что такое синдромальная патология
ВВЕДЕНИЕ
«Возникновение синдромологии, как науки, является естественной и здоровой реакцией на все увеличивающуюся специализацию в медицине».
Наиболее демонстративна синдромология в области врожденных дефектов развития, где в результате наследственного изменения (генная или хромосомная мутация) нарушается эбриональная дифференцировка одновременно различных органов (эмбриональная плейотропия) и формируется специфический симптомокомплекс врожденных пороков развития, т.е.синдром. Именно эта область послужила основанием оформления синдромологии как особого раздела медицины со своей терминологией и методологией (Opitz,1979; Spranger et al.,1982; Cohen,1982,1997; Stevenson, Hall, Goodman,1993).
Многолетняя практическая работа в московской детской больнице им Филатова Н.Ф., как на поликлиническом приеме в генетическом центре, так и в отделениях больницы, позволила нам не только утверждать о высокой практической значимости синдромологии (Солониченко В.Г., Красовская Т.Н.,1998), но и считать методологию синдромологии чрезвычайно перспективной для понимания патогенеза широко распространенных заболеваний у человека (Делоне Н.Л., Солониченко В.Г.,1999).
Мифы клинической генетики и синдромологии
Синдромология является самой сложной областью медицины и клинической генетики в частности. Трудный путь познания этиологии, патогенеза, распространенности и лечения наследственныx заболеваний был причиной формирования ряда мифов в среде врачей различныx специальностей (Cohen MM, 1982). Учитывая трагическую историю генетики в нашей стране эти мифы довольно устойчивы и, поэтому, знание этиx заблуждений полезно для формирования научного мировозрения современного врача.
Миф первый:
«Синдромы редки и поэтому не имеют существенного практического значения».
Xорошо известно, что большинство синдромов диагностируются на основании клиники, фенотипа и обычныx методов исследований (рентгенография, ЭКГ и т.д.). Это доступно любому специалисту знакомому с соответствующими руководствами и атласами по наследственной патологии.
Миф третий:
«Диагностика синдромов требует проведения сложныx лабораторныx тестов и исследований».
Это заблуждение близко ко второму мифу. Можно только добавить, что специальные биоxимические или молекулярно-генетические исследования требуются лишь в отдельныx случаяx диагностики синдромов.
Миф четвертый:
«Синдромологов не интересуют патогенетические меxанизмы заболеаний»
Что такое синдромальная патология
Аннотация: Необходимо обратить внимание на степень выраженности умственной отсталости и/или аутизма при нарушениях генома.
Статья:
Распространенность аутизма и умственной отсталости варьирует в пределах от 1 до 1,5 % и от 3 до 4 %, соответственно 4, позволяя рассматривать их в качестве одних из наиболее часто встречающихся состояний, ассоциированных с нарушением психического развития у детей. Комплексные психологические и генетические исследования умственной отсталости и аутизма начались сравнительно недавно [1, 3]. Данные нарушения развития впервые начали оцениваться с помощью психологических методов в начале XX века с использованием психометрических методов исследования. Первая генетическая причина синдромальной умственной отсталости (трисомия хромосомы 21 для синдрома Дауна) выявлена только в 50-х годах XX века. Было показано, что на долю генетических факторов, вносящих вклад в этиологию умственной отсталости и аутизма, приходится не менее 40-50 % случаев [6, 8, 40, 41]. На протяжении последних десятилетий изучение поведенческих фенотипов становится все более значимым для клинической психологии и генетики. Под поведенческими фенотипами понимают характерные особенности поведения, личности, когнитивного и коммуникативного развития, которые ассоциированы со специфическим биологическим нарушением [32]. Понимание поведенческих особенностей заболевания имеет большое значение и позволяет оптимизировать условия проведения диагностики и коррекции. Определение устойчивых особенностей поведения и функционирования индивидуума может быть столь же важным для диагностики, как наличие аномалий развития. На данный момент в некоторых исследованиях рекомендуется оценивать, как минимум, пять различных сфер, включая интеллектуальное развитие, речь, внимание, социальное взаимодействие и поведение [33].
