Что требуется для синтеза фосфатидилсерина
Что требуется для синтеза фосфатидилсерина
• Основные клеточные фосфолипиды синтезируются в мембране ЭПР, главным образом, со стороны цитозоля.
• Регуляция синтеза новых липидов контролируется локализацией ферментов, участвующих в этом процессе.
• Биосинтез холестерина регулируется протеолизом фактора транскрипции, который интегрирован в мембрану ЭПР.
Наряду с транслокацией и подготовкой белков к секреторному процессу, эндоплазматический ретикулум (ЭПР) функционирует как место первичного образования клеточных фосфолипидов. Эти молекулы синтезируются в мембране эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и затем распределяются по отдельным мембранам и органеллам внутри клетки. К их числу относится плазматическая мембрана, митохондрии и органеллы секреторного пути.
При возникновении необходимости клетка должна обладать способностью увеличивать количество мембран. Наиболее очевидно это проявляется при удвоении плазматической мембраны и всех органелл, которое происходит в ходе клеточного цикла. Наряду с этим, при гиперфункции, отдельные органеллы могут увеличиваться в размерах. Например, при созревании предшественников В-лимфоцитов в плазматические клетки, секретирующие антитела, ЭПР сильно увеличивается, что соответствует потребностям усиленного транспорта белков по секреторному пути.
Образование фосфолипидов из растворимых предшественников de novo происходит, главным образом, на мембране ЭПР со стороны цитоплазмы, в ходе процесса, называемого цикл Кеннеди. Как показано на при росте мембраны ЭПР две молекулы жирных кислот, связанные с ацетил КоА, реагируют с глицерин-3-фосфатом, образуя диацилглицерин (ДАТ). В отличие от своих предшественников, ДАГ достаточно гидрофобен для того, чтобы интегрироваться в мембрану ЭПР.
Попав в мембрану, ДАГ взаимодействует с «головой» будущей молекулы фосфолипида. Как показано на рисунке ниже, основные фосфолипиды различаются, главным образом, природой «головы» молекулы. Все они образуются при присоединении «головы» к ДАГ. Вначале происходит ее фосфорилирование, а затем присоединение к цитидиндифосфату (ЦДФ). После этого «голова» с одной из фосфатных групп переносится на ДАГ, и синтез завершается.
Присоединение головной группы холина к ЦЦФ с образованием фосфатидилхолина иллюстрирует использование клеткой субклеточной локализации белков для регуляции процессов биосинтеза. В этой реакции участвует фермент цитидилтрансфераза (ЦТ), и она контролирует скорость всего процесса синтеза фосфатидилхолина. В клетке ЦТ находится в двух различных формах: в неактивной, в цитозоле, и в активной, с цитозольной стороны мембраны ЭПР.
Механизм, который обеспечивает существование двух этих форм фермента, представляется не вполне ясным. Очевидно, однако, что условия внутри клетки, которые сигнализируют о необходимости усиления синтеза фосфатидилхолина, могут контролировать переход ЦТ из одной формы в другую. Например, увеличение в клетке концентрации свободного ДАТ или жирных кислот вызывает миграцию ЦТ на мембрану ЭПР, где эти компоненты реагируют с холином. В то же время, когда в клетке содержится много фосфатидилхолина, ЦТ локализуется в цитозоле. Таким образом, предотвращается синтез фосфатидилхолина.
Наряду с фосфатидилхолином, который является наиболее распространенным мембранным фосфолипидом, в цикле Кеннеди также образуются фосфатидилэтаноламин и фосфатидилинозитол. У дрожжей S. cerevisiae синтезируется фосфатидилсерин. У животных, однако, этот фосфолипид образуется за счет другой реакции, которая не требует участия ЦЦФ, однако также протекает с цитозольной стороны мембраны ЭПР.
Интересная особенность синтеза фосфатидилэтаноламина заключается в том, что хотя этот фосфолипид образуется в цикле Кеннеди, он также может синтезироваться в митохондриях. В этих органеллах он образуется при модификации фосфатидилсерина, который образовался в ЭПР. Образование фосфатидилэтаноламина в клеточных компартментах, отличающихся от тех, в которых синтезируется его предшественник, предполагает существование механизма транспорта липидов между двумя компартментами.
