что такое синдром отмены антидепрессантов

Институт клинической психиатрии и психологии

Психическое здоровье – важнейшая ценность человека

Владивосток, ул. Лазо, 6-б, 8(42З)22-60-888; 259-30-06

Симптоматика, ассоциированная с прекращением приема антидепрессантов (обзор литературы)

Как видно из представленного клинического наблюдения, прекращение медикаментозной антидепрессивной терапии может сопровождаться возникновением определенных нарушений, которые в настоящее время принято квалифицировать в рамках «синдрома прекращения приема антидепрессантов (АД)»3. В ранних работах для обозначения патологической сиптоматики, связанной с отменой АД, чаще использовали термины «реакция отмены АД» и «синдром отмены АД»4, которые были позже изменены, чтобы подчеркнуть отличие указанных нарушений от классической абстиненции, уже «зарезервировавшей» за собой эти проявления. Тем не менее до настоящего времени сохраняется неопределенность в терминологической атрибуции одних и тех же клинических проявлений, отражающая мнение конкретного автора о целесообразности их рассмотрения в качестве абстинентных.

Ранние описания симптомов, связанных с прекращением приема (СПП) АД, появились уже в ходе клинических исследований первых АД (имипрамин). Впоследствии отчеты о подобных нарушениях были приведены практически для всех групп АД: трициклических антидепрессантов (ТЦА), ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и других современных антидепресантов. Было установлено, что особенности и выраженность СПП АД варьируют как в отношении разных групп препаратов, так и внутри одного класса. Несмотря на то что обычно СПП АД манифестируют в течение нескольких дней после прекращения приема АД или снижения дозировки препарата и характеризуются небольшой продолжительностью и относительной мягкостью проявлений, правильное распознавание в случае их возникновения представляется важным, так как эти состояния связаны с определенными нарушениями повседневной деятельности, вызывают заметное снижение работоспособности, а их возникновение у пациента, не информированного об этой возможности, может привести к серьезным нарушениям лекарственногокомплаенса. Также в отдельных случаях СПП АД могут принимать достаточно выраженный характер, требующий госпитализации пациента

Причины возникновения перерывов в антидепрессивной терапии

При проведении антидепрессивной терапии (АД-терапии) временное или постоянное прекращение приема препарата на разных ее этапах может быть обусловлено разными факторами. Первым из них являются случайные или преднамеренные краткосрочные перерывы в приеме лекарственных средств, чаще всего происходящие по зависящим от пациента или организационным причинам. Однако отдельные методические рекомендации постулируют целесообразность регулярных перерывов в АД-терапии, которые могут теоретически способствовать возникновению СПП АД. Таковой, например, является методика «выходных дней от лекарств», иногда предлагаемая для коррекции сексуальных нарушений, возникающих при длительном применении АД.

Вторым возможным вариантом является смена терапии (в связи с неэффективностью, плохой переносимостью или по другим причинам). Врач, проводящий ее, сталкивается с необходимостью одновременного выполнения ряда условий: обеспечения непрерывности терапевтического действия, отсутствия неблагоприятного взаимодействия между заменяемым и замещающим препаратами и минимизации риска возникновения СПП АД. Следует отметить, что при условии соблюдения других указанных обстоятельств перевод с одного на другой препарат внутри группы АД сходного механизма действия (например, блокирование обратного захвата серотонина – СИОЗС, дулоксетин, венлафаксин, милнаципран), может быть проведен путем одномоментного «переключения» с первого АД в терапевтической дозировке на второй, сразу назначаемый также в терапевтической дозировке. Тем не менее и в такой ситуации возможным «locusminorisresistentia» в отношении возникновения СПП АД остается аффинитет замещаемого АД к другим рецепторам (например, холинергическим), превосходящий аналогичный у замещающего препарата, что в ситуации замены, например, пароксетина на флувоксамин теоретически может привести к возникновению так называемого холинергического лекарственного рикошета, традиционно приписываемого ТЦА.

Полное прекращение терапии АД или снижение дозы в случае, если оно происходит по рекомендации врача, чаще всего подразумевает постепенную отмену, что в традиционном понимании позволяет минимизировать проявления СПП АД. Однако при данном варианте отмены также следует обозначить несколько «подводных камней», которые могут привести к СПП АД. Несмотря на то что при отмене флуоксетина частота рассматриваемых осложнений большинством авторов указывается как «минимальная», определенное количество пациентов (порядка 15%) при прекращении его приема отмечают возникновение характерных симптомов. С учетом длительного периода полувыведения этого препарата (до 6 сут при регулярном применениии5) и наличия долгоживущих активных метаболитов (норфлуоксетин с периодом полувыведения до 16 сут при регулярном применении) указанная тактика, скорее всего, окажется безуспешной, что оправдывает привлечение таких альтернативных методик, как назначение корригирующей (заместительной) терапии. Необходимо также учитывать особенности утилизации АД, в большинстве случаев метаболизирующихся в печени, из-за чего при нарушении функции данного органа или вследствие лекарственного взаимодействия концентрация препарата в крови может значительно превышать ожидаемую.