Прогресс в изучении генетических механизмов умственной отсталости и аутизма был во многом обеспечен появлением новых молекулярных технологий. С помощью современных методов стало доступно обнаружение сравнительно небольших изменений генома (микроперестройки, CNV, SNP), которые часто ассоциируют с тяжелыми формами идиопатической умственной отсталости и аутизма [4, 7, 22, 23, 25, 40, 41]. Расстройства аутистического спектра и умственная отсталость представляют собой группы состояний, и наблюдаются при многих генетических заболеваниях. На данный момент причины многих форм несиндромальных умственной отсталости и аутизма остаются неизвестными. Современные цитогенетические и молекулярно-цитогенетические методы, направленные на изучение хромосомных аномалий среди индивидуумов с нарушениями психики, позволяют выявить причинно-следственную связь между заболеванием и аномалиями генома, картировать гены психических заболеваний и определить взаимодействия между белками, кодируемыми данными генами, вследствие чего применение подобных методов является необходимым в контексте мультидисциплинарного подхода к диагностике и оказанию помощи пациентам. Известно, что абилитационные и коррекционные занятия с детьми с расстройствами аутистического спектра и умственной отсталостью проводятся, как правило, в психологических центрах, при этом геномные заболевания практически не исследованы с психологической точки зрения. Одной из причин отсутствия подобных работ является сравнительная новизна высокоразрешающих генетических методов. Технологии, разработанные в последнее время (например, молекулярное кариотипирование с использованием серийной сравнительной геномной гибридизации, array CGH) способны определить геномную перестройку размером 5-10 пн, тогда как другие методы, например классический цитогенетический метод анализа, обладают значительно более низким разрешением (3-5 млн пн и выше) [5, 41].
Необходимо также обратить внимание на степень выраженности умственной отсталости и/или аутизма при нарушениях генома. Генетические исследования нередко проводятся для индивидуумов с отсутствием экспрессивной речи и понимания обращенной речи; гиперактивностью, нарушением тонкой и крупной моторики, различными нарушениями, входящими в структуру сложного дефекта, тяжелой степенью умственной отсталости и расстройствами аутистического спектра. С другой стороны, психологическая диагностика таких пациентов значительно затруднена в связи с отсутствием корректных методов исследования. Следует также отметить, что дети с тяжелой и глубокой умственной отсталостью до 1993 г. не были включены в систему образования в нашей стране, так как считались «необучаемыми» [3]. Поскольку такой практики не было в системе образования, то и не стояло задачи изучения данной категории детей. Для оказания квалифицированной помощи основной акцент диагностики должен быть сделан на решении коррекционно-развивающих задач, которое не представляется возможным без знания сохранных способностей детей и их возможностей. Необходимость диагностики и терапии как умственной отсталости, так и расстройств аутистического спектра в раннем возрасте признается в настоящее время многими исследователями [15, 38]. Было отмечено, что раннее вмешательство может способствовать улучшению результатов стандартизированных тестов интеллекта и измерения уровня развития речи у детей с аутизмом [20]. Обзор исследований по ранней интервенции позволил сделать вывод о том, что наиболее эффективным является вмешательство в возрасте от 24 до 48 месяцев [35].
В целом, при исследовании умственной отсталости и аутизма используются разнообразные психологические тесты, однако, как правило, в большинстве случаев исследователи оценивают уровень интеллекта, степень аутистических проявлений, адаптивное поведение, память, мышление, внимание, речь. В случае обследования детей с генетическими синдромами принцип проведения исследования не меняется, однако подбор тестов в данном случае зависит от особенностей синдрома и характерных для заболевания нарушений развития той или иной психической функции, что представлено в табл. 1.
