что такое синаптическая реакция
Синаптическая пластичность головного мозга (фундаментальные и прикладные аспекты)
Семченко В.В., Степанов С.С., Боголепов Н.Н.
О.: Омская областная типография, 2008. 408 с.
В монографии представлены литературные и собственные данные в области изучения феномена пластичности синапсов в качестве составной части нейропластичности головного мозга млекопитающих и человека. Синаптическая пластичность рассматривается как свойство синапсов реагировать на физиологические и патологические воздействия изменением эффективности синаптической передачи информации. Особое внимание уделено закономерностям синаптогенеза и структурно-функциональной реорганизации синапсов и синаптоархитектоники в процессе реализации различных видов синаптической пластичности в онтогенезе, при ишемии, в постреанимационном периоде, при черепно-мозговой травме, судорожных состояниях, стресс-синдроме, сахарном диабете I и II типа, нейротрансплантации и способам их коррекции.
Книга рассчитана на нейрогистологов, нейробиологов, нейрофизиологов, патологоанатомов, патофизиологов, фармакологов, невропатологов, нейрохирургов, терапевтов, анестезиологов-реаниматологов и студентов медицинских вузов.
ГЛАВА 1. Нейропластичность и межнейронные синапсы
1.1. Основные исторические этапы, направления и методические особенности изучения синапсов. Степанов С.С., Семченко В.В., Хижняк А.С.
1.2. Современные представления о нейропластичности
ГЛАВА 2. Структурно-функциональная организация межнейронных химических синапсов
2.1. Классификация межнейронных синапсов
2.2. Пресинаптическая часть синапса
2.2.1. Пресинаптическая мембрана и рецепторные системы нейротрансмиссии
2.2.2. Цитоскелет пресинаптической части синапса
2.2.3. Везикулярные системы пресинаптической части синапса
2.2.4. Молекулярные механизмы и регуляция выделения нейромедиатора
2.3. Синаптическая щель
2.4. Постсинаптическая часть синапса
2.4.1. Рецепторные и транспортные системы постсинаптической мембраны нейронов
2.4.2. Цитоскелет постсинаптической части синапса
2.5. Синаптический цитоскелет и концепция системы субсинаптических единиц
ГЛАВА 3. Молекулярные механизмы синаптической пластичности
3.1. Этапы формирования синапсов
3.2. Транспортные механизмы синаптогенеза
3.3. Дендритные филоподии и синаптогенез
3.4. Модуляторы синаптической пластичности
3.5. Биосинтетическое обеспечение синаптической пластичности
3.6. Биоэнергетическое обеспечение синаптической пластичности
3.7. Роль глии в реализации механизмов синаптической пластичности
ГЛАВА 4. Структурно-функциональные механизмы синаптической пластичности при физиологических и патологических состояниях головного мозга
4.1. Морфометрическая оценка синапсов как инструмент изучения синаптической пластичности
4.1.1. Морфометрическая характеристика основных типов межнейронных синапсов
головного мозга в норме
4.2. Виды пластичности синапсов
4.3. Нейропластичность и различные уровни иерархической организации головного мозга
4.4. Пластичность синапсов головного мозга в онтогенезе
4.5. Пластичность синапсов при очаговом повреждении головного мозга
4.6. Пластичность синапсов при острой ишемии головного мозга и в постишемическом периоде. Максимишин С.В., Новицкий Н.А., Грицаенко О.С., Золотарева З.М., Степанов С.С., Семченко В.В.
4.6.1. Развивающийся мозг
4.6.2. Зрелый мозг
4.7. Пластичность синапсов в постреанимационном периоде
4.8. Пластичность синапсов при хронической ишемии головного мозга
4.9. Пластичность синапсов при черепно-мозговой травме. Хижняк А.С., Щербаков П.Н., Соболев Г.Ф., Воинов А.Ю., Клементьев А.В., Степанов С.С., Соколова Т.Ф.
4.9.1. Развивающийся мозг
4.9.2. Зрелый мозг
4.9.3. Перифокальная зона (пенумбра) головного мозга человека
4.10. Пластичность синапсов при интоксикации и тяжелых нарушениях метаболизма глюкозы. Юрченко Н.В., Сосновская Е.В., Шухова И.Ю., Степанов С.С.
4.11. Пластичность синапсов при стресс-синдроме и высокой судорожной активности мозга.