Имеются данные, позволяющие предполагать, что этот транспорт осуществляется посредством специального субдомена ЭПР, который называется мембраной, связанной с митохондрией (МСМ). МСМ представляет собой участок ЭПР, который физически ассоциирован с митохондрией. Он характеризуется плоской поверхностью и тесным контактом с органеллой. В МСМ находятся ферменты синтеза фосфатидилсерина. Возможно, что область контакта мембраны с митохондрией обеспечивает быстрый перенос фосфатидилсерина в органеллу, хотя механизм этого переноса остается неясным.
Наряду с участием в синтезе фосфолипидов, эндоплазматический ретикулум (ЭПР) является местом синтеза стеринов. К числу основных стеринов мембран клетки относится холестерин; его биосинтез осуществляется в несколько этапов. Первые несколько реакций происходят в цитозоле, а остальные в мембране ЭПР. Также в ЭПР находятся элементы, необходимые для регуляции образования холестерина. Ключевыми медиаторами этого регуляторного пути являются белки, связывающиеся с регуляторным стеринреспонсивным элементом (SREBP).
Эти белки обычно интегрированы в мембрану эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и со стороны люмена содержат небольшую петлю, соединяющую два трансмембранных домена, N- и С-концевые участки которых ориентированы в сторону цитозоля. Также в ЭПР находится белок SCAP (белок, активирующий разрезание SREBP). Этот белок контролирует уровень внутриклеточного холестерина. Когда возникает необходимость в повышенном синтезе холестерина, SCAP транспортирует SREBP из ЭПР в аппарат Гольджи. Там происходит разрезание SREBP, и N-терминальный участок молекулы высвобождается в цитозоль. (В реакции участвуют те же протеазы, которые расщепляют АТФ 6 при возникновении стрессорных условий в ЭПР. Затем N-терминальный домен SREBP мигрирует в ядро, где действует как фактор транскрипции, активируя экспрессию генов в каскаде реакций биосинтеза холестерина.
При объединении водорастворимых цитоплазматических компонентов (глицерин-3-фосфата, ацил КоА и полярной головки) образуется молекула фосфолипида.
Новая растворимая в липидах молекула включается в мембрану. 
Основные мембранные фосфолипиды различаются по составу головок.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
МЕТАБОЛИЗМ ФОСФОЛИПИДОВ
В отличие от триглицеридов и жирных кислот фосфолипиды не являются существенным энергетическим материалом. Фосфолипиды играют важную роль в структуре и функции клеточных мембран, активации мембранных и лизосомальных ферментов, в проведении нервных импульсов, свертывании крови, иммунологических реакциях, процессах клеточной пролиферации и регенерации тканей, в переносе электронов в цепи «дыхательных» ферментов. Особая роль фосфолипидам отводится в формировании липо-протеидных комплексов.
Биосинтез фосфолипидов интенсивно происходит в печени, стенке кишечника, семенниках, яичниках, молочной железе и других тканях. Наиболее важные фосфолипиды синтезируются главным образом в эндоплазма-тической сети клетки.
Центральную роль в биосинтезе фосфолипидов играют 1,2-диглицериды (в синтезе фосфатидилхолинов и фосфатидилэтаноламинов), фосфатидная кислота (в синтезе фосфатидилинозитов) и сфингозин (в синтезе сфин-гомиелинов). Цитидинтрифосфат (ЦТФ) участвует в синтезе практически всех фосфолипидов. В качестве примера рассмотрим синтез отдельных представителей фосфолипидов.
Биосинтез фосфатидилэтаноламина. Первоначально этаноламин при участии соответствующей киназы фосфорилируется с образованием фосфоэтаноламина:
Затем фосфоэтаноламин взаимодействует с ЦТФ, в результате чего образуются цитидиндифосфатэтаноламин (ЦДФ-этаноламин) и пирофосфат (PPi):
В следующей реакции ЦДФ-этаноламин, взаимодействуя с 1,2-дигли-церидом, образующимся при дефосфорилировании фосфатидной кислоты, превращается в фосфатидилэтаноламин. Реакция катализируется ферментом этаноламинфосфотрансферазой:
ЦДФ-этаноламин + 1,2-диглицерид –> Фосфатидилэтаноламин + ЦМФ.