Психологические тесты, используемые для оценки различных сфер у детей с наиболее распространенными генетическими синдромами, ассоциированными с аутизмом и умственной отсталостью
Поведенческий опросник для синдрома Ретта (The Rett Syndrome Behavior Questionnaire)
Самые частые патологии плода во время беременности. Обзор синдромов
Данный вид исследований позволяет обнаружить более 99 % плодов с синдромом Дауна (или трисомия по 21 хромосоме), синдромом Эдвардса (трисомия по 18 хромосоме),синдромом Патау (трисомия по 13 хромосоме). Хромосомные аномалии имеют место в 1 из 150 случаев деторождения. В случае наличия у плода болезни родители при помощи врача-генетика тщательно взвешивают возможности современной медицины и свои собственные в плане реабилитации ребёнка. В результате семья принимает решение о судьбе данного ребёнка и решает вопрос о продолжении вынашивания
Пренатальная диагностика подразделяется на инвазивную и неинвазивную.
Какие же основные синдромы выявляет НИПТ
Хромосомное заболевание характеризуется комплексом множественных пороков развития и трисомией 18 хромосомы. Описан в 1960 году Джоном Эдвардсом. Популяционная частота по миру 1:5000 на 2016 г. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей, взаимосвязь с возрастом матери менее выражена, чем в случаях трисомии 21 хромосомы. Основные признаки синдрома Эдвардса: малый вес, аномалии форм черепа, пороки сердца, дефекты межжелудочковой перегородки, умственная отсталость.
Частота – 1:16000 родов. Характерны нарушения развития нервной системы, глаз, выраженная деформация лица, пороки развития сердца и других внутренних органов. Характерна глубокая задержка умственного развития. 90% детей умирают в возрасте до 1 года.
Гоносомные анеуплоидии:
Если в клетке присутствует только одна хромосома вместо двух, это называется моносомией. Частота встречаемости – 1:2500. Возникает в случае отсутствия второй половой хромосомы, встречается только у девочек. Единственная моносомия, при которой возможно рождение живого ребенка. Хромосомная болезнь, сопровождающаяся характерными аномалиями физического развития, низкорослостью и половым инфантилизмом.
Частота – 1:500. Когда в клетках с мужским кариотипом присутствует дополнительная Х-хромосома. Встречается только у мальчиков. Это заболевание, при котором особи мужского пола имеют дополнительную Х-хромосому. Обычно женщины имеют пару ХХ хромосом, а мужчины пару ХY хромосом, однако при этом заболевании мужчины имеют по крайней мере две Х-хромосомы и хотя бы одну Y хромосому. Синдром Клайнфельтера является не только самой частой формой мужского гипогонадизма, бесплодия, эректильной дисфункции, но и одной из наиболее распространённых эндокринных патологий, занимая третье место после сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы.
Частота – 1:1000. В клетках присутствует дополнительная Y-хромосома. Встречается только у мальчиков. Носитель синдрома имеет дополнительную Y-хромосому, общий хромосомный набор составляет 44 аутосомы и три половые хромосомы. Наличие второй Y-хромосомы в большинстве случаев не ведёт к каким-либо физическим отклонениям. В то же время, многие мужчины с XYY-синдромом имеют одну или несколько особенностей. При рождении они имеют нормальный рост, но часто быстрее растут в детстве. В среднем, во взрослом состоянии носитель выше, чем 75% мужчин того же возраста. Некоторые мужчины с синдромом XYY имеют небольшие нарушения координации движений, в результате чего могут казаться неуклюжими. Фертильность чаще всего не нарушена, обычно такие мужчины гетеросексуальны и имеют нормальную сексуальную функцию. Тем не менее, описаны случаи существенного снижения фертильности, вплоть до бесплодия. У небольшого числа носителей также повышен уровень половых гормонов, связанных со сперматогенезом, что может вести к бесплодию ввиду нарушения образования спермы. Неизвестно, насколько высоко число случаев бесплодия у мужчин с XYY-синдромом. IQ находится в пределах нормы, но часто несколько ниже, чем у родных братьев и сестёр. Примерно половина носителей имеет проблемы с обучением, в частности, могут быть нарушения и чтения. Может быть повышен риск поведенческих проблем, таких как синдром гиперактивности, мужчины с XYY-синдромом часто импульсивны и эмоционально незрелы.
Частота – 1:1000. В клетках присутствует 3 копии Х-хромосомы. Встречается только у девочек.
