Что такое преждевременная недостаточность яичников
Преждевременная недостаточность яичников, возможно ли быть мамой?
Овариальный резерв у женщины ограничен во времени и полностью уменьшается в тот период, когда наступает менопауза в возрасте около 48-51 лет. Однако у 5 % женщин происходит преждевременное истощение овариального резерва, что приводит к полному или частичному прекращению функции яичников в возрасте до 40 лет. Мы называем это состояние преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) или преждевременное снижение овариального резерва.
Почему происходит преждевременная недостаточность яичников?
Хотя в 80% случаев преждевременной недостаточности яичников причина не обнаруживается (случаи идиопатического или неизвестного происхождения), существуют некоторые известные факторы, которые следует знать про это состояние:
Каковы симптомы преждевременной недостаточности яичников?
Основным признаком преждевременной недостаточности яичников является отсутствие менструации (аменорея) или нарушение менструального цикла (чаще всего вначале происходит укорочение интервалов между менструациями – от первого дня одной до первого дня второй интервал составляет 25-21 день, а затем цикл начинает выпадать и промежуток удлинятся – это может соответствовать периоду, когда один яичник может уже пропускать овуляции вследствие критично низкого запаса яйцеклеток. Такая ситуация является основным поводом для консультации с врачом-репродуктологом. А также:
Диагностика преждевременной недостаточности яичников
При нарушении менструального цикла, особенно отсутствии менструации следует обратиться к врачу-репродуктологу (если женщина планирует беременность), либо к гинекологу-эндокринологу (если в будущем беременность не планируется); при ранней менопаузе у мамы и родственников по женской линии (до 45 лет), после операций на яичниках и органах малого таза, при заболеваниях щитовидной железы, при ненаступлении беременности при регулярной интимной жизни в течении 6 месяцев в возрасте старше 35 лет и 1 года в возрасте женщины младше 35 лет.
Необходимо собрать подробный анамнез и пройти гинекологическое обследование с помощью УЗИ органов малого таза. Иногда может потребоваться проведение дополнительных лабораторных исследований (ФСГ, АМГ, эстрадиол) для подтверждения диагноза. После могут понадобиться дополнительные исследования (генетические, эндокринные).
Может ли наступить беременность при преждевременной недостаточности яичников?
У 5-10% женщин с диагнозом преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) может произойти спонтанное и временное восстановление функции яичников с возможностью спонтанной беременности. Тем не менее, нет никакого способа предвидеть, произойдет ли это и когда. По этой причине обычно необходимо лечение с применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
Некоторые молодые женщины с ПНЯ могут забеременеть путем экстракорпорального оплодотворения собственными яйцеклетками, даже если количество полученных яйцеклеток невелико. В случае, если у женщины подтвержден диагноз преждевременное снижение овариального резерва, мы применяем индивидуальные протоколы стимуляции, с учетом всех особенностей. Однако, если нарушение функции яичников полное, процедуры стимуляции неэффективны, мы рекомендуем лечение донорскими ооцитами в качестве альтернативного метода достижения беременности.
Хотя не существует препаратов, которые позволили бы «омолодить» яичники, есть некоторые методы, которые в настоящее время изучаются, сфокусированные на привлечении остаточных «спящих» ооцитов. Это такая процедура, известная как (фрагментация яичников для фолликулярной активации), при которой выполняется фрагментация части яичника и ее трансплантация. Достигнуты обнадеживающие результаты.
Лечение преждевременной недостаточности яичников
Это требует междисциплинарного лечения, направленного на устранение причины, симптомов и лечения бесплодия, если это необходимо, а также правильной эмоциональной и психологической поддержки. Здоровый образ жизни, отказ от курения, регулярная физическая активность и поддержание здорового, сбалансированного питания – незаменимые меры для улучшения качества жизни.
Заместительная гормональная терапия эстрогеном и прогестероном устраняет симптомы дефицита эстрогена и снижает риск остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний в долгосрочной перспективе.
Можно ли предотвратить преждевременную недостаточность яичников?
В возрасте 20-25 лет мы рекомендуем каждой молодой женщине проверить свой овариальный резерв для того чтобы понимать, какой индивидуально именно Ваш «стратегический» запас яйцеклеток. Для этого необходимо пройти УЗИ органов малого таза с оценкой количества фолликулов и объёма яичников; сделать анализ на АМГ и ФСГ на 2-4 день менструального цикла, затем врач-репродуктлог может даст объективную оценку фертильного, индивидуально Вашего овариального резерва. Если выясняется, что запас преждевременно снижен – дается рекомендация по планированию беременности, с учетом желаемого количества детей в семье, которые планирует эта женщина. Если по определенным причинам у женщины нет возможности планировать беременность в ближайшее время, проводится витрификация (сохранение) ооцитов в молодом возрасте с целью их последующего оплодотворения в будущем.
