onset and duration of antisecretory action, pH-selectivity, metabolism, interactions with other medicines and dosage forms. In some clinical situations, these differences can be significant. In this article was described features of the pharmacokinetics of PPI. It was shown that the early stages of treatment of certain advantages in speed of onset of effect is lansoprazole, which potentially increases the patient’s adherence to treatment. Metabolism in the cytochrome P450 system provides the lowest profile of pantoprazole drug interactions, making it the most secure in the presence of GERD in a patient comorbidities and need for drugs used to treat it. Keywords: GERD; proton pump inhibitors; pharmacokinetics of PPI.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) наиболее эффективны для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Они превосходят блокаторы Н2-рецепторов гистамина, прокинетики, цитопротекторы и плацебо как по темпам заживления эрозий при рефлюкс-эзофагите, так и по эффективности контроля симптомов. Все современные ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) являются замещенными бензимидазолами, которые отличаются радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Это слабые основания, которые накапливаются в секреторных канальцах париетальных клеток, где при низких значениях рН трансформируются в химически активную форму (тетрациклический сульфенамид) и необратимо связываются с Н+/К+-АТФазой (протонной помпой), блокируя кислотопродукцию. Ее восстановление происходит после встраивания в мембрану секреторных канальцев новых протонных помп, свободных от связи с активным метаболитом ИПП, поэтому продолжительность антисекреторного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп. Таким образом, все препараты данной группы имеют одинаковый механизм действия, обеспечивающий сходство их клинических эффектов, при этом каждый ИПП имеет особенности фармакокинетики, определяющие их индивидуальные свойства. Важно отметить, что ИПП отличают особенности трансформации неактивной молекулы в активную при разных значениях рН, что отражается на их селективности и, вероятно, безопасности. Метаболизм ИПП происходит в печени с участием изоформ цитохрома Р450, однако при этом также есть определенные отличия, имеющие практическое значение.
Финальный процесс кислотопродукции осуществляется транспортным ферментом Н+/К+-АТФазой, встроенным в канальцевую мембрану париетальной клетки фундального отдела желудка. Она обеспечивает транспорт протона (Н+) из цитозоля париетальной клетки в просвет секреторного канальца в обмен на ион К+. Транспорт осуществляется с затратой энергии АТФ против градиента концентрации: для ионов К+ этот градиент — около 10, для протона — до 4 миллионов, поскольку внутриклеточный рН 7,4, а в просвете секреторного канальца достигает 0,8. Ионы С1″ диффундируют из париетальной клетки через специфические хлорные каналы, в просвете секреторного канальца взаимодействуют с протоном, в результате чего образуется соляная кислота. В межпищеварительный период мембрана секреторных канальцев содержит лишь незначительное количество протонных помп, обеспечивающих базальную секрецию, при этом большая часть молекул Н+/К+-АТФазы находится в тубуловезикулах цитоплазмы париетальной клетки и не активна. После стимуляции кислотопродукции это соотношение меняется, значительная часть тубуловезикул встраиваются в канальцевую мембрану, в результате возрастает количество активных протонных помп, обеспечивающих стимулированную секрецию соляной кислоты, однако и при этом около трети протонных помп остается в тубуловезикулах цитоплазмы (то есть не активны).
Открытие протонной помпы в 1970-е годы стимулировало поиск веществ, способных блокировать ее работу. Первый ингибитор протонной помпы омепразол был синтезирован в конце 1978 года и спустя 10 лет был рекомендован для широкого клинического применения. За минувшие годы омепразолом лечились десятки миллионов больных. Затем в клиническую практику вошли лансопразол, пантопразол, рабепразол. Следующим шагом стала разработка и внедрение моноизомеров ИПП. Первым из них стал левовращающий изомер омепразола — эзомепразол. Второй — правовращающий моноизомер лансопразола — декслансопразол, получивший разрешение на клиническое использование в США, был представлен в мае 2009 года на Американской гастронеделе (DDW) в Чикаго.
В настоящее время большинство исследований демонстрируют, что эффективность сопоставимых доз различных ИПП в курсовом лечении ГЭРБ примерно одинакова [4]. Однако ИПП отличают скорость наступления и продолжительность антисекреторного действия, рН-селективность, особенности метаболизма, межлекарственного взаимодействия и лекарственных форм. В некоторых клинических ситуациях эти различия могут иметь существенное значение, поэтому остановимся на них подробно.