Клинические проявления СПП АД

Несмотря на существенные различия в зависимости от конкретных препаратов, большинство клинически регистрируемых реакций на отмену АД имеет ряд общих свойств. СПП АД обычно возникает в течение нескольких первых дней после прекращения достаточно длительного приема (от 1–2 мес и дольше) АД. В случае использования препаратов группы СИОЗС средний срок манифестации СПП АД составляет 2 дня, а продолжительность – 5 дней. У 82% пациентов эти нарушения развиваются в течение 1–3 дней, у 94% – 1 нед после отмены. Такой разброс предположительно может быть обусловлен фармакокинетическими различиями АД и наличием/отсутствием активных метаболитов. В случае применения АД с дозозависимым эффектом СПП АД более выражен при использовании высоких доз препаратов. Выраженность этой реактивной симптоматики напрямую зависит от длительности приема препарата; сообщений о ее возникновении при кратковременном применении АД (менее 6–9 нед) почти не встречается. Эти особенности динамики позволяют некоторым авторам предположить, что СПП АД отражает «дестабилизацию в центральной нервной системе и других системах с переходом стабильного их состояния, развивающегося при длительном применении АД, в дезадаптационное».
В большинстве случаев СПП АД проходит самостоятельно, даже если пациент не возобновляет приема АД и не получает никакой корригирующей СПП АД терапии, причем сроки, на протяжении которых эти явления подвергаются спонтанному обратному развитию, чаще всего невелики: 5–8 дней. Однако в отдельных случаях СПП АД могут принимать затяжной характер; описаны случаи их персистирования в течение более чем 50 дней. При возобновлении приема АД состояние обычно нормализуется в течение 1–2 сут.

Как редко встречаемые описаны такие варианты динамики синдрома, при которых в результате прекращения приема АД серотонинергического действия (на примере флуоксетина, пароксетина, циталопрама и венлафаксина) происходит своеобразное «отщепление» изолированных групп симптомов (невротических/неврологических – ночные миоклонии, парестезии; аффективно-поведенческих – раздражительность, агрессивность, тревога – или гастроинтестинальных), впоследствии проявляющих тенденцию к длительной автономной ретенции (по данным литературы – до 18 мес) и резистентных как к заместительной, так и к возобновлению прерванной терапии. До настоящего времени неизвестно, насколько патогенетически связан этот вариант СПП АД с прекращением приема АД; возможно, что завершение/перерыв терапии является лишь механизмом, «запускающим» функциональные нарушения невротического круга, которые в этом случае правомернее было бы рассматривать как своеобразную разновидность рецидива невротического состояния, когда симптоматика, отмечаемая при рецидиве, не обязательно соответствует первоначальной.

Перечень конкретных нарушений, возникающих в ответ на прекращение приема АД, составленный на основании значительного количества клинических наблюдений, достаточно велик и включает более 50 симптомов только для СИОЗС, однако лишь часть их фигурирует в большей части отчетов. При этом перечень типичной симптоматики варьирует не только для разных типов АД, но и для отдельных представителей одного класса препаратов, что может быть обусловлено различиями фармакологических характеристик конкретных лекарственных средств. Помимо различий в проявлениях, отмечается и существенная вариабельность выраженности СПП АД для разных АД; таким образом, речь идет о разных вариантах реакций на отмену, отличающихся значительным количественным и качественным разнообразием – от изолированных и стерто протекающих симптомов до развернутых симптомокомплексов и кластеров нарушений, существенно осложняющих жизнедеятельность пациента.

Применительно к СИОЗС и СИОЗСН типичная реакция на отмену препарата включает симптомы, которые можно разделить на 7 основных групп:

1) расстройства равновесия,

2) сенсорные эффекты,

3) гастроинтестинальные проявления,

4) общесоматические симптомы,

6) аффективные расстройства,

7) изменения в двигательной сфере.

«Классическая» тетрада симптомов при отмене СИОЗС представляет собой сочетание таких проявлений, как головокружение, тошнота, сонливость и головная боль. Также имеются единичные описания таких редко встречающихся разновидностей реакций, как отмеченная при резкой отмене препаратов групп СИОЗС, ТЦА и ИМАО инверсия аффекта (мания/гипомания), появление в структуре СПП АД экстрапирамидных расстройств (СИОЗС и ТЦА) и сердечной аритмии (ТЦА).
Ряд исследователей предприняли попытки сформулировать критерии СПП АД (применительно к разным группам препаратов.