Ерениев С.И., Степанов С.С.
4.12. Пластичность синапсов при нейротрансплантации и трансплантации стволовых клеток пуповинной крови
4.13. Основные закономерности реализации механизмов синаптической пластичности в поврежденном головном мозге
ГЛАВА 5. Синаптический цитоскелет и его специализированные парамембранные образования как структурная основа пластической реорганизации синапсов
5.1. Биомеханические и термодинамические основы функционирования системы субсинаптических единиц
5.2. Транссинаптическая структурно-функциональная единица и синаптическая пластичность
ГЛАВА 6. Фундаментальные и прикладные аспекты регуляции механизмов синаптической пластичности
6.1. Вещества, действующие на рецепторы нейромедиаторов
6.2. Вещества, действующие на ионные каналы
6.3. Регуляторные пептиды, кортексин
6.4. Антиоксиданты
6.5. Стабилизаторы клеточных мембран и антагонисты протеаз
6.6. Ганглиозиды
6.7. Нейротрофины
6.8. Метаболиты нейромедиаторов
6.9. Регуляторы синтеза монооксида азота
6.10. Структурно-функциональные основы нейропротекторного эффекта шунтирования общей сонной артерии при острой окклюзионной ишемии головного мозга. Поташов Д.Д., Губенко А.В., Семченко В.В.
Что такое синаптическая реакция
Цитоархитектоника головного мозга человека организована таким образом, что более чем 10 млрд. нервных клеток, занимая относительно небольшое пространство и будучи сформированными в специализированные структуры, обеспечивают специфические функции мозга, связанные с восприятием, переработкой и проведением информации, в соответствии с которой осуществляется взаимодействие организма с внешней средой на основе высокой нейрональной специфичности и пластичности.
Основной структурной единицей нервной системы является нейрон. Различные типы нейронов дифференцируются по величине и форме тела клетки, а также по длине и степени ветвистости ее отростков.
Клеточное тело по своим размерам варьирует очень широко — от 5 до 100 мкм в диаметре. Оно содержит следующие органеллы: ядро, митохондрии, эндоплазматический ретикулум (гладкий и шероховатый), расположенные на цистернах эндоплазматического ретикулума и в свободном пространстве рибосомы и полисомы, комплекс Гольджи и различные внутриклеточные включения (гранулы гликогена, липидные капли, скопления частиц пигмента в особых нейронах и др.), везикулы, а также лизосомы. Группы параллельно расположенных цистерн шероховатого эндоплазматического ретикулума в виде ограниченных мембраной удлиненных цистерн с прикрепленными к ним рибосомами образуют субстанцию (тельца) Ниссля (тигроидное вещество). В цитоплазме имеются также нейрофиламенты и нейротрубочки (рис. 3).
Все перечисленные ультраструктурные органеллы клетки несут определенные функции. Ядро является субстратом основных генетических процессов в клетке. Митохондрии обеспечивают энергетический обмен — в них происходит окислительное фосфорилирование, приводящее к продукции энергии в виде молекул АТФ. Эндоплазматический ретикулум с прикрепленными на его цистернах рибосомами, а также свободно расположенные рибосомы и их комплексы (полисомы) имеют отношение к белковому обмену и синтетическим процессам в клетке. Лизосомам приписывается обменно-выделительная роль. Нейротрубочки и нейрофиламенты обеспечивают транспорт внутриклеточных веществ, имеющих отношение к проведению нервного импульса. Долгое время считали, что комплекс Гольджи, состоящий из параллельно расположенных цистерн и скоплений пузырьков на их концах, выполняет неопределенные обменно-выделительные функции. Хотя об этом комплексе известно далеко не все, привлекают к себе накопленные многими исследователями данные, свидетельствующие о том, что он играет главную роль в процессах обновления клеточной мембраны и ее генетически обусловленной специализации. Известно, что в комплексе Гольджи может происходить первичная сборка специализированных участков мембраны (рецепторов), которые в виде пузырьков транспортируются к наружной клеточной оболочке и встраиваются в нее. Такие исследования были обобщены А.А.Милохиным (1983).
От тела нейрона отходят основной отросток — аксон и многочисленные ветвящиеся отростки — дендриты. Длина аксонов различных нейронов колеблется от 1 мм до почти 1 м (нервное волокно). Вблизи окончания аксон разделяется на терминали, на которых расположены синапсы, контактирующие с телом и дендритами других нейронов. Синапсы вместе с нейрофиламентами и нейротрубочками являются субстратом проведения нервного импульса.