Биосинтез фосфатидилхолина (лецитина). Фосфатидилэтаноламин является предшественником фосфатидилхолина. В результате последовательного переноса трех метальных групп от трех молекул S-аденозилметионина (донор метальных групп, см. главу 6) к аминогруппе остатка этаноламина образуется фосфатидилхолин:
Существует еще один путь синтеза фосфатидилхолина в клетках животных. В этом случае, как и при синтезе фосфатидилэтаноламина, используется ЦТФ в качестве переносчика, но уже не фосфоэтаноламина, а фос-фохолина. На первом этапе синтеза свободный холин активируется под действием холинкиназы с образованием фосфохолина:
Затем фосфохолин реагирует с ЦТФ, образуя цитидиндифосфатхолин (ЦДФ-холин):
Фосфохолин + ЦТФ –> ЦДФ-холин + РРi.
В дальнейшем ЦДФ-холин взаимодействует с 1,2-диглицеридом, в результате чего образуется фосфатидилхолин:
ЦДФ-холин + 1,2-диглицерид –> Фосфатидилхолин + ЦМФ.
Биосинтез фосфатидилсерина. У млекопитающих фосфатидилсерин образуется в реакции обмена этаноламина на серин следующим путем:
Существует и второй путь образования фосфатидилсерина, который связан с предварительным вовлечением фосфатидной кислоты в синтез фосфоглицеридов:
Затем происходит перенос серина на фосфатидильный остаток с образованием фосфатидилсерина:
ЦДФ-диглицерид + L-серин –> Фосфатидилсерин + ЦМФ.
Таким же путем образуется фосфатидилинозитол.
Биосинтез сфингомиелина. Интермедиатом в биосинтезе сфингомиелина является церамид (N-ацилсфингозин), который образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-КоА. Сфингомиелин синтезируется в результате взаимодействия (реакции) церамида с ЦДФ-холином:
Следует отметить, что различие в синтезе холин- и этаноламинсодер-жащих фосфолипидов, с одной стороны, и инозитсодержащих фосфоли-пидов – с другой, заключается в том, что в первом случае при участии ЦТФ образуется ЦДФ-холин или ЦДФ-этаноламин – реакционноспособные азотистые основания, а во втором случае при участии ЦТФ образуется ЦДФ-диглицерид – реакционноспособная форма диглицерида.
Антифосфолипидный синдром в Чикола
Антифосфолипидный синдром (АФС) — это аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит синтез антифосфолипидных антител. Данное исследование представляет собой объемный анализ, позволяющий выявить патологию с высокой вероятностью. Тест включает в себя выявление больших групп антител, которые встречаются при АФС.
Что входит в комплекс
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Антифосфолипидный синдром?
Диагностика и дифференциация антифосфолипидного синдрома.
Подробное описание исследования
Одним из механизмов иммунной защиты в норме является выработка антител — иммуноглобулинов, Ig, — которые относятся к гамма-глобулиновой фракции белков сыворотки крови. По своей природе антитела представляют собой гликопротеиды — молекулы, содержащие углевод и белок, — и делятся на пять классов: IgA, IgM, IgG, IgE, IgD. Они различаются по структуре и выполняемым функциям, но имеют схожее строение. В случае, когда иммуноглобулины реагируют на молекулы собственного организма, их называют аутоантителами.
Антифосфолипидный синдром (АФС) — это аутоиммунное заболевание, которое включает в себя рецидивирующие тромбозы, акушерскую патологию. В основе АФС лежит синтез антифосфолипидных антител и их стимулирующим тромбообразование действием. Данные иммуноглобулины бывают нескольких типов.
Антифосфолипидный синдром является одним из видов приобретенных тромбофилий. Тромбофилиями называют состояния, при которых развиваются тромбозы кровеносных сосудов. При АФС тромбы возникают как в венозном русле, так и в артериальном и могут повторяться (рецидивировать) в 70-80% в одном и том же месте. Тромбозы глубоких вен опасны высоким риском развития эмболии — закупорки — легочных сосудов.