В настоящее время эти определения не являются общепринятыми и не нашли отражения в учебно-методических материалах и публикациях для практических врачей, хотя подобный стандартизованный подход позволил бы привести данные разных исследований, посвященных подобным нарушениям «к единому знаменателю».

Методы оценки выраженности СПП АД
В настоящее время для оценки проявлений СПП АД большинство авторов используют шкалу DESS, представляющую собой опросник симптомов (symptomchecklist), заполняемый специалистом в ходе клинического интервью. Однако в ряде работ в этом же качестве используют сочетание психопатологических шкал (например, шкалы Спилбергера и шкалы депрессии Гамильтона). Ограничения последнего варианта очевидны: наряду с невозможностью количественно оценить выраженность соматических/неврологических нарушений, часто регистрируемых при отмене АД, эти инструменты не обладают специфической чувствительностью в отношении свойственной АД реактивной симптоматики. Вместе с тем в связи с ориентированностью шкалы DESS на субъективную оценку состояния и отсутствием среди оцениваемых с ее помощью нарушений некоторых входящих в число СПП АД (аффективно-поведенческих, делириозных) в исследовательской работе представляется целесообразным использовать сочение этих двух подходов.

Встречаемость СПП АД

Данные разных исследователей в соответствии с используемыми ими критериями в значительной степени варьируют как в отношении разных классов препаратов (например, 5–70% для СИОЗС)7, так и для одних и тех же АД (флувоксамин – 14–86%, пароксетин – 20–67%). Таким образом, вопрос о принятии единых критериев диагностики и разработке объективных методик оценки выраженности СПП АД достаточно актуален.

На наш взгляд, также требует дальнейшего уточнения отмечаемая многими исследователями низкая встречаемость СПП АД при отмене такого препарата, как флуоксетин, при сравнении с другими препаратами группы СИОЗС. Обычно это связывают с длительным периодом полувыведения флуоксетина и наличием активных метаболитов (см. выше). При этом большинство авторов при проведении сравнительных исследований (например, флуоксетина с пароксетином) регистрируют проявления СПП АД лишь в течение первых 7 дней отмены, в то время как для флуоксетина, по нашему мнению, было бы целесообразно продлить этот период в соответствии с его фармакокинетическим показателями до 2–6 нед, поскольку пик СПП АД обычно приходится на период 2–4-кратного падения концентрации препарата (1–2-го периода полувыведения).

Патофизиологические механизмы возникновения

Несмотря на разные гипотезы, объясняющие возникновение СПП АД, этот вопрос остается недостаточно изученным. Существующая тенденция ассоциировать появление этих нарушений исключительно с достаточно быстрым падением концентрации препарата в крови не может объяснить не только разнообразия наблюдающихся проявлений, но и стереотипа их прямого и обратного развития. Подобным образом предлагаемая методика постепенной отмены с целью предовращения СПП АД не является достаточно эффективной во всех случаях, чтобы быть рекомендованной в качестве основного или даже единственного мероприятия.
С момента появления первых сообщений о развитии СПП АД ведется активное обсуждение возможных механизмов этих нарушений. Первоначально доминирующими являлись представления об определяющей роли клинического профиля проявлений СПП АД в определении исходных звеньев патогенетической цепи. Такая базирующаяся на первых работах, посвященных клиническим проявлениям «лекарственного рикошета», позиция постулировала обязательное наличие в структуре «рикошетной» симптоматики исключительно проявлений, обратных первоначально достигнутым с помощью данного препарата эффектам (например, появление тревоги), выраженность которых на период «развертывания» лекарственного «рикошета» могла превышать исходный уровень. Остальные нарушения, в особенности проявляющиеся вне психической сферы (болевые ощущения, тошнота, тремор, расстройства пищеварения), в рамках этой гипотезы трактовались как малые проявления абстинентного круга. Однако со временем благодаря уточнению механизмов действия препаратов, используемых психиатрами, и их взаимодействия с разными рецепторными системами расширился перечень симптоматики, расцениваемой как «рикошетная». Таким образом, современное понимание патогенеза СПП АД сосредоточено именно на физиологических механизмах запуска «букета» клинических симптомов по принципу «лекарственного рикошета». В настоящее время в число «рикошетных» включают проявления, связанные с физиологически обусловленной реакцией рецепторных систем на отмену препарата. Эти нарушения характеризуются стремительной манифестацией и в числе других проявлений отличаются наличием признаков, «зеркально отражающих» профиль действия отменяемого препарата, и столь же стремительным ее обратным развитием в течение одного или нескольких дней в соответствии с фармакокинетическими параметрами конкретного АД, который был отменен. Предполагается, что применительно к СИОЗС пусковым механизмов развития СПП АД является быстрое снижение концентрации синаптического серотонина наряду с дизрегуляцией и нарушением чувствительности серотониновых рецепторов.