Рис. 3. Основные ультраструктурные компоненты нейрона.
Л — лизосомы; ШЭР — шероховатый эндоплазматический ретикулум (цистерны с прикрепленными рибосомами); М — митохондрии; НФ — нейрофиламенты; НТ — нейротрубочки; P — рибосомы; П — полисомы (комплексы рибосом); КГ — комплекс Гольджи; Я — ядро; ЦЭР — цистерны эндоплазматического ретикулума; ЛГ — липидные гранулы; ЛФ — липофусцин.
Кроме нейронов, в ткани мозга имеются различные виды глиальных клеток — астроглия, олигодендроглия, микроглия. Астроглия играет большую роль в обеспечении функции нейрона и формировании реакции мозговой ткани на вредоносные воздействия (инфекция, интоксикация и др.) — принимает участие в воспалительных процессах и ликвидации их последствий (заместительный глиоз). Олигодендроглия, как известно, обеспечивает миелинизацию нервного волокна и регулирует водный обмен (дренажная глия). Функции микроглии не до конца изучены, но ее значение подчеркивается размножением этих клеток при некоторых специфических процессах (участие в формировании сенильных бляшек; существует предположение о выработке микроглиальными клетками амилоидных фибрилл и т.п.).
Особые клеточные структуры характерны для желудочковых поверхностей головного мозга и его сосудистого сплетения. Желудочковая поверхность мозга покрыта клетками эпендимы с многочисленными микроворсинками и ресничками, принимающими участие в ликворообращении; сосудистое сплетение представлено «гроздьями» ворсинок, состоящих из капилляров, покрытых эпителиальными клетками. Их основная функция связана с обменом веществ между кровью и цереброспинальной жидкостью.
Типичный синапс состоит из пресинаптической терминали, постсинаптической области и расположенной между ними синаптической щели. Пресинаптическая терминаль является окончанием аксона. Она содержит нейрофиламенты, нейротрубочки, митохондрии и синаптические пузырьки, скопления которых видны около пресинаптической мембраны. Через последнюю переносятся содержащиеся в пузырьках нейротрансмиттеры. Постсинапс характеризуется наличием постсинаптического утолщения. Постсинаптическое утолщение представлено мембраной клетки с расположенными на ней рецепторами, входящими в структуру самой мембраны. Синапс представлен на рис. 4, а его электронно-микроскопическая картина на рис. 5.
Синапс может быть расположен на теле (соме) клетки — аксосоматический синапс, на дендрите — аксодендритный, на шипике дендрита — аксошипиковый (рис. 6) и на аксоне другой клетки — аксо-аксональный. Аксошипиковые синапсы несколько отличаются по своему строению от типичного синапса, что определяется строением шипика, имеющего в составе постсинапса особый шипиковый аппарат.
Взаимодействие пресинапса и постсинапса обеспечивается благодаря переносу нейротрансмиттера через синаптическую щель. Выделяясь из пресинапса, нейротрансмиттер (медиатор) может связываться с рецептором постсинаптической мембраны, инактивироваться в синаптической щели и частично вновь захватываться пресинаптической мембраной (процесс обратного захвата — reuptake ). Если рецептор постсинаптической мембраны заблокирован, то возможны оба последних процесса, а также избыточное накопление медиатора и связанное с этим развитие гиперчувствительности рецепторов (см. рис. 4).
Более подробно эти процессы рассматриваются в разделе «Нейрохимические системы мозга».
Рецепторы нейронов — это белковые структуры, расположенные на внешней поверхности мембраны клеток. Они способны «распознавать» и связывать биологически активные вещества — нейротрансмиттеры, различные эндогенные вещества, а также экзогенные соединения, в том числе психофармакологические средства. Соединения, которые могут связывать рецепторы, называются лигандами. Лиганды бывают эндогенными и экзогенными.
Распознавание лиганда рецептором обеспечивается специальными структурными элементами, или сайтами. Специфичность связывания лиганда происходит благодаря структурному соответствию молекул лиганда и рецептора, когда они подходят друг к другу по типу «ключ к замку». Реакция связывания является моментом запуска каскада внутриклеточных реакций, приводящих к изменению функционального состояния нейрона. В зависимости от «силы» и «прочности» связывания лиганда с рецептором употребляют понятие аффинности (сродства) лиганда по отношению к рецептору.