Также при антифосфолипидном синдроме может отмечаться тромбоцитопения. Тромбоцитопенией называют состояние, при котором количество тромбоцитов в крови составляет менее 150 × 109/л. Люди с тромбоцитопенией имеют повышенный риск развития кровотечений и увеличения их длительности. На коже могут появляться многочисленные мелкие пурпурные точки, в связи с чем болезнь называют тромбоцитопенической пурпурой.
Выделяют первичный и вторичный АФС. Первый диагностируют, когда не известна причина, вызывающая повышение содержания антифосфолипидных антител. Второй же выделяют, когда известно основное заболевание, которое является причиной увеличения образования данных иммуноглобулинов и часто связано с хронической стимуляцией иммунной системы. Основными четырьмя группами причин стимуляции являются:
К повышению концентрации антифосфолипидных антител приводит ряд препаратов, в том числе фенотиазины и другие средства, вызывающие лекарственную волчанку: хлорпромазин, гидралазин, фенитоин, прокаинамид и хинилин.
Антифосфолипидные антитела повышаются как при вирусных, так и при бактериальных инфекциях. Однако при них повышение является транзиторным — кратковременным — и их появление следует отличать от АФС.
Акушерская патология при АФС связана с невынашиванием беременности. Выкидыш, обусловленный повышенной концентрацией антифосфолипидных антител, вероятен на любом сроке, но чаще происходит во втором или в третьем триместре. Гибель плода является следствием тромбообразования в мелких сосудах плаценты, из-за чего последняя перестаёт выполнять свои функции и дальнейшее протекание беременности становится невозможным.
Комплексное исследование на АФС включает в себя следующие группы антифосфолипидных антител:
Кардиолипин — это фосфолипид, который входит в состав биологических мембран, а именно обнаруживается в мембране митохондрий, одной из структур клеток, где участвует в обменных процессах. К кардиолипину при антифосфолипидном синдроме вырабатываются иммуноглобулины, поэтому их определение с назначением соответствующего анализа является одним из основных моментов в правильной постановке диагноза.
Данные аутоантитела направлены на поражение основных компонентов биологических мембран клеток человека. Такими компонентами являются фосфолипиды. Из этих молекул больше всего АТ вырабатываются к фосфатидилсерину, который находится на внутренней поверхности тромбоцитов и на мембранах клеток внутреннего слоя сосудов (эндотелия). Фосфатидилсерин принимает активное участие в формировании кровяного сгустка (тромба), а при выработке АТ к этой молекуле происходит неадекватное тромбообразование.
Волчаночный антикоагулянт (ВА).
ВА — это группа антител к фосфолипидам, также увеличивающим риск тромбообразования. Впервые выделен у пациентов с системной красной волчанкой, однако в настоящее время входит в один из критериев определения антифосфолипидного синдрома.
Антитела к бета-2 гликопротеину.
Данные АТ являются одним из главных маркеров АФС. Их выявление при подозрении на АФС рекомендовано российскими и зарубежными клиническими рекомендациями. Иммуноглобулины к бета-2 гликопротеину часто ассоциированы с вторичным антифосфолипидным синдромом на фоне системной красной волчанки.
Антитела к протромбину.
Протромбин представляет собой белок, участвующий в процессах свертывания крови. АТ к нему, напрямую способствуют развитию симптомов АФС.
Данный анализ с высокой степенью вероятности может определить наличие АФС, широко применяется в клинической практике, доступен по цене и не имеет абсолютных медицинских противопоказаний. Сдавать для исследования необходимо венозную кровь.
Подробное описание исследований, референсные значения представлены на страницах с описаниями отдельных исследований.
Антифосфолипидный синдром в Ботлих
Антифосфолипидный синдром (АФС) — это аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит синтез антифосфолипидных антител. Данное исследование представляет собой объемный анализ, позволяющий выявить патологию с высокой вероятностью. Тест включает в себя выявление больших групп антител, которые встречаются при АФС.