В большинстве случаев носители дополнительной X-хромосомы — женщины без заметных признаков патологии, поэтому при медицинских исследованиях 90% трисомиков по X-хромосоме остаются не выявленными. Развитие может протекать с некоторыми нарушениями, могут возникнуть проблемы с координацией, моторикой и развитием речи. В некоторых случаях отмечен меньший размер головы (без заметного снижения умственных способностей). Трисомия по X-хромосоме не приводит к значительным нарушениям фертильности, в большинстве случаев может проявляться только в более ранней менструации.
Что такое синдромальная патология
ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии», Москва
ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии», Москва, Россия
Кафедра фундаментальной, клинической неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта Научного центра психического здоровья РАМН, Москва
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия
Саратовский государственный медицинский университет
ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии», Москва
Дихотомическая классификация расстройств аутистического спектра: синдромальные и несиндромальные формы
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(4): 107-112
Соловьева Н. В., Кувшинова Я. В., Кичук И. В., Чаусова С. В., Вильянов В. Б., Кременицкая С. А. Дихотомическая классификация расстройств аутистического спектра: синдромальные и несиндромальные формы. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(4):107-112.
Solov’eva N V, Kuvshinova Ya V, Kichuk I V, Chausova S V, Vilianov V B, Kremenitskaya S A. Dichotomous classification of autism spectrum disorders: syndromal and non-syndromal forms. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2018;118(4):107-112.
https://doi.org/10.17116/jnevro201811841107-112
ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии», Москва
В зарубежной литературе, посвященной научным поискам в области этиологии и патогенеза расстройств аутистического спектра (РАС), все чаще встречается разделение этой группы заболеваний на две формы: «синдромальные» и «несиндромальные». Обзор литературы направлен на освещение вопросов дихотомической классификации РАС, несущей в своей основе генетический и молекулярно-психиатрический взгляды на указанную группу заболеваний, а также ее назначению, возможностям применения в рутинной клинической практике и сетевым ресурсам, позволяющим правильно классифицировать форму РАС. Особое внимание уделено мультидисциплинарному подходу к дихотомической классификации и его отличию от клинического взгляда на систематизацию аутизма, а также значимости данного метода для подбора таргетной терапии.
ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии», Москва
ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии», Москва, Россия
Кафедра фундаментальной, клинической неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта Научного центра психического здоровья РАМН, Москва
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия
Саратовский государственный медицинский университет
ЗАО «Научный центр персонализированной психиатрии», Москва
Аутизм — психическое расстройство развития, распространенность которого оценивается в 1 случай на 68 человек [1], соотношение мужчин и женщин составляет 4:1. Согласно современным представлениям, понятие аутизма включает в себя широкий спектр заболеваний, характеризующихся нарушениями социального взаимодействия и стереотипным поведением [2].
Аутистические расстройства фигурируют в основных двух современных классификационных системах — DSM-5 (Диагностическое и статистическое руководство по психическим болезням, 5-е издание, опубликованное в 2013 г.) и МКБ-10 (Международная классификация болезней, 10-е издание). Обе классификации базируются только на клинической диагностике аутизма, без учета данных, касающихся этиологии и патогенеза. В настоящее время к выходу готовится 11-е переиздание МКБ. Предполагается, что аутизм в ней будет рассматриваться как спектр полиэтиологичных заболеваний — расстройства аутистического спектра (РАС).
С течением времени и развитием современных методов инструментальной диагностики в последних исследованиях сформировался также новый подход к классификации форм аутизма — разделение на синдромальные и несиндромальные формы, но это нашло отражение в основном в зарубежной литературе.
Синдромальные и несиндромальные формы РАС
За последнее 10-летие возможности диагностики РАС сильно расширились в связи с появлением новых методов исследования: масс-спектрометрический анализ, хемилюминесцентные методы, полноэкзомное и полногеномное секвенирование. Так, появившееся секвенирование нового поколения (NGS), особенностью которого является возможность определения нуклеотидной последовательности ДНК и РНК, одновременно анализирует несколько участков генома. Методика позволила с уверенностью говорить о полигенной этиологии РАС. В 2011 г. одним из первых было проведено исследование [4] с использованием методики полноэкзомного секвенирования, которое выявило значимые для этиопатогенеза РАС гены, например кодирующие β-субъединицу 2 глутаматного ионотропного рецептора NMDA (GRIN2B); ген α-субъединицы 1 потенциалактивируемых натриевых каналов (SCN1A) и т. д. Благодаря новейшим подходам к 2012 г. около 20% РАС обрели наиболее вероятную генетическую этиологию [5], что привело к расширению представлений о патогенезе РАС.