Дополнительно в клинической картине состояния могут отражаться «рикошетные» явления в других нейромедиаторных системах, вовлеченных в круг действия конкретного АД. Так, для пароксетина в этом качестве могут выступать упоминавшиеся проявления «холинергического рикошета», хотя эти предположения и нуждаются в дополнительной проверке. Тем не менее такого рода факультативными фармакологическими эффектами препарата может быть объяснен существенный разрыв в способности вызывать проявления СПП АД у двух препаратов со сходными фармакокинетическими параметрами, но разной степенью селективности, например сертралина и пароксетина. Согласно данным D.Michelson и соавт. при сравнении результатов отмены пароксетина и сертралина отклонения в выраженности спектра реактивной симптоматики (от чувства головокружения до ортостатических изменений частоты сердечных сокращений) становились статистически значимыми уже к моменту пропуска второй дозы препарата. Предполагается, что этот эффект может быть обусловлен комплексным изменением нейромедиаторной передачи (за счет присоединения норадренергических эффектов, свойственных пароксетину).

Профилактика и терапия СПП АД

В качестве основного мероприятия по предотвращению возникновения СПП АД или минимизации ее проявлений большинством авторов декларируется необходимость следования прописанному режиму приема препарата с устранением возможных перерывов. При необходимости отмены АД желательно придерживаться методики постепенного снижения дозы с учетом фармакокинетических свойств конкретного препарата. Однако терапевтическая ценность последней рекомендации, на наш взгляд, нуждается в дополнительной проверке. Согласно данным сравнительных исследований постепенная отмена АД позволяет добиться примерно двукратного снижения выраженности СПП АД по сравнению с одномоментной. Тем не менее имеются и другие данные, которые показывают, что постепенная отмена препарата скорее «размывает» «рикошетную» симптоматику на протяжении всего периода отмены. В случае если проявления СПП АД протекают мягко, данная методика, действительно, позволяет дополнительно «сгладить» их, однако при большей выраженности нарушений подобная тактика «затягивания» может оказаться нецелесообразной. Кроме того, результат постепенной отмены не гарантирует бессимптомного исхода отмены АД. По разным данным, до 50% пациентов, у которых были диагностированы СПП АД, отменяли препарат постепенно.
Среди факторов, ассоциированных с повышенным риском развития СПП АД, необходимо отметить уже упоминавшуюся высокую частоту этих нарушений у некоторых ТЦА и таких современных препаратов, как венлафаксин и пароксетин. Другим не менее важным моментом можно назвать уже отмеченные в анамнезе эпизоды реакций на отмену АД. В этом случае риск возникновения СПП АД повышается до 75%. Для таких пациентов желательно проведение постепенной отмены АД в течение 4–8 нед, возможно, под «прикрытием» краткосрочного курса заместительной терапии, в качестве которой могут выступать транквилизаторы или АД с отличающимся от такового у отменяемого препарата механизмом действия, которые, с одной стороны, купируют СПП АД, а с другой – позволяют соответствующим рецепторным подсистемам (но не концентрации соответствующего нейромедиатора) вернуться к «дотерапевтическому» состоянию (например, при отмене пароксетина – миртазапин), что в большинстве случаев позволяет «прикрыть» проявления реактивной симптоматики на всем ее протяжении вплоть до полного обратного развития.

Способность большинства современных АД провоцировать определенную симптоматику в связи с прекращением их приема является проблемой, привлекающей внимание как клиницистов, фармакологов, так и физиологов. Несмотря на большое количество публикаций, посвященных этой проблеме (и лишь частично рассмотренных в нашем обзоре), значительное число их содержащих, не только теоретические предположения, но и самые разнообразные количественные и категориальные показатели, не позволяет составить единую непротиворечивую картину данного феномена. Дальнейший сбор данных, принятие единых диагностических критериев этого нарушения и определение возможных корреляций его возникновения и клинической картины со всем спектром характеристик конкретных препаратов и особенностей их применения позволят уточнить рекомендации по их предотвращению и терапии, носящие в настоящее время лишь предварительный характер.