Самый распространенный миф (к сожалению, даже среди некоторых врачей), что сохранить запас яйцеклеток поможет гормональные контрацептивы (КОК), якобы по причине отсутствия овуляции на них. К сожалению, это не так. При использовании КОК действительно не происходит овуляция, но продолжается ежемесячный расход яйцеклеток с последующей их атрезией (гибелью).
В нашем медицинском центре мы рекомендуем каждой женщине, которая планирует стать мамой с будущем, проверять свой овариальный резерв, а парам на этапе планирования беременности – проконсультироваться с доктором-репродуктологом. Это дает возможность убедиться, что все хорошо либо составить план действий, в случае, если необходимо обратить внимание на определенные аспекты.
Врачи наших клиник проводят комплексную диагностику здоровья женщины. Владея данной информацией, специалист составляет план по продлению фертильности и сохранению женской молодости.
Что такое синдром истощения яичников? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Вихаревой М. А., врача УЗИ со стажем в 19 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Причинами заболевания могут быть несколько факторов. Первое место среди них занимает наследственность: если у матери была данная проблема, то с высокой долей вероятности она возникнет и у её дочери. Этот фактор вызван нарушением в половой Х-хромосоме. Именно в ней находится большинство генов, отвечающих за функционирование репродуктивной системы.
К генетическим дефектам, которые вызывают ранний «климакс», относятся:
На втором месте причин появления синдрома — негативное влияние факторов во время внутриутробного развития, когда у девочки идёт закладка фолликулов (части яичника). Приём беременной антибиотиков и других препаратов, которые не рекомендуются при беременности, перенесённое простудное заболевание — всё это откладывает отпечаток на репродуктивное здоровье девочки.
На третьем месте — оперативное вмешательство, например, удаление яичника или его части (резекция яичника), операция по удалению кисты, образования или эндометриоидного очага на яичнике. После удаления одного яичника второй работает усиленно, но этого бывает недостаточно, впоследствии развивается синдром истощения яичников.
Поддерживать функцию яичников очень важно для женщины. Контролировать данный процесс нужно с молодости. Строгая диета, малый вес, отказ от пищи — всё это приводит к разрушению нормальной работы яичников, происходит их разрушение и снижение функции.
Симптомы синдрома истощения яичников
Первым проявлением болезни является нарушение менструального цикла. На первом этапе задержки могут быть до 1-2 недель, а затем до 2-3 месяцев или полугода, вплоть до полного прекращения месячных. В такой ситуации нужно срочно обратиться к врачу. Зачастую женщины готовы пойти на любые жертвы, чтобы улучшить ситуацию, но самолечение, как правило, только ухудшает и ускоряет процесс. Поэтому в первую очередь необходимо посетить врача и сдать все анализы, чтобы правильно оценить ситуацию и начать лечение.
Вероятность того, что женщина при таком синдроме сможет забеременеть, всё же есть, но не большая. Так как синдром истощение яичников — длительный процесс снижения репродуктивной функции, временами менструальный цикл может возобновляться без какого-либо медицинского вмешательства. В этот период может произойти зачатие. Однако в дальнейшем возникает сложность в вынашивании ребёнка.
Патогенез синдрома истощения яичников
На седьмой неделе внутриутробного развития в организме девочки формируются яичники. В них, в зависимости от генетики, закладывается определённое количество яйцеклеток: обычно около одного миллиона. Их число со временем сокращается, так как новые яйцеклетки после формирования резерва уже не образуются, а уже существующие выделяются в овуляции и постепенно отмирают. Этот естественный процесс приводит к тому, что к 45 годам их количество снижается. Поэтому данный возраст считают окончанием репродуктивного периода. Как только запас яйцеклеток иссякает, яичники перестают вырабатывать женские половые гормоны, ежемесячные менструации прекращаются, и наступает климакс (менопауза) .
Классификация и стадии развития синдрома истощения яичников
В зависимости от причин возникновения синдром истощения яичников бывает двух типов:
Отдельно выделяют классификацию первичного синдрома истощения яичников. Она основана на клинических проявлениях и уровне фолликулостимулирующего гормона:
Также выделяют несколько стадий развития синдрома:
Осложнения синдрома истощения яичников
Со стороны сердечно сосудистой системы могут проявиться осложнения в виде гипертонических кризов (чрезмерного повышения артериального давления), инсультов и инфарктов в молодом возрасте. Проявляются эти осложнения болью в сердце, головной болью, нарушением сознания и координации.