Следует отметить, что диапазон изучаемых вопросов в области этиологии и патогенеза РАС велик: от факторов окружающей среды, воздействие которых может оказаться ключевым на любом этапе развития — от образования зиготы до постнатального периода (например, наиболее вероятными факторами риска являются осложнения при родах — гипоксия плода, родовые травмы [6] и т. д.), метаболических нарушений (например, изменения показателей аминокислот плазмы [7]) до генетических и эпигенетических [8] нарушений. Вместе с тем наиболее значимыми этиологическими факторами все же являются генетические нарушения [9]. Это обусловлено тем, что генетические аберрации в итоге приводят к нарушениям формирования нервной ткани и структур мозга, иммунологическим, метаболическим и функционирования сигнальных путей, механизмов прямой и непрямой синаптической передачи, а также обусловливают компенсаторные и защитные функции организма в ответ на воздействие факторов окружающей среды [6—8]. Верно и обратное утверждение: под воздействием внешних факторов все изменения приводят к нарушениям в генной и эпигенной структуре (так называемое генно-средовое взаимодействие [10]). Такие выводы подтверждают исследования [11—13], определяющие высокую значимость генного компонента в формировании РАС — от 38 до 90% (в зависимости от параметров исследования).
К середине 2017 г. были изучены более 880 генов, мутации в которых рассмотрены как факторы риска развития РАС [14]. Однако столь крупная база для изучения гетерогенной генетической этиологии является причиной формирования все большего количества вопросов в отношении как этиологии, так и патогенеза РАС. Именно в связи с огромным количеством информации и трудностями в определении конкретных генов, ответственных за проявления аутистических расстройств, исследователями стало принято выделять такие формы расстройств, как синдромальные и несиндромальные.
Дихотомическая классификация является, скорее, генетической, нежели психиатрической, так как в клинической практике формирование диагноза идет в соответствии с симптоматикой, а не результатами генетического исследования. Взяв за основу такую классификационную систему, стало возможным проводить сравнительный генетический анализ синдромальных и несиндромальных (т.е. идиопатические) форм заболеваний [15], определяя, какие молекулярные сигнальные пути задействованы в генезе аутистических расстройств в целом и конкретном расстройстве этого спектра в частности. Вместе с тем с клинической точки зрения, без использования методов секвенирования для определения генных нарушений синдромальная и идиопатическая формы могут оказаться одной и той же формой заболевания.
Таким образом, под синдромальными понимают формы аутизма, представляющие собой конкретный синдром патологического развития, в котором, помимо аутистических проявлений, определяются другие конкретные дизонтогенетические нарушения. В рамках синдромальных форм рассматриваются так называемые синдромальные гены, ответственные за формирование указанной патологии развития.
Синдромальные формы РАС были первой группой, положившей начало дихотомической классификации, так как их этиологию было легче определить по причине монокаузальной природы. Изначально группа насчитывала порядка 35 заболеваний, но с развитием современных технологий их количество постоянно растет. Вместе с тем следует помнить, что нарушения в синдромальных генах не всегда приводят к развитию аутистической симптоматики [16]. Это позволяет исследователям выявлять молекулярные механизмы (в частности, методом исключения), ответственные конкретно за аутистический спектр клинических проявлений.
Условно синдромальные формы также принято различать на моногенные и обусловленные мутацией по типу вариаций числа копий (CNV: дупликацией или делецией). К моногенным относятся такие формы, как синдромы хрупкой Х-хромосомы [17], кортикальной дисплазии — локальной эпилепсии (CDFE-синдром [18]), туберозного склероза типов 1 и 2 (TSC1 и TSC2 [16]), Ретта [19, 20] и др., в которых определяется единственный ключевой ген как этиологический фактор развития.