Основные показатели фармакокинетики ИПП представлены в таблице. Время начала и скорость наступления антисекреторного эффекта определяются несколькими факторами. Как отмечено выше, далеко не все протонные помпы обкладочной клетки встроены в мембрану секреторных канальцев (активны) даже в момент стимуляции. ИПП вступает в ковалентную связь и необратимо блокирует только активные помпы. Поскольку все ИПП имеют довольно короткий период полураспада (Т1/2), их антисекреторный эффект развивается сравнительно медленно. В первый прием ИПП ингибируются те протонные помпы, которые активны в данный момент, во второй прием — те, которые стали активными после приема первой дозы, и так далее. Этот процесс циклично повторяется до достижения динамического равновесия, когда в среднем к третьему дню приема ИПП заблокированными оказываются примерно 70% помп [5].
Вторым показателем, определяющим скорость развития эффекта ИПП, является биодоступность препарата. Наименьшая биодоступность у омепразола, после первого приема она составляет 30-40% и повышается до 60-65% к седьмой дозе. В отличие от него биодоступность уже начальной дозы лансопразола составляет 80-90%. Это определяет быстрое начало действия лансопразола, выявляемое при рН-мониторинге. Так, по нашим данным (многоцентровое исследование LIEDER, n = 121), первый прием лансопразола (ланзоптол, KRKA) в дозе 30 мг оказывает выраженный антисекреторный эффект (время с рН в желудке в течение суток больше 4 в среднем 71 % против 12% исходно, р Таблица. Фармакокинетика ингибиторов протонной помпы [Hubber R. et al., 1996; Welage L. S., Berardi R. R., 2000; Andersson T. et al., 1998; Spencer С M., Faulds D., 2000; Yasuda S. at al., 1994]
Следующий показатель, отличающий ИПП, — их рН-селективность. Как известно, все ИПП защищены кислотоустойчивой оболочкой, благодаря которой проходят через желудок, не подвергаясь преждевременному превращению в сульфенамид. Они всасываются в щелочной среде тонкой кишки, с кровотоком проходят через печень и избирательно накапливаются в зонах с низким значением рН. В секреторных канальцах париетальных клеток, где рН достигает 0,8, концентрация ИПП почти в 1000 раз превышает таковую в крови. Здесь молекула ИПП претерпевает ряд изменений: протонирование, превращение в активное вещество сульфенамид, который образует ковалентную связь с SH-группами цистеинов Н+/К+-АТФазы и необратимо блокирует ее. Быстрая активация ИПП возможна только в кислой среде при рН Рисунок. Механизмы лечебного действия ингибиторов протонной помпы при ГЭРБ
Следующей важной проблемой является вероятность изменения эффектов лекарственных средств при совместном приеме с ИПП. Известно, что метаболизм ИПП осуществляется в печени с участием изоформ цитохрома Р450: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В процессе метаболизма происходит снижение их монооксидазной активности. Сравнительное исследование in vitro ингибирующего эффекта всех 5 ИПП на эти ферментные системы выявило значительные отличия. Было показано, что CYP2C9 ингибируют все ИПП, в меньшей мере — эзомепразол. Наибольшее ингибирующее действие в отношении CYP2C19 проявляет лансопразол, в меньшей степени — омепразол и эзомепразол. Еще ниже эффект рабепразола, однако значительное ингибирующее воздействие на активность CYP2C19 оказывает его тиоэфир, образующийся в ходе неферментного метаболизма. Наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает пантопразол. Снижение активности CYP2D6 показано только для тиоэфира рабепразола. Наибольшее ингибирующее воздействие на CYP3A4 in vitro было показано у пантопразола, за ним следуют (по мере уменьшения эффекта) омепразол, эзомепразол и рабепразол. Минимально на CYP3A4 воздействует лансопразол [20]. Снижение монооксидазной активности изоформ цитохрома Р450 лежит в основе межлекарственных взаимодействий и возможных побочных эффектов ИПП. Наибольшее значение придается воздействию на CYP2C19, поскольку он участвует в метаболизме значительного количества лекарственных препаратов. В частности, описано, что в процессе метаболизма омепразол и частично лансопразол замедляют метаболизм антипирина, карбамазепина, циклоспорина, диазепама, дигоксина, нифедипина, фенитоина, теофиллина, R-варфарина [21]. Среди ИПП пантопразол имеет самую низкую аффинность к системе цитохрома Р450, поскольку после инициального метаболизма в этой системе дальнейшая биотрансформация происходит под воздействием сульфатрансферазы цитозоля. Это объясняет меньший потенциал межлекарственных взаимодействий пантопразола, чем у других ИПП [22]. Поэтому пантопразол предпочтительнее у больных, получающих несколько лекарственных препаратов.