Источник

PsyAndNeuro.ru

Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены

В 2019 г. в июньском номере Lancet Psychiatry в рубрике “Точка зрения” была опубликована статья “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”. Авторы: Марк Горовитц, исследователь из Университетского колледжа Лондона, систематически критикующий современную психиатрию, и Дэвид Тейлор, профессор психофармакологии Королевского колледжа Лондона. Статья посвящена проблеме прекращения приема СИОЗС.

Симптомы синдрома отмены СИОЗС могут отчасти напоминать симптомы тревожных расстройств или депрессии, для лечения которых назначаются эти препараты. Синдром отмены можно отличить от рецидива или рекуррентности по скорости начала (через несколько дней, а не недель), по быстрому ответу на возобновление приема СИОЗС (обычно в течение нескольких часов, иногда в течение нескольких дней), и по наличию соматических и психологических симптомов, которых не было в исходном состоянии (в том числе головокружение, тошнота и “brain zaps” см. http://psyandneuro.ru/novosti/brain-zaps/ ).

В среднем, как следует из 14 исследований, посвященных отмене СИОЗС, синдром отмены возникает у 53,6 % пациентов.

Синдром отмены СИОЗС

Сенсорные симптомы:

Соматические симптомы:

Аффективные симптомы:

Нарушение равновесия:

Нарушения сна:

Желудочно-кишечные симптомы:

Сексуальные нарушения:

Когнитивные симптомы:

Постепенное снижение дозы СИОЗС

Клинические рекомендации говорят о том, что для предотвращения синдрома отмены, необходимо постепенно снижать дозу СИОЗС, не бросая прием одномоментно. Рекомендации NIHS, Британской ассоциации психофармакологии, MIMS, UpToDate предлагают линейное снижение дозы в течение 2-4 недель до минимальной терапевтической дозы или до половины минимальной терапевтической дозы. Флуоксетин, в соответствии с этими рекомендациями, можно отменять одномоментно или, если он принимается в высоких дозах, дозу можно снижать в течение 2 недель.

На основании результатов 9 исследований (1995-2018 гг.) можно сделать вывод о недостаточности двухнедельного периода снижения дозы для предотвращения синдрома отмены.

Нейробиология синдрома отмены

Постепенное уменьшение дозы СИОЗС дает биологическим системам больше времени для адаптации к сокращению доступных лигандов. Регуляция рецепторов, активируемых лекарством, часто бывает сниженной, или же эти рецепторы проявляют пониженную чувствительность. Резкая отмена препарата нарушает гомеостатическое равновесие, приводя к снижению стимуляции, что проявляется в виде симптомов отмены, часто противоположных по своей природе эффекту препарата. Например, для синдрома отмены трициклических антидепрессантов, производящих сильное антихолинергическее действие, характерны холинергические эффекты. Лекарства с более коротким периодом полувыведения вызывают симптомы отмены с большей частотой, большей тяжестью и более быстрым началом, по сравнению с лекарствами с более длительным периодом полувыведения, вероятно, потому что их отмена связана с более быстрым уменьшением количества доступных лигандов. Возобновление приема препарата возвращает систему к гомеостатическому равновесию.

Основной подход к смягчению синдрома отмены заключается в снижении скорости, с которой нарушается это равновесие, что дает время для адаптации системы к пониженному уровню лигандов, и тем самым ослабляет синдром отмены до приемлемой степени тяжести. Эта задача решается либо переходом на препарат более длительного действия перед прекращением лечения, либо медленным снижением дозы препарата с коротким периодом полувыведения.

Примечательно, что снижение дозы на постоянную величину (линейное снижение) вызывает более серьезные побочные эффекты с течением времени. Вероятно, это следствие гиперболического отношения “доза-реакция” между препаратом и рецептором, что типично для воздействия диазепама на рецептор γ-аминомасляной кислоты (ГАМК-А). В связи с этим рекомендации по отмене бензодиазепинов советуют по мере снижения дозы уменьшать величину, на которую снижается доза, по принципу “чем ближе к нулю, тем медленнее снижаем”.

Бензодиазепины рекомендуется снижать пропорционально текущей дозе (чаще всего на 10 %), меняя дозу экспоненциально, а не линейно. Например, снижение дозы диазепама с 20 мг на 10 % в неделю означает, что в течение первой недели принимается доза на 2 мг меньше, т. е. 18 мг. На второй неделе доза снижается на 1,8 мг (10 % от 18) до 16,2 мг, на третьей неделе на 1,62 (10 % от 16,2) и т. д. Таким образом в сумме снижение на третьей неделе составит 5,42 мг. Снижение дозы по такому экспоненциальному графику производит линейное уменьшение эффекта на рецептор. Снижение продолжается до дозы значительно ниже минимальной терапевтической дозы (которая может показаться совсем мизерной) прежде чем полностью прекратить прием препарата.