Формы, обусловленные CNV, не имеют установленного ключевого гена, но определяются конкретным участком хромосомы [13]. Ярким примером является синдром Фелан—МакДермид (делеция участка 22q13 [21]). Однако исследователями ключевая роль в формировании этого синдрома придается роли делеции гена SHANK3/PROSAP2. Такая гипотеза обусловлена самой функцией гена. Экспрессия SHANK3 (также называемый ProSAP2) обнаруживается во многих областях мозга, а кодируемый им белок помогает поддерживать синаптическую структурную целостность. Shank — многодоменные поддерживающие белки, находящиеся в постсинаптическом уплотнении, которые соединяют рецепторы нейротрансмиттеров, ионных каналов и другие мембранные белки, связанные с сигнальным путем актинового цитоскелета и сигнальными путями, связанными с G-белком. Shank-белки могут играть важную роль в формировании синапсов и созревании дендритных шипиков. Именно изменениям в данных структурах, ответственных за механизмы синаптической передачи, предписывается формирование аутистической симптоматики [21—23] и других признаков, обусловливающих фенотип, подобный синдромам Ретта и Фелан—МакДермид [24—26]. На данном этапе SHANK является одним из наиболее активно исследуемых синдромальных генов, участвующих в патогенезе РАС, так как нарушения в нем приводят к дисфункции mTOR-PI3K-Akt-сигнального пути.
Список синдромальных форм широк и включает в себя обусловленные как мутациями de novo, так и наследуемыми. В литературе можно встретить относимые к синдромальной группе синдром Ангельмана [27], PTEN-синдром [28], нейрофиброматоз типа 1 (NF1) [29]; макроэнцефалический/аутистический синдром и синдром Каудена [30—32], обусловленные нарушениями в том же гене, что и PTEN-синдром. Однако не все формы синдромов имеют конкретные номенклатурные наименования — синдром делеции или дупликации генов в участке 15q11−13 [33]; синдромы, вызванные делецией или дупликацией участка 16p11.2 [34, 35]; синдром микроделеции 2q23.1 [36] и т. д.
Под несиндромальными (или идиопатические, спорадические) формами РАС чаще всего понимают формы, этиология которых не выяснена или не может быть установлена точно. Все гены, связанные с идиопатическими формами и не являющися синдромальными, также именуются несиндромальными. Такое разделение генов важно для понимания механизмов деятельности нервной системы и патогенеза нейропсихиатрических расстройств.
Выявление несиндромальных генов стало возможным благодаря крупномасштабным исследованиям большого массива генетической информации у людей с РАС: как редких форм мутаций de novo, так и наиболее распространенных генетических аберраций [37]. Изучение больших массивов патогенных генов с разной степенью достоверной значимости их роли в развитии несиндромальных форм РАС [38—43] позволяет выявлять не только нарушения определенных метаболических путей, но и значимость наследования патогенных генов в этиологии РАС. В 2016 г. был проведен крупный метаанализ близнецовых исследований [44], охватывающий более 6000 испытуемых. Он продемонстрировал, что в семьях, имеющих пробандов по РАС, коэффициент наследуемости находился в диапазоне 64—91%. Таким образом, выделение несиндромальных генов позволяет определить те гены, которые могут оказаться достаточно патогенными, чтобы стать причиной для развития несиндромальной формы РАС. По примерным оценкам, синдромы с достоверно известным этиопатогенезом представляют собой лишь около 5—10% от всех случаев РАС [45, 46].
Следует отметить, что классификация на синдромальные и несиндромальные формы аутизма представляет научно-практический интерес, поскольку может быть одним из важнейших аспектов в разработке новых методов лекарственной терапии [8, 46—48].