При связывании рецептора с лигандом может происходить как активация, так и блокада рецептора. В связи с этим говорят об агонистах и антагонистах рецепторов, а также о частичных агонистах (рис. 7).
Максимальную эффективность в отношении активации рецептора имеет полный агонист, минимальную (практически нулевую) — антагонист. Между ними находятся вещества, называемые частичными агонистами. Последние действуют значительно мягче, чем полные агонисты. Частичные агонисты, кроме того, занимая определенное пространственное положение в молекуле рецептора, могут предотвращать избыточное действие полного агониста, т.е. действуют частично как антагонисты. В этом случае употребляют понятие агонист/антагонист.
Высокой аффинностью могут обладать как агонисты, так и антагонисты рецептора. Агонист активирует рецептор, вызывая соответствующий физиологический эффект, в то время как антагонист, связываясь с рецептором, блокирует его и предотвращает развитие физиологического эффекта, выявляемого агонистами. Примером антагонистов могут служить нейролептики, которые предотвращают эффекты дофамина на уровне дофаминового рецептора.
При связывании лиганда с рецептором происходит изменение конфигурации последнего (рис. 7).
Многие вещества, как эндогенные, так и экзогенные, реагируют не с одним, а с несколькими типами рецепторов — «семейством» их, которое подразделяется на отдельные типы. Примером могут служить многие нейротрансмиттеры, реагирующие с несколькими типами специфических рецепторов (например, Д1—Д5-типы дофаминовых рецепторов). Существование нескольких рецепторов к одному лиганду носит название гетерогенности рецепторов.
Представление о функции рецепторов было бы неполным, если не представить внутриклеточные процессы, развивающиеся после связывания рецептора соответствующим веществом, и механизмы, обеспечивающие трансформацию внешнего сигнала в процессы, приводящие к появлению нервного импульса. Связывание лиганда с рецептором может приводить либо непосредственно к открытию (или закрытию) соответствующих ионных каналов (см. рис. 7), либо к активации вторичных мессенджерных систем (в качестве первичного мессенджера рассматривается вещество, реагирующее с рецептором).
Позднее были открыты и другие вторичные мессенджеры. Сейчас выделяют среди них 3 класса: 1) циклические нуклеотиды (цАМФ, циклический гуанозинмонофосфат — цГМФ); 2) ионы кальция (Са 2+ ); 3) метаболиты фосфолипидов — инозитол-1,4,5-трифосфат (1Р 3 ), диглицерин (ДАГ), арахидоновую кислоту. В отличие от других вторичных мессенджеров Са 2+ транспортируется в нейрон из внутриклеточного пространства.
Что такое синаптическая реакция
Изучение биологических основ психических болезней проводится на основе общепринятых представлений относительно фундаментальных процессов, определяющих деятельность мозга. Это процессы, которые обеспечивают сбор, обработку и сохранение информации о состоянии организма человека и окружающей среды и выработку на этой основе команд, необходимых для реализации оптимальной для индивида формы поведения. Их важной составной частью является передача информации между нервными клетками. Межнейрональная передача информации осуществляется в определенных структурных элементах нейронов, а именно в их синапсах.
Причины заболевания эндогенными психозами, как и факторы, запускающие болезненный процесс и определяющие характер его течения, остаются малоизвестными. Однако нет сомнений в том, что при этих заболеваниях наблюдаются разнообразные нарушения процессов синаптической передачи. Полагают также, что психотропные препараты, используемые в терапии эндогенных психозов, улучшают состояние больных благодаря их способности нормализовывать синаптическую передачу или изменять ее в направлении компенсации процессов, определяющих клиническую картину заболевания.
Именно успехи, достигнутые в настоящее время благодаря применению разнообразных психотропных средств, позволяют думать о том, что нарушения синаптической передачи являются непосредственной (патогенетической) причиной возникновения психических расстройств. Это мнение в настоящее время не может быть достаточно обосновано. Нормализовать ту или иную нарушенную функцию можно, не прибегая к непосредственному воздействию на обусловившую ее причину. В связи с этим понятна позиция тех психиатров, которые полагают, что психотропные препараты, «работающие» на уровне синаптической передачи, влияют лишь на симптомы болезни, устраняя их, а не на сам обусловливающий их болезненный процесс. Эти замечания, однако, ни в коей мере не умаляют того значения, которое имеет изучение процессов синаптической передачи в деле раскрытия биологической основы психозов. Более того, сегодня это наиболее перспективный путь выявления патофизиологических механизмов этих заболеваний.