Поскольку считается, что симптомы синдрома отмены ослабевают из-за гомеостатической адаптации к пониженному уровню препарата, рекомендуется сделать паузу перед снижением дозы. Поскольку точные сроки адаптации не изучены, большинство рекомендаций по отмене разработаны на основе клинического опыта; консенсус предполагает период 1-4 недели между снижениями дозы.

Нейробиология отмены СИОЗС

Синдром отмены СИОЗС объясняется относительным недостатком серотонина в процессе адаптации серотонинергических рецепторов. Прием СИОЗС снижает плотность серотонинергических рецепторов у крыс, также было показано, что у людей даже кратковременное введение СИОЗС снижает чувствительность серотониновых рецепторов в коре мозга. Также определенную роль играет реверсирование эффектов, которые производят СИОЗС на другие нейротрансмиттеры, в числе которых норадреналин, глутамат и ГАМК.

Ролью серотонина в координации функций сенсорной и вегетативной нервной систем с двигательной активностью объясняются некоторые проявления синдрома отмены СИОЗС. Снижение стимуляции серотонинового рецептора в ядрах шва, как предполагается, играет роль в возникновении головокружения, тошноты и сонливости при синдроме отмены.

Нарушение регуляции сомато-сенсорных функций может привести к парестезии, тогда как двигательные расстройства (например, дистония) могут быть вызваны изменением дофаминергической функции. Некоторые аспекты синдрома отмены СИОЗС можно отнести к нейрональным изменениям в тканях вне мозга, принимая во внимание то, что серотонинергические рецепторы присутствуют в сосудистой сети и кишечнике.

Фармакологические принципы снижения дозы СИОЗС

ПЭТ-исследования, в которых лиганд был связан с транспортерами серотонина, показали, что кривая зависимости доза-реакция между СИОЗС и транспортерами серотонина соответствует типичной гиперболической зависимости, возникающей в силу Закона действующих масс.

Поэтому вполне вероятно, что линейное снижение дозы вызовет тяжелый синдром отмены, т. к. снижение ингибирования транспортера серотонина с каждым шагом будет становится более и более значительным. Например, уменьшение дозы циталопрама с 20 мг на 5 мг приведет к гиперболически растущему ослаблению ингибирования транспортера серотонина: абсолютное снижение ингибирования транспортера серотонина на 3 % с сокращением лозы с 20 мг до 15 мг, на 6 % – с 15 мг до 10 мг, на 13 % – с 10 мг до 5 мг; на 58 % – с 5 мг до 0 мг. Даже уменьшение дозы с 2,5 мг до 0 мг приведет к абсолютному снижению ингибирования транспортера серотонина на 42,9 %, а снижение с 1,25 мг до 0 мг – к снижению на 28 % (больше, чем в результате уменьшения дозы с 40 мг до 5 мг, приводящего к снижению на 27,3 %). Такие значительные ослабления ингибирования транспортера серотонина могут быть причиной ухудшения симптомов синдрома отмены, которое пациенты испытывают ближе к концу периода отмены.

Чтобы добиться линейного снижения фармакологического эффекта, нужно снижать дозу гиперболически. Вместо того чтобы уменьшать дозу на фиксированную величину, дозу следует уменьшать в соответствии с фиксированным интервалом изменения биологического эффекта. Например, для того чтобы постепенно уменьшать занятость транспортера серотонина на 10 %, снижение дозы циталопрама должно быть таким: 20 мг, 9,1 мг, 5,4 мг, 3,4 мг, 2,3 мг, 1,5 мг, 0,8 мг, 0,4 мг, 0 мг.

Гиперболическое снижение дозы в клинической практике

Мы предполагаем, что подходящая конкретному пациенту схема отмены может быть определена пробным снижением дозы СИОЗС, приводящем к уменьшению занятости транспортера серотонина на 10 % (или на 5 %, из соображений предосторожности), с последующим наблюдением за симптомами синдрома отмены. 10-процентное снижение занятости транспортера серотонина предлагается потому что оно соответствует уменьшению терапевтической минимальной дозы приблизительно в 2 раза (например, с 20 мг до 10 мг циталопрама), что хорошо переносится большинством пациентов. Если через месяц у пациента не будет признаков синдрома отмены, то можно снижать дозу так, чтобы занятость транспортера серотонина каждый месяц уменьшалась на 10 %.