Генетический анализ — основа дихотомической классификации РАС
Дифференциальная диагностика с генетическим анализом становится все более актуальной. С точки зрения клинической практики, РАС — полигенные и этиологически сложные заболевания, которые характеризуются широким диапазоном клинических проявлений. Так, согласно МКБ-10 детский аутизм (рубрика F84.0) [49] характеризуется аномальным или нарушенным развитием, которое проявляется в возрасте до 3 лет (нарушения рецептивной или экспрессивной речи, развития селективных социальных привязанностей, функциональной или символической игры). Для него характерны также ограниченные интересы и активность, повторяющееся и стереотипное поведение. Такое определение клинически важно, но не отражает этиопатогенетическую форму, которая позволила бы назначить наиболее адекватную терапию с учетом «выпавших молекулярных звеньев» функционирования высшей нервной деятельности. В рамках классификации DSM-5 дополнительно наблюдается градация по степени тяжести симптомов, оцениваемой исходя из объема оказания требуемой помощи [2].
Вместе с тем анализ генетической информации и синдромальная—несиндромальная классификация все больше упоминаются и используются, хотя в основном в научно-исследовательских целях для определения патогенеза РАС, а также разработки новых методов лечения и подбора этиопатогенетической терапии.
В связи с этим появляется необходимость формирования доступного генетического поиска и анализа данных о возможной этиологии РАС для проведения дифференцировки форм расстройств. В основе предлагаемой исследователями дихотомической классификации стоит обнаружение специфических путей, обусловливающих симптоматику аутизма. Из-за сложности молекулярных биологических путей в нервной системе поиск причин развития аутизма оказался достаточно трудной задачей. Количество генов и кодируемых ими белков в биологических путях (от десятков до сотен задействованных генов) потребовало от исследователей и практикующих клиницистов, которые могут обнаружить новую синдромальную форму РАС, создания инструментов для проведения «сетевого анализа генов» [50], а также определенных алгоритмов взаимодействия. Количество ресурсов для дополнения знаний о сигнальных путях, доступных как бесплатно, так и на основании коммерческой лицензии [51], растет с каждым годом. Рассмотрим базовые ресурсы, позволяющие оценить роль генетических нарушений в рамках РАС и возможность их применения.
Одной из наиболее полных картин, отражающих весь спектр генетических нарушений, связанных с аутизмом, обладает ресурс, созданный в рамках проекта Simons Simplex Collection [14] — SFARI Gene. Это база данных, имеющая категориальное разделение генов на синдромальные и несиндромальные, а также распределяющая их по шкале степени достоверности и значимости в развитии РАС (от 1 — «высокая степень достоверности» до 6 — «нет доказательств, подтверждающих роль в развитии заболевания»). Ресурс также обладает данными исследований на животных моделях, словарем терминов и постоянно обновляется. В рамках данного ресурса дополнительно продемонстрирован один из основных подходов к обнаружению молекулярных путей, участвующих в формировании РАС, обычно связанных с генетическими аберрациями, который заключается в анализе белок-белковых взаимодействий (PPI) для определения ключевых белков в списке белков, взаимодействующих друг с другом. На ресурсе SFARI Gene описывается алгоритм такого анализа. Анализ PPI предполагает использование баз данных, основывающихся на экспериментально подтвержденных или возможных PPI [52]. Также PPI позволяют определить «связывающие моменты» в патогенетических процессах, сильно взаимодействующие белки, которые могут оказаться ключевыми в конкретных молекулярных путях, что может помочь в поиске этиопатогенеза конкретного РАС. Однако у данной методики есть свои недостатки и предубеждения среди исследователей. Во-первых, недостаточность знаний о тканеспецифичных PPI, в частности в нервной ткани мозга. Зачастую эта проблема решается объединением баз данных PPI с данными об экспрессии РНК в конкретной ткани, поэтому при генетическом анализе кодируемых белков и их взаимодействий необходимо убедиться, что учитываются только те белки, которые находятся в специфичной ткани. Дополнительные возможности, используемые для выявления наиболее вероятных путей в списке генов, представляют собой базы данных «Генной онтологии» (The Gene Ontology Consortium [53]) и инструменты для дополнения знаний о сигнальных путях. Так, проект «Генная онтология» [51] по сути представляет унифицированный словарь генов и их биологических ролей.