Для осуществления синаптической передачи необходимо, чтобы нейрон синтезировал в достаточном количестве все участвующие в этом процессе соединения, т.е. соответствующие нейротрансмиттеры, или медиаторы и модуляторы, а также иные активные соединения. Медиаторы — это низкомолекулярные соединения, которые синтезируются в пресинаптических окончаниях нейрона, в то время как модуляторы (пептиды) доставляются туда посредством быстрого аксонального транспорта. Относительное содержание медиатора в нейроне не характеризует уровень его функциональной активности: он может накапливаться в нейроне благодаря снижению интенсивности синаптической передачи.
В результате деполяризации синаптической мембраны под действием пришедшего по аксону нервного импульса открываются потенциалзависимые натриевые ( Na + ), а затем и кальциевые (Са 2+ ) каналы, через которые внутрь клетки проникают ионы кальция. Одновременно происходит высвобождение Са 2+ из внутриклеточных депо. Тысячекратное увеличение концентрации Са 2+ в пресинапсе запускает многоступенчатый процесс, завершающийся экзоцитозом — высвобождением содержимого синаптических пузырьков, содержащих медиаторы, модуляторы, АТФ, Са 2+ и др. в синаптическую щель. Молекулы этих соединений, диффундируя через синаптическую щель, связываются (обратимо и на короткий промежуток времени) с рецепторами пост- и пресинаптической мембраны. Их избыток быстро удаляется из синаптической щели посредством диффузии, ферментативного расщепления и обратного захвата пресинаптическим нейроном.
Обратный захват медиаторов осуществляется с помощью особых белков, получивших название транспортеров (следует заметить, что модуляторы не подвергаются обратному захвату). Белки-транспортеры дофамина, норадреналина, серотонина, ГАМК, глицина и ряда аминокислот являются членами одного семейства (№ + /С1
-зависи-мого) и имеют между собой структурное сходство. Каждый из них кодируется единичным геном и представляет собой единичную белковую молекулу, многократно «прошивающую» клеточную мембрану. Процесс обратного захвата медиатора — чрезвычайно важное звено синаптической передачи. Это видно на примере действия антидепрессантов, которые способны блокировать этот процесс. Часть вышедших в синаптическую щель молекул медиатора и модулятора, связавшаяся с пресинаптическими рецепторами (ауторецепторами), изменяет функциональное состояние пресинаптического нейрона, например, понижая его активность.
Рецепторы пре- и постсинаптической мембраны подразделяются на 2 типа: связанные с ионными каналами (каналообразующие) и не связанные с ними.
Установлено, что один и тот же медиатор может взаимодействовать с рецепторами различных типов. Так, ацетилхолин взаимодействует не только с упомянутым выше нАХР, но и с мускариновыми P (мАХР), которые относятся к рецепторам второго типа.
Краткое изложение последовательности процессов синаптической передачи дает наглядное представление о сложности этого механизма, многие элементы которого еще не известны.
Оценивая сложность процесса синаптической передачи, следует также иметь в виду, что на мембране постсинаптического нейрона представлены рецепторы к различным медиаторам, а каждый синаптический пузырек в синапсе содержит несколько медиаторов и модуляторов в соотношении, которое зависит от предшествующей функциональной активности нейрона. Поэтому нередко замечают, что «каждый нейрон говорит сразу на многих языках». Весьма существенно, что число (плотность) рецепторов постсинаптической мембраны непостоянно и может варьировать в широких пределах, что существенно влияет на процесс синаптической передачи.
На протяжении многих лет внимание исследователей, ориентированных на выявление возможных нарушений синаптической системы при эндогенных психозах, было сконцентрировано на изучении моноаминовых систем мозга — дофаминергической, норадренергической и серотонинергической и, в меньшей степени, систем ГАМКергической, холинергической и глутаматергической.