Что входит в комплекс
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Антифосфолипидный синдром?
Диагностика и дифференциация антифосфолипидного синдрома.
Подробное описание исследования
Одним из механизмов иммунной защиты в норме является выработка антител — иммуноглобулинов, Ig, — которые относятся к гамма-глобулиновой фракции белков сыворотки крови. По своей природе антитела представляют собой гликопротеиды — молекулы, содержащие углевод и белок, — и делятся на пять классов: IgA, IgM, IgG, IgE, IgD. Они различаются по структуре и выполняемым функциям, но имеют схожее строение. В случае, когда иммуноглобулины реагируют на молекулы собственного организма, их называют аутоантителами.
Антифосфолипидный синдром (АФС) — это аутоиммунное заболевание, которое включает в себя рецидивирующие тромбозы, акушерскую патологию. В основе АФС лежит синтез антифосфолипидных антител и их стимулирующим тромбообразование действием. Данные иммуноглобулины бывают нескольких типов.
Антифосфолипидный синдром является одним из видов приобретенных тромбофилий. Тромбофилиями называют состояния, при которых развиваются тромбозы кровеносных сосудов. При АФС тромбы возникают как в венозном русле, так и в артериальном и могут повторяться (рецидивировать) в 70-80% в одном и том же месте. Тромбозы глубоких вен опасны высоким риском развития эмболии — закупорки — легочных сосудов.
Также при антифосфолипидном синдроме может отмечаться тромбоцитопения. Тромбоцитопенией называют состояние, при котором количество тромбоцитов в крови составляет менее 150 × 109/л. Люди с тромбоцитопенией имеют повышенный риск развития кровотечений и увеличения их длительности. На коже могут появляться многочисленные мелкие пурпурные точки, в связи с чем болезнь называют тромбоцитопенической пурпурой.
Выделяют первичный и вторичный АФС. Первый диагностируют, когда не известна причина, вызывающая повышение содержания антифосфолипидных антител. Второй же выделяют, когда известно основное заболевание, которое является причиной увеличения образования данных иммуноглобулинов и часто связано с хронической стимуляцией иммунной системы. Основными четырьмя группами причин стимуляции являются:
К повышению концентрации антифосфолипидных антител приводит ряд препаратов, в том числе фенотиазины и другие средства, вызывающие лекарственную волчанку: хлорпромазин, гидралазин, фенитоин, прокаинамид и хинилин.
Антифосфолипидные антитела повышаются как при вирусных, так и при бактериальных инфекциях. Однако при них повышение является транзиторным — кратковременным — и их появление следует отличать от АФС.
Акушерская патология при АФС связана с невынашиванием беременности. Выкидыш, обусловленный повышенной концентрацией антифосфолипидных антител, вероятен на любом сроке, но чаще происходит во втором или в третьем триместре. Гибель плода является следствием тромбообразования в мелких сосудах плаценты, из-за чего последняя перестаёт выполнять свои функции и дальнейшее протекание беременности становится невозможным.
Комплексное исследование на АФС включает в себя следующие группы антифосфолипидных антител:
Кардиолипин — это фосфолипид, который входит в состав биологических мембран, а именно обнаруживается в мембране митохондрий, одной из структур клеток, где участвует в обменных процессах. К кардиолипину при антифосфолипидном синдроме вырабатываются иммуноглобулины, поэтому их определение с назначением соответствующего анализа является одним из основных моментов в правильной постановке диагноза.
Данные аутоантитела направлены на поражение основных компонентов биологических мембран клеток человека. Такими компонентами являются фосфолипиды. Из этих молекул больше всего АТ вырабатываются к фосфатидилсерину, который находится на внутренней поверхности тромбоцитов и на мембранах клеток внутреннего слоя сосудов (эндотелия). Фосфатидилсерин принимает активное участие в формировании кровяного сгустка (тромба), а при выработке АТ к этой молекуле происходит неадекватное тромбообразование.
Волчаночный антикоагулянт (ВА).