Наиболее популярной среди исследователей платформой, базирующейся на коммерческом анализе, является IPA (Ingenuity Pathway Analysis [54]). Она используется для анализа, интеграции и интерпретации данных научных исследований, полученных из генетических (включая РНК), метаболических и протеомных результатов экспериментальных работ. Существенный недостаток платформы — ее коммерческая составляющая. Вместе с тем также существуют несколько важных моментов, которые следует учитывать при использовании в клинической и исследовательской практике данных ресурсов: методы обработки данных (как вручную, так и компьютеризированно); алгоритмы, используемые для создания карт сигнальных путей, и типы данных карт (по специфике метаболического пути и ткани), а также объем базы знаний [50].
Чтобы оценить масштаб необходимого анализа молекулярных нарушений при РАС, следует понимать, что генетические нарушения запускают изменение в сигнальных путях [55], таких как mTOR- и PI3K-AKT- [56], Wnt-β-катенин- [57], кальций/кальмодулин-сигнальные пути [58], сигнальный путь нейротрофина (он же фактор роста нервов) [50]. Это лишь те из них, изменения в которых наиболее вероятно являются патогенетическим механизмом РАС. Количество изучаемых сигнальных путей, чье влияние может быть значимым в патогенезе данной группы расстройств, только увеличивается со временем. Так, например, недавно было рассмотрено возможное влияние нарушений в окситоциновом сигнальном пути [59].
Сигнальные пути и их генетическая основа наиболее подробно зафиксированы в базе данных сигнальных путей — KEGG (KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes [60]). Однако следует помнить, что данные пути могут рассматриваться не только на человеке и не всегда учитывают тканеспецифичную природу взаимодействия. Плюсами данной системы являются схематичное представление информации, разделение на сигнальные пути и области их влияния по патологии, полное описание генов и кодируемых ими белков. Особенно наглядность данного ресурса проявляется во время детального изучения сигнальных путей. Становится очевидно, что большинство метаболических путей связано между собой основными звеньями (так, например, Wnt-сигнальный путь связан посредством протеинкиназы GSK-3 регулирующей функцией метаболизма с протеинкиназами mTOR и АКТ), что позволяет более широко взглянуть на этиопатогенетические механизмы РАС и заключить, что большинство изменений в генах этих сигнальных путей приводит к нарушению функционирования и/или развитию нервной ткани за счет таких патогенетических механизмов, как апоптоз, нарушения клеточного цикла нейронов, изменение формирования и развития синапсов, а также нарушения нормального функционирования нейротрансмиттеров.
Во многом генетический анализ этого спектра заболеваний затрудняет тот факт, что часть генов, в разной степени влияющих на развитие РАС, являются общими с другими расстройствами психической деятельности человека (тревожные расстройства, дефицит внимания и гиперактивности, умственная отсталость, биполярное расстройство и шизофрения) [61—63]. Это неудивительно, так как в рамках РАС ярко выражена коморбидность психических расстройств [64]. Однако развитие таких инструментов, как SFARI Gene, «Генная онтология», KEGG, сделало возможным дифференцировать генетические нарушения, выявлять новые синдромальные формы, а вместе с этим стала возможной объективизация проведения дифференциального диагноза, назначения или отмены лекарственной терапии, и в целом произошло изменение подхода к лечению от симптоматического в сторону этиопатогенетического.
Резюмируя изложенное, можно утверждать, что за последнее 10-летие представления об этиопатогенетических механизмах РАС значительно расширились благодаря открытию новых методов инструментальной диагностики генетических нарушений. Использование современных методик и ресурсов для проведения сетевого анализа данных позволило сформировать концепцию дихотомической генетической классификации, включающей в себя синдромальные и несиндромальные формы РАС.
Современная дихотомическая классификация РАС в ближайшей перспективе предоставит возможность не только определять наличие или отсутствие определенного синдрома развития у пациента с РАС, но и обнаруживать дисфункциональное звено в пораженном молекулярном сигнальном пути, ответственном за механизмы прямой и непрямой синаптической передачи сигнала или других, важных для нормального функционирования нервной деятельности процессов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 РАС в 2016 г. в тезариусе ресурса PubMed был присвоен статус понятия (MeShTerm) [3].