Со стороны костной системы возможны переломы шейки бедра, патологические переломы различных остей и позвоночника, грыжи и осложнённые формы остеохондроза. Развитие подобных осложнений связано с гормональным дисбалансом. Из-за дефицита половых гормонов костный метаболизм начинает ускоряться, что приводит к преобладанию процесса резорбции — разрушения костных тканей и, следовательно, к остеопорозу и переломам.
В самых тяжёлых случаях при отсутствии лечения возникают все перечисленные осложнения.
Диагностика синдрома истощения яичников
Первичную диагностику осуществляет врач акушер-гинеколог. Он собирает жалобы, изучает историю болезни (анамнез), проводит осмотр. Всё это позволяет заподозрить синдром истощения яичников. Пациентка с таким синдромом выглядит, как правило, старше своих лет: у неё появляются преждевременные морщины, волосы становятся тонкими, безжизненными, тусклыми, ногти — ломкими.
Для подтверждения диагноза необходимо сдать кровь для определения уровня нескольких гормонов: фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола. Анализ крови на ФСГ, ЛГ и эстрадиол нужно делать 2-3 раза независимо от цикла. Кровь сдаётся один раз в неделю. На наличие синдрома будет указывать повышение ФСГ, ЛГ и снижение эстрадиола.
Женщинам с семейным анамнезом раннего «климакса» требуется генетическое консультирование для изучения кариотипа женщины (набор хромосом). В рамках данного исследования необходимо сдать кровь из вены.
Лечение синдрома истощения яичников
Основные цели гормонотерапии:
Побочные эффекты гормонотерапии :
Противопоказания к заместительной гормонотерапии:
Физиотерапевтические процедуры также показаны при выявлении раннего «климакса». Они включают в себя:
Прогноз. Профилактика
Если женщина не планирует зачатие ребёнка, ей необходимо продолжать приём гормональных средств до тех пор, пока не наступит естественный климакс. Вылечить бесплодие и восстановить фертильность при синдроме истощения яичников крайне сложно. Наступление беременности у женщин с таким диагнозом возможно только благодаря ЭКО с использованием донорской яйцеклетки. Но если изменения в эндометрии (внутреннем слое матки) из-за гормональных нарушений уже стали необратимыми (атрофическими), то и эту программу выполнить не удастся.
Для профилактики данного заболевания беременная женщина должна внимательно следить за своим здоровьем и стараться оградить свой организм от вредных внешних факторов. Особенно это касается тех, кто вынашивает девочку, так как основной причиной развития синдрома являются заболевания, возникшие у плода во время внутриутробного развития. Саму новорождённую девочку по возможности нужно также ограждать от инфекционных заболеваний и стресса.
С целью профилактического осмотра нужно минимум два раза в год обследоваться у гинеколога. Это позволит выявить синдром на ранних стадиях заболевания и вовремя начать лечение.
Преждевременная недостаточность яичников. Определение, клинические проявления и диагностика преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ)
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Естественная менопауза определяется как постоянное прекращение менструаций, которое констатируется ретроспективно через 12 месяцев аменореи без какой-либо другой патологической или физиологической причины. У здоровых женщин средний возраст наступления менопаузы составляет 51,4 года. Менопауза является следствием полного или почти полного истощения фолликулярного аппарата яичников, что приводит к снижению уровня эстрогенов в организме и повышению концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Менопауза в возрасте до 40 лет считается патологическим состоянием и обозначается как ПНЯ.
В отличие от женщин в постменопаузе, у многих пациенток с ПНЯ периодически возникает овуляция, в ряде случаев наблюдается возобновление регулярных менструаций, а в 5-10% возможно наступление спонтанной беременности. Указанное может наблюдаться по прошествии многих лет после постановки диагноза «ПНЯ».
Патофизиологию ПНЯ сегодня рассматривают как некий континуум, представляющий собой постепенное угасание функции яичников. В развитии ПНЯ выделяют так называемую «оккультную» стадию, которая проявляется нарушением ответа яичников на экзогенную или эндогенную стимуляцию гонадотропинами, несмотря на наличие регулярных овуляторных менструальных циклов. Манифестная форма ПНЯ верифицируется на основании возникновения у молодой женщины нарушений ритма менструаций, увеличения концентрации гонадотропинов в сыворотке крови и снижения фертильности.