Функциональное состояние медиаторных систем мозга (особенно на начальных этапах развития биологической психиатрии) оценивалось косвенным образом — посредством изучения обмена биогенных аминов, т.е. определения содержания катехоламинов (дофамин, норадреналин) и индоламинов (серотонин), их метаболитов и основных ферментов, участвующих в путях биосинтеза и распада этих соединений (рис. 17, 18). С этой целью обычно использовали методы клинической биохимии и гистохимического анализа. Как правило, исследования проводили в условиях лекарственной терапии, до или спустя 2—4 нед. после ее отмены.
Неоднократно проводилось посмертное изучение в ткани мозга больных шизофренией другого важного метаболита дофамина — ДОФУК (см. рис.17).
Состояние дофаминергической системы неоднократно пытались оценить, измеряя уровень тирозингидроксилазы и дофамин-р-гидроксилазы в ткани мозга больных и в цереброспинальной жидкости, однако это не привело к получению надежных результатов. Столь же неубедительны были попытки установить связь между клиническими проявлениями шизофрении и нарушениями обмена норадреналина.
Менее противоречивые данные были получены при исследовании обмена серотонина при этом заболевании. При посмертном изучении его содержания в ткани мозга больных было выявлено, с одной стороны, региональное повышение содержания этого медиатора в ряде структур мозга (гипоталамус, подушка, аккумбентное ядро, бледный шар), коррелирующее с выраженностью шизофренической симптоматики, а с другой — его снижение у хронически больных (гипоталамус, гиппокамп и др.).
Повышенное содержание основного метаболита серотонина — 5-окси-индолуксусной кислоты найдено в СМЖ и тромбоцитах находящихся в остром психотическом состоянии больных шизофренией. Отмечалось также, что хронизация болезненного процесса сопровождается увеличением содержания серотонина в тромбоцитах приблизительно у 40 % больных. В ряде работ последних лет установлено, что его высокий уровень (и низкий 5-оксииндолуксусной кислоты) в периферической крови коррелирует с признаками атрофии мозговой паренхимы по данным компьютерной рентгеновской томографии.
Таким образом, по всей вероятности, при таком психозе, как шизофрения, имеют место определенные нарушения обмена серотонина, нарастающие по мере нарастания прогредиентности этого заболевания. В последние годы интерес к серотонинергической системе возрос в связи с внедрением в практику активно влияющих на эту систему атипичных нейролептиков.
Очень большое число исследований было посвящено изучению активности МАО — фермента, участвующего в обмене дофамина и серотонина (см. рис.17, 18). Исследование ткани мозга и тромбоцитов дали, однако противоречивые результаты. Все же они, видимо, позволяют предполагать существование определенной подгруппы больных со сниженной активностью МАО. При оценке этих результатов следует помнить, что лекарственная терапия (нейролептики) снижает активность тромбоцитарной МАО.
Данные ранних исследований, как и более поздних, указывают на снижение ГАМК-активности в ткани мозга и в цереброспинальной жидкости при заболевании шизофренией. Небольшое число исследований этого медиатора в последние годы, вероятнее всего, обусловлено методическими трудностями — отсутствием периферического показателя, отражающего активность ГАМК в ткани мозга. Попытки повлиять на клинические состояние больных шизофренией, воздействуя на ГАМКергическую систему, оказались безуспешными. Следует поэтому думать, что вышеотмеченные изменения ГАМКергической системы при шизофрении обусловлены ее тесным взаимодействием с амино- и пептидергическими системами мозга больных.
О высоком биологическом разнообразии процессов, определяющих развитие аффективных расстройств, свидетельствует тот факт, что применяемые в клинике антидепрессанты существенно различаются между собой по их способности блокировать обратный захват норадреналина, серотонина и дофамина [Мосолов С.Н., 1995].
В некоторых исследованиях было показано снижение серотонина и оксииндолуксусной кислоты в ткани мозга при депрессиях, причем выявлялась четкая корреляция между снижением последней и такой причиной смерти, как суициды. Более того, прижизненно содержание 5-оксиндолук-сусной кислоты в цереброспинальной жидкости больных, погибших впоследствии от суицида, также было снижено.
Обобщая данные о содержании в сыворотке крови и в мозге основных метаболитов дофамина, норадреналина и серотонина при депрессии, следует подчеркнуть очень высокую вариабельность соответствующих показателей. Можно отметить лишь определенные тенденции повышения содержания норадреналина в плазме больных при монополярной депрессии и снижение при биполярной; содержание его метаболита (МОФЕГ) снижено в плазме больных как с моно-, так и с биполярными формами аффективных расстройств. Имеет место значительное снижение активности МАО тромбоцитов при монополярной депрессии и менее выраженное — при биполярной. Кроме того, уровень гидрокортизона резко повышен при монополярной депрессии и не изменен при биполярной.