СИОЗС нужно снижать так, чтобы финальный шаг к нулю был равен или был меньше величины, на которую снижалась доза на предыдущем этапе. Это делается тогда, когда доза соответствует примерно 10-процентной занятости транспортера серотонина. Это очень маленькая доза – например 0,4 мг циталопрама.

Сложно сказать, каким должен быть оптимальный интервал между снижениями дозы. Фармакокинетика всех СИОЗС, за исключением флуоксетина, такова, что их стабильный уровень достигается через 5-14 дней после снижения дозы. Было бы разумно продолжать наблюдение за отсроченными эффектами отмены в течение 4 недель после снижения дозы СИОЗС.

Практическая польза гиперболического снижения дозы

Предложенная модель освобождает от возникающей при отмене СИОЗС неопределенности по вопросу, какую стратегию использовать – микро-снижение или мини-снижение. Микро-снижение – это мизерное уменьшение дозы СИОЗС каждый день или каждую неделю. Мини-снижение – это уменьшение дозы с более значительным шагом и более длительными интервалами (несколько недель). Мини-снижение связано с более выраженным симптомами синдрома отмены, которые могут длиться несколько недель после отмены препарата. При микро-снижении происходит кумулятивное накопление и наложение побочных эффектов. Из-за особенностей этой процесса становится сложно определить, какое именно снижение дозы спровоцировало появление симптомов.

В следующем номере Lancet Psychiatry были опубликованы письма в редакцию с отзывами на статью “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”. Авторы первой заметки представляют Университет Лестера (Великобритания) и Бломенбургскую психиатрическую клинику (Германия). Они обращают внимание на три момента ( Kronenberg G, Desai D, Anghelescu I. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019 Jul; 6(7):560).

Во-первых, известно о роли плацебо-эффекта в том, как пациент отвечает на лечение депрессии легкой и умеренной степени. Должен существовать и ноцебо-эффект, связанный с ожиданием ухудшения состояния из-за прекращения приема СИОЗС.

Во-вторых, следует отделять синдром отмены от симптомов болезни (например, от рецидива депрессии или рекуррентной депрессии). Проблема осложняется тем, что СИОЗС часто назначают пациентам, чьи симптомы отличаются от симптоматики депрессивного расстройства. На данный момент не существует доказательств того, что синдром отмены СИОЗС может длиться месяцами или годами. Это как минимум сомнительно. В исследовании парламентской группы по вопросу зависимости от рецептурных препаратов (APPG for Prescribed Drug Dependence), опубликованном в 2018 г., на которое ссылаются авторы статьи “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”, приводятся лишь результаты онлайн-опроса людей, которые считают, что они переживают синдром отмены психотропных препаратов.

В-третьих, отмена СИОЗС может быть оправдана во многих ситуациях (например, из-за побочных действий, лекарственных взаимодействий, во время беременности, перед операцией). Кроме того, часто антидепрессанты назначаются врачами общей практики, что затрудняет следование сложному графику снижения дозы.

Второй отзыв написан специалистами из Университета Техаса, Института психиатрии, психологии и нейронауки Королевского колледжа Лондона, Университета Саутгемптона, Оксфордского университета ( Selvaraj S, Jauhar S, Baldwin DS, Cowen PJ, Goodwin G, Hayes JF, Nutt DJ, Veronese M, Young AH. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):560-561)

Авторы статьи “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены” считают, что по уровню вещества в крови и данным ПЭТ можно прогнозировать тяжесть синдрома отмены. Однако в статье не доказано, что существует корреляция между изменением уровня вещества в крови и симптомами синдрома отмены. Ни одно из известных нам ПЭТ-исследований не говорит о связи занятости транспортера серотонина с ответом на лечение в терапевтических дозах. Соответственно, доказать связь с синдромом отмены еще сложнее.

Гиперболическая кривая, составленная на основании данных о транспортере серотонина, дозе и концентрации в крови (полученных при изучении здоровых добровольцев и пациентов с минимальным опытом приема антидепрессантов), не имеет никакого отношения к людям, принимающим СИОЗС долгое время, или к тем, кто переживает длительный синдром отмены.

Непонятно, как ПЭТ-исследования, посвященные ГАМК и дозам диазепама, могут повлиять на интерпретацию данных о серотонине и СИОЗС, ведь действие ГАМК и серотонина довольно сильно отличаются друг от друга.

Частота возникновения и тяжесть синдрома отмены остается дискуссионным вопросом. Проблема в том, что симптомы заметно варьируются в зависимости от препарата, встречаются реже в плацебо-контролируемых исследованиях, а в открытых исследованиях без ослепления симптомы обычно особенно тяжелые. К сожалению авторы статьи некритично отнеслись к информации о частоте синдрома отмены.