Следует различать понятие «снижение овариального резерва», которое не является синонимом «ПНЯ», и используется исключительно в контексте оценки эффективности лечения женского бесплодия с помощью экстракорпорального оплодотворения.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинически ПНЯ проявляется изменением менструальной функции по типу олигоменореи и/или аменореи, симптомами эстрогенного дефицита (приливами, сухостью во влагалище и другими). Лабораторные признаки ПНЯ включают увеличение уровня гонадотропинов и низкую концентрацию эстрадиола в сыворотке крови. В связи с тем, что у 5—75% женщин с ПНЯ функционирование яичников может временно возобновляться, то отсутствие вазомоторных симптомов или сухости во влагалище не исключает диагноза «ПНЯ» у женщины с олиго- или аменореей. У части женщин в качестве единственного проявления ПНЯ могут наблюдаться проблемы с зачатием.
Женщины с ПНЯ и нормальным кариотипом 46, XX в большинстве случаев имеют абсолютно физиологический пубертат и регулярный менструальный цикл до момента появления первых признаков ПНЯ. Нарушение менструального цикла при ПНЯ является наиболее частым симптомом, но определенных строго патогномоничных характеристик нарушений менструального цикла, указывающих на возможность развития ПНЯ в будущем у женщин с кариотипом 46, XX, не существует. Варианты нарушений менструального цикла при ПНЯ варьируют в диапазоне от спонтанной аменореи до длительной олигоменореи.
Иногда ПНЯ впервые проявляется после отмены комбинированных оральных контрацептивов (КОК) или после родов, когда не происходит возобновление очередной менструации. В подобных клинических ситуациях КОК «маскируют» развитие ПНЯ, поэтому нарушения менструального цикла, вазомоторные проявления и повышение уровня гонадотропинов появляются только после окончания приёма контрацептивов.
Ведущим признаком ПНЯ являются вазомоторные симптомы, которые у некоторых женщин впервые регистрируются задолго до нарушений менструального цикла, чаще возникая непосредственно перед менструацией, когда уровень эстрогенов находится на самом нижнем уровне. Кроме того, у некоторых женщин, принимающих КОК, могут наблюдаться приливы во время приёма неактивных таблеток.
Другим проявлением прогрессирующего эстрогенного дефицита при ПНЯ является сухость во влагалище и связанная с ней диспареуния.
Самым значимым последствием ПНЯ, особенно для молодых женщин, безусловно, считается остеопороз, приводящий к более высокой частоте остеопоротических переломов.
В исследовании с участием молодых женщин с кариотипом 46, XX и спонтанной ПНЯ было показано снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) в среднем на 2–3% по сравнению со здоровыми женщинами. Примерно 50% женщин с нормальным кариотипом и спонтанной ПНЯ имели признаки дефицита витамина Д, а также недостаточное потребление кальция.
В долгосрочной перспективе развитие ПНЯ ассоциируется с повышенными рисками сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, связанными, вероятно, с дисфункцией эндотелия.
Кроме того, было показано, что развитие ПНЯ может быть ассоциировано с небольшим увеличением риска общей смертности и смертности из-за ишемической болезни сердца, а также, возможно, ишемического инсульта. Однако в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать заместительную гормональную терапию (ЗГТ) при ПНЯ только лишь для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний или инсульта.
Сексуальная дисфункция также может быть следствием гипогонадизма при ПНЯ.
Было продемонстрировано, что женщины в возрасте до 43 лет, перенёсшие двустороннюю овариэктомию и не получающие ЗГТ эстрогенами, подвергаются повышенному риску деменции и снижения когнитивных функций. Аналогичные данные были получены при изучении женщин со спонтанной ПНЯ.
Для подавляющего большинства диагноз «ПНЯ» является психологически травмирующим, так как приводит к нарушению жизненных планов и надежд, связанных с рождением детей. В этой связи у женщин с ПНЯ нередко развиваются депрессивно-тревожные расстройства. Показано, что депрессия нередко возникает в связи с нарушением менструального цикла, предшествуя установлению окончательного диагноза «ПНЯ».
По данным проведённого исследования, женщины с ПНЯ и кариотипом 46 XX (n = 100) имели более высокие баллы по шкалам, оценивающим уровень депрессии и тревоги по сравнению с контрольной группой здоровых женщин (n = 60). Установлено, что диагноз «ПНЯ» вызывает симптомы тревоги и депрессии, подавленного настроения.