Следует подчеркнуть, что приведенные закономерности выявляются лишь при изучении достаточно больших групп обследуемых. В связи с этим на протяжении многих лет предпринимаются попытки отыскать такую комбинацию выше указанных показателей, которая позволила бы проводить дифференциальную диагностику эндогенных депрессий и (или) служила бы предиктором эффективности последующей лекарственной терапии у отдельных больных. Но, несмотря на интенсивную разработку, эта проблема все еще остается нерешенной.
Для изучения состояния нейромедиаторных систем при шизофрении и аффективных расстройствах широко используется так называемая нейроэндокринная стратегия. Она основана на том, что уровень того или иного гормона в периферической крови контролируется рядом медиаторных систем. В связи с этим предполагается, что наблюдение за уровнем некоторых гормонов позволяет косвенным образом оценить состояние медиаторных систем мозга. Как правило, в этих случаях не только определяют содержание того или иного гормона в крови, но и изучают изменение его уровня под влиянием одного из химических стимулов. Указанный подход оказался наиболее плодотворным при изучении аффективных расстройств. При этом наибольшее внимание исследователей аффективных расстройств привлекала ось гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников [ Stokes P.Е., 1987]. Дело в том, что нейроны гипоталамуса находятся под контролем ГАМК (ингибирующее влияние), холинергической, серотонинергической и норадренергической систем (активирующее влияние).
Широкое распространение получил дексаметазоновый тест ( dexamethasone suppression tes t — DST ). Он состоит в том, что в норме при введении в организм аналога стероидного гормона — дексаметазона (1—2 мг внутрь) — подавляется функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и соответственно секреция гидрокортизона (кортизола) корой надпочечников. При депрессии этого не происходит: закономерного снижения гидрокортизона не отмечается или реакция недостаточна — «положительный DST «. Около 50 % больных депрессией в отличие от здоровых не реагируют на введение дексаметазона снижением кортикостероидов. Многолетнее обсуждение этого феномена привело к следующему заключению: DST не может служить для целей основной диагностики эндогенных депрессий, но может (при определенных условиях) быть полезен при дифференциальной диагностике и определении прогноза эффективности проводимой терапии. С аналогичными целями предлагалось также исследовать реакции на введение кортиколиберина по уровню АКТГ, но этот вариант теста по сравнению с дексаметазоновым не имеет каких-либо преимуществ.
Аналогичным образом проводится изучение других нейроэндокринных «осей».
Ось гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа представлена клетками гипоталамуса, стимулируемыми норадреналином и выделяющими при этом тиролиберин — нейрогормон, который стимулирует выделение гипофизом тиреотропина. Применение данного теста при депрессиях позволило установить повышение уровня тиреотропина в ответ на введение тиролиберина у 30 % больных.
Изучение иных нейроэндокринных осей при аффективных расстройствах (пролактин, мелатонин и др.) не привело еще к достаточно отчетливым результатам, хотя есть данные о снижении их активности.
Нейроэндокринная стратегия была применена и для изучения шизофрении во всех описанных вариантах. Но определенных результатов получено не было. Слишком велик оказался перечень факторов, влияющих на изучаемые гормональные показатели (стресс, циркадные ритмы, пол, возраст, лекарственные средства, в частности предшествующая терапия и т.д.).
Эндокринная стратегия, первоначально ориентированная на задачи клинической психиатрии, постепенно становится самостоятельным разделом научных исследований, ибо это область, в которой нейромедиаторные, эндокринологические и физиологические процессы выступают в качестве единого комплекса.
Изучение нейропептидов, многие из которых, как теперь стало извест но, непосредственно участвуют в синаптической передаче, выполняя функцию медиаторов и модуляторов этого процесса, было в значительной мере стимулировано открытием эндогенных опиоидов — (3-эндорфина и энкефалинов. Для оценки меры участия нейропептидов в развитии эндогенных психических заболеваний использовали различные подходы: измерение их содержания в цереброспинальной жидкости, влияние агонистов и антагонистов этих соединений (как природных, гак и синтетических) на клинические проявления.