Мы согласны с тем, что схема постепенной отмены должна подбираться индивидуально. Но вряд ли практикующим врачам поможет объяснение синдрома отмены теоретическими нейробиологическими изменениями с сомнительной клинической значимостью.

Авторы третьего комментария представляют Университет Неймегена (Нидерланды), Голландскую королевскую фармацевтическую ассоциацию, Голландскую коллегию врачей общей практики ( Ruhe HG, Horikx A, van Avendonk MJP, Groeneweg BF, Woutersen-Koch H; Discontinuation of Antidepressants Taskforce. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):561-562)

В Нидерландах обсуждение проблемы, которой посвящена статья, побудило представителей Голландской королевской фармацевтической ассоциации, Голландской коллегии врачей общей практики, Голландской психиатрической ассоциации и пациентской организации MIND сформулировать рекомендации по отмене СИОЗС и СИОЗСиН. Независимо от авторов статьи “Постепенная отмена СИОЗС с целью смягчить симптомы синдрома отмены”, но, руководствуясь теми же идеями, мы предложили снижать дозы СИОЗС и СИОЗСиН гиперболически.

Этапы прекращения приема СИОЗС и СИОЗСиН при наличии одного или более факторов риска тяжелого синдрома отмены (доза – мг/день)

Расчеты сделаны, исходя из желаемого снижения занятости транспортера серотонина на 10 % на каждом этапе, в соответствии с Уравнением Михаэлиса- Ментен. Временной интервал между шагами должен определяться в зависимости от состояния пациента.

Оптимальная частота синдрома отмены неизвестна, и не всем пациентам нужно следовать гиперболической модели снижения дозы. Мы определили три фактора риска развития синдрома отмены антидепрессантов:

Снижение дозы с шагом в 1 месяц может быть очень эффективным, но в то же время это очень консервативная и очень продолжительная схема. В тех случаях, когда востребована гиперболическая модель, мы предлагаем изначально делать шаг в 1 неделю, а потом следить за состоянием пациента. Если появляются тяжелые симптомы, то следует вернуться к той дозе, на которой симптомов синдрома отмены не было, и продолжить медленное снижение дозы.

Завершает рубрику ответ самих авторов статьи ( Horowitz MA, Taylor D. Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms – Authors’ reply. Lancet Psychiatry. 2019 Jul;6(7):562-563)

Утверждение о том, что изменение уровня вещества в крови не связано с симптомами синдрома отмены, бездоказательно. Чем резче снижается концентрация антидепрессанта с коротким периодом полувыведения в крови, тем тяжелее симптомы и тем быстрее они проявляются. В исследовании 2000 г., не обнаружившем корреляцию симптомов синдрома отмены с изменением концентрации конкретных антидепрессантов в крови, тем не менее, говорится, что в целом в группе препаратов статистически значимая корреляция существует. Ослабление воздействия антидепрессантов на рецепторы головного мозга, вероятно, является ключевым фактором появления симптомов, и концентрация вещества в крови может неточно отражать степень воздействия вещества на мозг из-за ряда индивидуальных фармакокинетических особенностей.

Наши критики утверждают, что гиперболическое отношение между дозой и занятостью транспортера серотонина не сохраняется при долговременном курсе лечения. Мы согласны с тем, что при длительном курсе антидепрессантов, вероятно, происходит нейроадаптация. Однако это не отменяет Закон действующих масс; произойдет сдвиг кривой доза-реакция, но сохранится ее гиперболическая форма. Закон действующих масс – фундаментальный фармакологический принцип, объясняющий резкое усиление эффекта маленьких доз лекарства, который выравнивается по мере насыщения рецепторов.

Что касается аналогии с отменой бензодиазепинов: Закон действующих масс действует по отношению к представителям разных видов существ, к разным классам препаратов, разным рецепторам. Поэтому мы считаем, что снижение дозы следует проводить в соответствии с активностью рецептора, как это делают с бензодиазепинами, а не просто линейно уменьшать дозу.

Исследований синдрома отмены мало, поэтому приходится работать с потенциально нерепрезентативными выборками. В то же время не нужно преувеличивать неопределенность представлений о частоте и степени тяжести синдрома отмены.

Ноцебо-эффект может играть роль в развитии синдрома отмены. Но этот синдром наблюдается в исследованиях с двойным ослеплением, более того, наличие определенных симптомов, таких как “brain zaps”, заставляет сомневаться в значимости ноцебо-эффекта.

Автор перевода: Филиппов Д.С.

Источник: Horowitz MA, Taylor D Tapering of SSRI treatment to mitigate withdrawal symptoms. Lancet Psychiatry. 2019; 6: 538-546

Источник