Трансвагинальное УЗИ
Почти у 75% с ПНЯ в яичниках могут быть обнаружены антральные фолликулы. Развитие аутоиммунного оофорита подтверждается обнаружением лютеиновых кист и увеличенными яичниками с большим числом кистозных образований.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз ПНЯ устанавливают женщинам до 40 лет с нарушениями менструального цикла по типу олиго- или аменореи в сочетании с высокой концентрацией ФСГ, характерной для постменопаузы. Наличие аменореи не является обязательным требованием для постановки диагноза ПНЯ, поскольку у женщин часто наблюдается временное восстановление функции яичников и спонтанные менструации, даже спустя годы после первых признаков ПНЯ.
Нормальные значения ФСГ могут быть не истинными для тех женщин с ПНЯ, у которых периодически восстанавливается функция яичников, поскольку ФСГ может снижаться до нормы для репродуктивного периода во время овуляторных циклов и увеличиваться до значений постменопаузального диапазона при олиго- или аменорее. При подозрении на «оккультную» ПНЯ, предлагается проводить измерение ФСГ на 3 день цикла у женщин с сохранённым менструальным циклом и в любой день – у женщин с аменореей. При повышении уровня эстрадиола> 100 пг/мл, измеренного одновременно с ФСГ, последний может находиться в диапазоне низких значений даже у женщин с аменореей из-за спонтанного развития какого-то единственного фолликула, что может ввести в заблуждение и диагноз «ПНЯ» не будет установлен.
Присутствие приливов и/или сухости во влагалище указывают на ПНЯ, поскольку данные симптомы не характерны для женщин с иными заболеваниями, сопровождающимися нарушением менструального цикла. Отсутствие этих симптомов не исключает диагноза «ПНЯ» из-за возможности временного спонтанного восстановления функции яичников у женщин с ПНЯ.
Прогестероновая проба не заменяет лабораторного обследования, поскольку периодическая выработка эстрадиола может привести к кровотечению отмены после приёма прогестерона, что не исключает диагноз «ПНЯ».
«Оккультная» форма ПНЯ
Подтверждение оккультной формы ПНЯ, которую также называют «сниженным овариальным резервом» при бесплодии, требует не только измерения уровня ФСГ и эстрадиола на 3 день менструального цикла, но и концентрации антимюллерова гормона (АМГ) и подсчёта числа антральных фолликулов (при трансвагинальном УЗИ). ФСГ, измеренный на 3-й день цикла, > 10-15 МЕ/л при одновременном уровне эстрадиола в сыворотке ≥80 пг/мл (294 пмоль/л), свидетельствует о более низкой фертильности и «оккультной» ПНЯ (таблица 1).
Важность ранней диагностики
Несмотря на то, что ранняя диагностика ПНЯ важна для профилактики остеопороза (и, возможно, для предотвращения более поздней ишемической болезни сердца), многим женщинам диагноз ПНЯ устанавливали значительно позже после появления первых эпизодов нарушения менструального цикла (5-летняя отсрочка в постановке диагноза регистрируется у 25% женщин). Кроме того, более 50% женщин со спонтанной ПНЯ указывают на то, что для верификации диагноза ПНЯ они были вынуждены обращаться к 3 или более акушерам-гинекологам.
Молодые женщины, у которых наблюдаются нарушения менструального цикла в течение трех или более месяцев подряд, должны быть тщательно обследованы при первом посещении. Наличие регулярных менструальных циклов указывает на то, что гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось функционирует нормально.
После верификации диагноза ПНЯ необходимо провести дополнительное обследование, чтобы определить причину ПНЯ и установить наличие сопутствующих заболеваний.
Женщины с наличием аутоантител к надпочечникам имеют риск развития надпочечниковой недостаточности в 50% случаев. Женщин с наличием аутоантител к надпочечникам следует обследовать на наличие надпочечниковой недостаточности с помощью кортизола в сыворотке крови и АКТГ в утреннем образце крови (в 8 утра).
Тестирование на антитела к 21-гидроксилазе может свидетельствовать не только о наличии недостаточности надпочечников, но и быть дополнительным лабораторным критерием для постановки диагноза аутоиммунного оофорита. Однако в редких случаях антитела к 21-гидроксилазе могут быть отрицательными из-за наличия антител к другим ферментам, таким как 17-гидроксилаза.
Даже если при первоначальном обследовании установлено, что функция надпочечников в норме, женщины с положительными тестом на аутоантитела к надпочечникам должны проходить тестирование ежегодно.
2. Молодые женщины со спонтанной ПНЯ должны быть обследованы для исключения аутоимунного тиреоидита. Обследование должно включать определение аутоантител к тиреопероксидазе.
Биопсия яичников для выявления аутоиммунного оофорита не рекомендуется.