ВА — это группа антител к фосфолипидам, также увеличивающим риск тромбообразования. Впервые выделен у пациентов с системной красной волчанкой, однако в настоящее время входит в один из критериев определения антифосфолипидного синдрома.
Антитела к бета-2 гликопротеину.
Данные АТ являются одним из главных маркеров АФС. Их выявление при подозрении на АФС рекомендовано российскими и зарубежными клиническими рекомендациями. Иммуноглобулины к бета-2 гликопротеину часто ассоциированы с вторичным антифосфолипидным синдромом на фоне системной красной волчанки.
Антитела к протромбину.
Протромбин представляет собой белок, участвующий в процессах свертывания крови. АТ к нему, напрямую способствуют развитию симптомов АФС.
Данный анализ с высокой степенью вероятности может определить наличие АФС, широко применяется в клинической практике, доступен по цене и не имеет абсолютных медицинских противопоказаний. Сдавать для исследования необходимо венозную кровь.
Подробное описание исследований, референсные значения представлены на страницах с описаниями отдельных исследований.
Антитела к фосфатидилсерину IgA
Описание
Антитела к фосфатидилсерину IgA — аутоантитела, ассоциированные с антифосфолипидным синдромом.
Фосфатидилсерин является одним из представителей отрицательно заряженных фосфолипидов, входящих в состав клеточных мембран. Формирующиеся антитела к фосфатидилсерину представляют собой разновидность антифосфолипидных антител и рассматриваются как одни из возможных причин развития антифосфолипидного синдрома.
Использование теста на антитела к фосфатидилсерину дополнительно к определению антикардиолипиновых антител и волчаночного антикоагулянта, по некоторым данным, повышает чувствительность лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома применительно к случаям бесплодия. Как продемонстрировано исследованиями последнего времени, клинически значимые для антифосфолипидного синдрома аутоантитела реагируют не с самими фосфолипидами, а с определёнными доменами белков, имеющих сродство к отрицательно заряженным фосфолипидам, главным образом, это бета-2-гликопротеин 1 (в организме этот белок проявляет антикоагулянтные свойства). Поэтому, диагностикумы для определения антифосфолипидных антител, в том числе, и данная тест-система, в качестве антигена используют фосфолипиды (здесь — фосфатидилсерин), насыщенные высокоочищенным бета-2-гликопротеином 1.
Во время беременности трофобласт экспрессирует анионные фосфолипиды клеточной мембраны, которые могут образовывать комплексы с бета-2-гликопротеином 1. Распознавание и связывание антифосфолипидными антителами этих молекул может влиять на процессы имплантации, образования плаценты и развитие эмбриона и вести к бесплодию или невынашиванию беременности.
Антифосфолипидные антитела
Антифосфолипидные антитела, изменяя свойства тромбоцитов и эндотелия, могут провоцировать образование тромбов (тромбозы глубоких вен, инсульты). Комбинированное исследование различных типов антифосфолипидных антител и волчаночного коагулянта проявляет высокую чувствительность в выявлении антифосфолипидного синдрома, но не обладает достаточно высокой специфичностью.
Антифосфолипидные антитела могут выявляться также при таких инфекциях как гепатит С, малярия, бореллиоз, сифилис, ВИЧ, злокачественных новообразованиях и лейкемии, при алкогольном циррозе. При положительном результате теста целесообразно провести повторное тестирование через 6 недель, поскольку в случае острых инфекций повышение уровня антифосфолипидных антител обычно бывает временным. Устойчиво повышенный уровень антител (средние и высокие титры), в комплексе с клиническими признаками, свидетельствует в пользу антифосфолипидного синдрома.
Показания
В комплексе с другими тестами антифосфолипидной панели в целях диагностики антифосфолипидного синдрома (необъяснимые тромбозы, бесплодие и повторное невынашивание плода, тромбоцитопения).
Подготовка
Кровь рекомендуется сдавать утром, в период с 8 до 12 часов. Взятие крови производится натощак или спустя 4–6 часов после последнего приема пищи. Допускается употребление воды без газа и сахара. Накануне сдачи исследования следует избегать пищевых перегрузок.
Интерпретация результатов
Единицы измерения: Ед/мл.