Наряду с опиоидами изучали следующие нейропептиды: соматостатин, вазопрессин, окситоцин, холецистокинин, субстанцию P и др. При эндогенных депрессиях отмечено снижение в цереброспинальной жидкости уровня соматостатина и вазопрессина и повышение уровня окситоцина. В целом же следует признать, что изучение этого важного класса соединений только начинается.
Интерес к данному нейропептиду возрос после того, как было установлено, что он является котрансмиттером дофамина. Заслуживающие внимания результаты были получены в последние годы при посмертном изучении содержания холецистокинина в ткани мозга больных шизофренией. Во многих работах отмечено снижение уровня холецистокинина в лимбической системе у больных хронической шизофренией (височная и лимбическая кора); при преобладании позитивной симптоматики такого снижения не отмечалось.
Молекулярно-биологическое изучение синтеза холецистокинина в ткани мозга больных шизофренией (определение его мРНК) подтвердило сделанное ранее заключение о существенном снижении этого показателя в лобной коре (поле 10) и в верхней височной коре (поле 22).
Холецистокинин, по-видимому, вовлечен также в процессы, определяющие развитие тревожных состояний. Об этом свидетельствуют результаты, полученные при введении в организм здоровых и пациентам с симптомами острой тревоги тетрапептида холецистокинина (ХЦК-4). Вызываемый им эффект снимался бензодиазепинами и антагонистом ХЦК-4. Попытка использовать этот антагонист для терапии оказалась безрезультатной: его введение больным не влияло ни на интенсивность приступов, ни на их частоту.
Важный этап в развитии биологической психиатрии связан с переходом от клинико-биохимического уровня исследований к молекулярно-биологическому — рецепторному. Благодаря внедрению в биологическую психиатрию радиорецепторного метода было установлено, что терапевтическая эффективность важнейших классов лекарственных препаратов (нейролептиков, антидепрессантов и анксиолитиков) определяется их сродством к соответствующим рецепторам. Терапевтическая эффективность нейролептиков коррелирует с их сродством к дофаминовым рецепторам DA 2, а не к дофаминовым рецепторам DA 1 трициклических антидепрессантов — сродством к серотониновому рецептору, бензодиазепинов — к ГАМК-рецептору.
В ранних радиолигандных исследованиях выявлялись все места специфического связывания медиатора, включая как рецепторы к медиаторам, так и белковые комплексы, выполняющие в процессах обратного захвата медиагора функцию транспортера. Ограничение метода было преодолено благодаря синтезу лигандов, избирательно связывающихся лишь с транспортерами, но не с медиаторными рецепторами.
Как уже отмечалось, плотность рецепторов непостоянна и зависит от функционального состояния нейрона. Для оценки динамики нейрональных рецепторов в последнее время прибегают к определению скорости их синтеза, измеряя с этой целью содержание мРНК, кодирующей структуру соответствующего рецептора.
Число таких молекулярно-биологических исследований невелико. В качестве примера приведем работу по определению содержания мРНК серотонинового рецептора типа 5-ОТ1А на срезах префронтальной коры, коры поясной извилины и энториальной коре у больных шизофренией. Повышенное по сравнению с нормой содержание мРНК было выявлено только во второй из перечисленных структур как у нелеченых, так и находившихся на лекарственной терапии больных.
Несмотря на отмеченные успехи в деле изучения рецепторного уровня процессов синаптической передачи, многие аспекты механизма действия психотропных препаратов (а следовательно, и существо процессов, нормализуемых с их помощью) остаются неизвестными. Важнейшим из них является запаздывание терапевтического эффекта: он проявляется не в момент максимального связывания рецептором молекул лекарственного препарата, а спустя 2—4 нед. Очевидно, в течение этого времени в ткани мозга больного происходят какие-то адаптивные перестройки, не выявляемые методами, которые применяют в условиях клиники.
При обсуждении процесса синаптической передачи не были рассмотрены в деталях механизмы формирования синаптических пузырьков и экзоцитоза. Они чрезвычайно сложны и недостаточно изучены. Между тем известна их важная роль в процессах, которые рассматриваются сегодня в качестве основы долговременной памяти. Установлено также существенное участие в этих процессах многочисленных белков пресинапса, в том числе синапсинов и синаптофизина. Синапсины — белки пресинаптической мембраны, участвующие в долговременной потенциации, в то время как синаптофизин необходим для прикрепления синаптического пузырька к клеточной мембране.