3. Кариотипирование следует проводить как часть базового обследования всех женщин с ПНЯ. В целом у пациентов, у которых до развития ПНЯ было нормальное половое созревание, аномальный кариотип объясняет нарушение в небольшом проценте случаев. У женщин с аномалиями Х-хромосомы ПНЯ развивается после рождения здоровых детей. Женщинам с ПНЯ и наличием материала Y-хромосомы требуется овариэктомия из-за повышенного риска развития злокачественных заболеваний яичника.
4. Определение премутации FMR1. Существует ассоциация между ПНЯ и премутацией FMR1, связанной с синдромом ломкой Х-хромосомы. В случаях семейной ПНЯ примерно у 14% обнаруживается премутация FMR1. В спорадических случаях распространённость этой премутации составляет примерно 2%. Премутация FMR1 детерминирует постепенное развитие ПНЯ от «оккультной» стадии до аменореи (таблица 1).
Существует большое число генетических мутаций, вызывающих ПНЯ. В настоящее время не рекомендуется тестирование на редкие генетические заболевания, за исключением пациентов с фенотипическими проявлениями.
5. Оценка МПК с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии необходима женщинам с ПНЯ, т.к. ПНЯ является причиной развития остеопороза. У женщин с ПНЯ чаще возникают остеопоротические переломы.
Дальнейшее ведение женщин с диагнозом ПНЯ происходит с учётом широкого спектра важных аспектов здоровья, включающих эмоциональное здоровье, фертильность, сексуальную функцию, здоровье костей, сердечно-сосудистой системы и риск развития недостаточности надпочечников.
ЛИТЕРАТУРА
1. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 2009; 360:606.
2. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 67:604.
3. van Kasteren YM, Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Hum Reprod Update 1999; 5:483.
4. Cowchock FS, McCabe JL, Montgomery BB. Pregnancy after corticosteroid administration in premature ovarian failure (polyglandular endocrinopathy syndrome). Am J Obstet Gynecol 1988; 158:118.
5. Nelson LM, Anasti JN, Kimzey LM, et al. Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1470.
6. Taylor AE, Adams JM, Mulder JE, et al. A randomized, controlled trial of estradiol replacement therapy in women with hypergonadotropic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3615.
7. Hubayter ZR, Popat V, Vanderhoof VH, et al. A prospective evaluation of antral follicle function in women with 46,XX spontaneous primary ovarian insufficiency. Fertil Steril 2010; 94:1769.
8. Rebar RW, Connolly HV. Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril 1990; 53:804.
9. Alzubaidi NH, Chapin HL, Vanderhoof VH, et al. Meeting the needs of young women with secondary amenorrhea and spontaneous premature ovarian failure. Obstet Gynecol 2002; 99:720.
10. Pouillès JM, Trémollières F, Bonneu M, Ribot C. Influence of early age at menopause on vertebral bone mass. J Bone Miner Res 1994; 9:311.
11. Leite-Silva P, Bedone A, Pinto-Neto AM, et al. Factors associated with bone density in young women with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. Arch Gynecol Obstet 2009; 280:177.
12. De Vos M, Devroey P, Fauser BC. Primary ovarian insufficiency. Lancet 2010; 376:911.
13. Anasti JN, Kalantaridou SN, Kimzey LM, et al. Bone loss in young women with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1998; 91:12.
14. Gallagher JC. Effect of early menopause on bone mineral density and fractures. Menopause 2007; 14:567.
15. Popat VB, Calis KA, Vanderhoof VH, et al. Bone mineral density in estrogen-deficient young women. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2277.
16. Atsma F, Bartelink ML, Grobbee DE, van der Schouw YT. Postmenopausal status and early menopause as independent risk factors for cardiovascular disease: a meta-analysis. Menopause 2006; 13:265.
17. Parker WH, Broder MS, Chang E, et al. Ovarian conservation at the time of hysterectomy and long-term health outcomes in the nurses’ health study. Obstet Gynecol 2009; 113:1027.
18. Kalantaridou SN, Naka KK, Papanikolaou E, et al. Impaired endothelial function in young women with premature ovarian failure: normalization with hormone therapy. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3907.
19. Mondul AM, Rodriguez C, Jacobs EJ, Calle EE. Age at natural menopause and cause-specific mortality. Am J Epidemiol 2005; 162:1089.
20. Howard BV, Kuller L, Langer R, et al. Risk of cardiovascular disease by hysterectomy status, with and without oophorectomy: the Women’s Health Initiative Observational Study. Circulation 2005; 111:1462.
21. Ostberg JE, Storry C, Donald AE, et al. A dose-response study of hormone replacement in young hypogonadal women: effects on intima media thickness and metabolism. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:557.