Недавно было обнаружено и исследуется лекарственное взаимодействие ИПП и антиагреганта клопидогреля, широко применяемого при лечении больных ишемической болезнью сердца. По сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой ее комбинация с клопидогрелем значительно снижает частоту возникновения рецидивов острого инфаркта миокарда (ОИМ). Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим такую терапию, назначают ИПП. Поскольку клопидогрель является пролекарством, биоактивация которого опосредована изоферментами цитохрома Р450, в основном CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемыхэтим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогреля.
Такой вывод был сделан по результатам широкомасштабного исследования, проведенного в США при анализе базы данных Medco, оценившего риск осложнений при одновременном приеме ИПП и клопидогреля у больных, перенесших стентирование. Оказалось, что риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных, принимавших ИПП совместно с клопидогрелем (п = 9862), составил 25%, в то время как у не принимавших ИПП (и = 6828) риск был ниже — 17,9%. В связи с этим SCAI выпустило официальное заявление, в котором говорится о необходимости дополнительного изучения данной проблемы. FDA опубликовала сообщение о возможном уменьшении эффекта клопидогреля при приеме ИПП (омепразола) и нежелательности использовании такой комбинации [23]. В марте 2009 года опубликовано попу-ляционное когортное исследование типа случай-контроль среди жителей Онтарио в возрасте 66 лет и старше, которые начали прием клопидогреля после выписки из больницы после лечения ОИМ (и = 13636). Основную группу составили 734 больных, умерших или повторно госпитализированных с ОИМ в течение 90 дней после выписки из стационара. В группу контроля вошли 2057 больных, которые были соотнесены с основной по возрасту и предсказанной вероятности ранней смерти (в пределах 0,05), определяемой с помощью модели предсказания кардиального риска. Учитывался прием
В опубликованном в июле 2009 года обзоре литературы о взаимодействии ИПП и клопидегреля (PubMed с 1980 года по январь 2009 года, абстракты съезда Американской ассоциации сердца (American Heart Association) 2008 года и научной сессии SCAI 2009 года), отмечено, что есть достаточно данных, свидетельствующих, что омепразол имеет значимое лекарственное взаимодействие с клопидогрелем. Относительно взаимодействия с ним других ИПП требуются дальнейшие исследования. При необходимости использования ИПП у больных, принимающих клопидогрель, рекомендовано отдавать предпочтение пантопразолу [25].
Данные эпидемиологических исследований, в частности, исследование МЭГРЕ, проведенное в России, свидетельствуют, что распространенность ГЭРБ увеличивается с возрастом. Если у респондентов до 44 лет количественные признаки ГЭРБ выявляются в 10,8%, то после 60 лет — в 18,8%, при этом у пожилых женщин распространенность ГЭРБ достигает 24% [26]. У больных пожилого возраста, как правило, наблюдается несколько хронических заболеваний. Так, по данным А. А. Машаровой (2008), у 59,3% пожилых больных ГЭРБ выявляется артериальная гипертензия, у 41,1% — ишемическая болезни сердца. Таким образом, значительное число пожилых больных ГЭРБ нуждается в одновременном приеме нескольких лекарственных препаратов.
Если для лечения ГЭРБ у такого больного необходимо использовать ИПП, то с учетом профиля лекарственного взаимодействия предпочтение следует отдавать пантопразолу, к примеру, нольпазе (KRKA).
Известны клинические ситуации, когда больные, особенно пожилые, испытывают затруднение при глотании лекарств в форме капсул. При этом в большинстве случаев капсулы ИПП нельзя открывать, так как лекарство не должно контактировать с кислой средой желудка. Исключением являются капсулы, содержащие пеллеты (ультоп, ланзоптол, KRKA). Таким больным следует назначать ИПП в таблетках (пантопразол, рабепразол), извлеченные из капсул пеллеты либо растворимые формы (эзомепразол МАПС).
Резюмируя вышеизложенное, отметим, что ингибиторы протонной помпы наиболее эффективны для лечения рефлюкс-эзофагита и контроля симптомов ГЭРБ. При этом эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. На ранних сроках терапии определенные преимущества в скорости наступления эффекта имеет лансопразол, что потенциально повышает приверженность больного к лечению. При наличии сопутствующей патологии и необходимости приема препаратов для ее лечения (полифармации) наиболее безопасен пантопразол.