22. Honigberg MC, Zekavat SM, Aragam K, et al. Association of Premature Natural and Surgical Menopause With Incident Cardiovascular Disease. JAMA 2019.
23. Jacobsen BK, Knutsen SF, Fraser GE. Age at natural menopause and total mortality and mortality from ischemic heart disease: the Adventist Health Study. J Clin Epidemiol 1999; 52:303.
24. de Kleijn MJ, van der Schouw YT, Verbeek AL, et al. Endogenous estrogen exposure and cardiovascular mortality risk in postmenopausal women. Am J Epidemiol 2002; 155:339.
25. Rocca WA, Grossardt BR, Miller VM, et al. Premature menopause or early menopause and risk of ischemic stroke. Menopause 2012; 19:272.
26. Kalantaridou SN, Vanderhoof VH, Calis KA, et al. Sexual function in young women with spontaneous 46,XX primary ovarian insufficiency. Fertil Steril 2008; 90:1805.
27. van der Stege JG, Groen H, van Zadelhoff SJ, et al. Decreased androgen concentrations and diminished general and sexual well-being in women with premature ovarian failure. Menopause 2008; 15:23.
28. de Almeida DM, Benetti-Pinto CL, Makuch MY. Sexual function of women with premature ovarian failure. Menopause 2011; 18:262.
29. Rocca WA, Bower JH, Maraganore DM, et al. Increased risk of cognitive impairment or dementia in women who underwent oophorectomy before menopause. Neurology 2007; 69:1074.
30. Ryan J, Scali J, Carrière I, et al. Impact of a premature menopause on cognitive function in later life. BJOG 2014; 121:1729.
31. Groff AA, Covington SN, Halverson LR, et al. Assessing the emotional needs of women with spontaneous premature ovarian failure. Fertil Steril 2005; 83:1734.
32. Orshan SA, Furniss KK, Forst C, Santoro N. The lived experience of premature ovarian failure. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 2001; 30:202.
33. Schmidt PJ, Luff JA, Haq NA, et al. Depression in women with spontaneous 46, XX primary ovarian insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:E278.
34. Benetti-Pinto CL, de Almeida DM, Makuch MY. Quality of life in women with premature ovarian failure. Gynecol Endocrinol 2011; 27:645.
35. Davis M, Ventura JL, Wieners M, et al. The psychosocial transition associated with spontaneous 46,XX primary ovarian insufficiency: illness uncertainty, stigma, goal flexibility, and purpose in life as factors in emotional health. Fertil Steril 2010; 93:2321.
36. Covington SN, Hillard PJ, Sterling EW, et al. A family systems approach to primary ovarian insufficiency. J Pediatr Adolesc Gynecol 2011; 24:137.
37. Mann E, Singer D, Pitkin J, et al. Psychosocial adjustment in women with premature menopause: a cross-sectional survey. Climacteric 2012; 15:481.
38. Biscotti CV, Hart WR, Lucas JG. Cystic ovarian enlargement resulting from autoimmune oophoritis. Obstet Gynecol 1989; 74:492.
39. Larrea F, Lisker R, Bañuelos R, et al. Hypergonadotrophic hypogonadism in an XX female subject due to 17,20 steroid desmolase deficiency. Acta Endocrinol (Copenh) 1983; 103:400.
40. Crisponi L, Deiana M, Loi A, et al. The putative forkhead transcription factor FOXL2 is mutated in blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome. Nat Genet 2001; 27:159.
41. Bannatyne P, Russell P, Shearman RP. Autoimmune oophoritis: a clinicopathologic assessment of 12 cases. Int J Gynecol Pathol 1990; 9:191.
42. Burrell LM, Murdoch A, Angus B, White MC. Autoimmune ovarian failure with elevated serum levels of luteinizing hormone and enlarged ovaries. Case report. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97:362.
43. Lonsdale RN, Roberts PF, Trowell JE. Autoimmune oophoritis associated with polycystic ovaries. Histopathology 1991; 19:77.
44. Welt CK, Hall JE, Adams JM, Taylor AE. Relationship of estradiol and inhibin to the follicle-stimulating hormone variability in hypergonadotropic hypogonadism or premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:826.
45. Welt CK, Falorni A, Taylor AE, et al. Selective theca cell dysfunction in autoimmune oophoritis results in multifollicular development, decreased estradiol, and elevated inhibin B levels. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:3069.
46. Mishell DRJ, Stenchever MA, Droegemueller W, Herbst AL. Primary and Secondary Amenorrhea. In: Comprehensive Gynecology, 3rd ed, Mosby, St. Louis 1997. p.1043.
47. Committee opinion no. 605: primary ovarian insufficiency in adolescents and young women. Obstet Gynecol 2014; 124:193.
48. Bakalov VK, Vanderhoof VH, Bondy CA, Nelson LM. Adrenal antibodies detect asymptomatic auto-immune adrenal insufficiency in young women with spontaneous premature ovarian failure. Hum Reprod 2002; 17:2096.
49. Bakalov VK, Gutin L, Cheng CM, et al. Autoimmune disorders in women with turner syndrome and women with karyotypically normal primary ovarian insufficiency. J Autoimmun 2012; 38:315.
50. van Kasteren YM, Hundscheid RD, Smits AP, et al. Familial idiopathic premature ovarian failure: an overrated and underestimated genetic disease? Hum Reprod 1999; 14:2455.
51. Marozzi A, Vegetti W, Manfredini E, et al. Association between idiopathic premature ovarian failure and fragile X premutation. Hum Reprod 2000; 15:197.
52. Hagerman RJ, Leavitt BR, Farzin F, et al. Fragile-X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) in females with the FMR1 premutation. Am J Hum Genet 2004; 74:1051.
53. Nishi Y, Hamamoto K, Kajiyama M, Kawamura I. The Perrault syndrome: clinical report and review. Am J Med Genet 1988; 31:623.
54. Meyers CM, Boughman JA, Rivas M, et al. Gonadal (ovarian) dysgenesis in 46,XX individuals: frequency of the autosomal recessive form. Am J Med Genet 1996; 63:518.
55. Betterle C, Rossi A, Dalla Pria S, et al. Premature ovarian failure: autoimmunity and natural history. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 39:35.
56. Turkington RW, Lebovitz HE. Extra-adrenal endocrine deficiencies in Addison’s disease. Am J Med 1967; 43:499.
57. Bakalov VK, Anasti JN, Calis KA, et al. Autoimmune oophoritis as a mechanism of follicular dysfunction in women with 46,XX spontaneous premature ovarian failure. Fertil Steril 2005; 84:958.
58. Betterle C, Volpato M, Rees Smith B, et al. I. Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase autoantibodies in adult patients with organ-specific autoimmune diseases: markers of low progression to clinical Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:932.
59. Kim TJ, Anasti JN, Flack MR, et al. Routine endocrine screening for patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1997; 89:777.
60. Khastgir G, Abdalla H, Studd JW. The case against ovarian biopsy for the diagnosis of premature menopause. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101:96.
61. Krauss CM, Turksoy RN, Atkins L, et al. Familial premature ovarian failure due to an interstitial deletion of the long arm of the X chromosome. N Engl J Med 1987; 317:125.
62. Gemmill RM, Pearce-Birge L, Bixenman H, et al. Y chromosome—specific DNA sequences in Turner-syndrome mosaicism. Am J Hum Genet 1987; 41:157.
63. Tho SP, McDonough PG. Use of Y DNA probes to identify children at risk for dysgenetic gonadal tumors. Clin Obstet Gynecol 1987; 30:671.
64. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics. ACOG committee opinion. No. 338: Screening for fragile X syndrome. Obstet Gynecol 2006; 107:1483.
65. Sherman S, Pletcher BA, Driscoll DA. Fragile X syndrome: diagnostic and carrier testing. Genet Med 2005; 7:584.
66. McConkie-Rosell A, Finucane B, Cronister A, et al. Genetic counseling for fragile x syndrome: updated recommendations of the national society of genetic counselors. J Genet Couns 2005; 14:249.
67. Wittenberger MD, Hagerman RJ, Sherman SL, et al. The FMR1 premutation and reproduction. Fertil Steril 2007; 87:456.
68. Sherman SL. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am J Med Genet 2000; 97:189.
69. Conway GS, Hettiarachchi S, Murray A, Jacobs PA. Fragile X premutations in familial premature ovarian failure. Lancet 1995; 346:309.
70. Welt CK, Smith PC, Taylor AE. Evidence of early ovarian aging in fragile X premutation carriers. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:4569.
71. De Caro JJ, Dominguez C, Sherman SL. Reproductive health of adolescent girls who carry the FMR1 premutation: expected phenotype based on current knowledge of fragile x-associated primary ovarian insufficiency. Ann N Y Acad Sci 2008; 1135:99.
72. Tucker EJ, Grover SR, Bachelot A, et al. Premature Ovarian Insufficiency: New Perspectives on Genetic Cause and Phenotypic Spectrum. Endocr Rev 2016; 37:609.