Что такое препараты офф лейбл
Off-label: просто о главном
В связи с участившимся упоминанием в СМИ термина «off-label use» будет не лишним вспомнить и разобраться, что он означает, где границы дозволенного в рекомендации лекарственных препаратов без показаний и как ситуацию трактует российское законодательство.
Что означает термин «off-label use»?
В переводе с английского — это использование лекарственного препарата «вне инструкции». То есть применение с медицинской целью не соответствует утвержденной государственными регулирующими органами инструкции по медицинскому применению.
Термин означает использование не по утвержденному показанию?
Не только. Термин имеет более широкое значение — применение по показанию, в лекарственной форме, дозе или схеме применения, в популяции пациентов, сведения о которых не содержит утвержденная инструкция по медицинскому применению препарата с актуальными на сегодняшний момент времени изменениями.
Например, в инструкции указан возраст «детям с 15 лет», при этом по рекомендации врача или провизора препарат приобретают для лечения ребенка более младшего возраста. Или рекомендации по приему антибиотика курсом в 5 дней вместо утвержденных и указанных в инструкции 3 дней. Или рекомендации по приему антигистаминных препаратов при бронхите. Или применение препарата для лечения ОРВИ, разрешенного только для его профилактики.
Почему это может быть опасно?
Это прежде всего опасно для самого пациента. Почему? Каждый лекарственный препарат перед одобрением его использования государственными регулирующими органами должен пройти определенные этапы — доклинические и клинические исследования I—III фазы. В ходе процедур оценивается как безопасность, так и эффективность применения препарата при данном заболевании (с указанием его формы или тяжести течения) именно у этой возрастной группы пациентов при введении в определенных схемах и дозах, из которых потом выбираются наиболее эффективные и безопасные. Это то, что касается оригинальных препаратов. Дженерики лишь повторяют их.
Важно понимать: для того, чтобы препарат был одобрен для медицинского применения, компания предоставляет большой объем информации, включая клинические данные о том, что он является эффективным и безопасным при его использовании по назначению. А это значит, что польза от применения препарата по показанию превышает потенциальные риски.
Кроме того, отсутствие показания в инструкции также может означать, что оно было отклонено (не одобрено) регулятором. А значит, риски превышают пользу от его применения.
Чем это грозит пациенту?
Нельзя ответить однозначно на этот вопрос. Как нельзя знать со 100%-ной уверенностью исходы клинического исследования по его завершению. Понятно, что off-label use серьезно повышает риски развития нежелательных побочных реакций, включая серьезные. Ведь в этой ситуации препарат «попадает в неисследованное поле».
Особое место занимает применение в педиатрии препаратов, разрешенных только во взрослой практике. Ребенок — это не маленький взрослый. Учитывая анатомические и физиологические возрастные особенности, нельзя рассчитать детскую дозу прямым пересчетом на килограмм массы тела, исходя из взрослой. Это может резко повысить риск развития токсического действия препарата.
Другой яркий пример — применение off-label ацетилсалициловой кислоты в качестве жаропонижающего препарата при ОРВИ у детей младше 15 лет. Это может привести к развитию угрожающего жизни синдрома Рея, при котором наблюдается токсическое поражение головного мозга и печени.
Каковы правовые аспекты этого явления? Предусмотрена ли в российском законодательстве ответственность фармацевта и провизора за рекомендацию препарата off-label? Об этом рассказывает директор юридической компании «Юнико-94», канд. юрид. наук Марат Милушин.
— Как трактует российское законодательство термин «off-label use»?
— Действующее российское законодательство «Об охране здоровья населения» и «Об обращении лекарственных средств» не оперирует понятием «off-label use» или его аналогом на русском языке.
Отметим, что согласно ч. 1 ст. 37 Федерального закона РФ № 323-ФЗ от 21.11.2011 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (в ред. от 03.07.2016) медицинская помощь организуется и оказывается в соответствии с порядками оказания медпомощи, обязательными для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями, а также на основе стандартов медпомощи, за исключением медпомощи, оказываемой в рамках клинической апробации.
При этом утвержденные Минздравом России обязательных для исполнения Порядки оказания медицинской помощи… не содержат запрета на применение лекарственных препаратов способами и в случаях, не предусмотренных инструкцией производителя по применению. В то же время во всех утвержденных Минздравом России Стандартах медицинской помощи… имеется примечание о том, что лекарственные препараты для медицинского применения, зарегистрированные на территории Российской Федерации, назначаются в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата для медицинского применения и фармакотерапевтической группой по анатомотерапевтическо-химической классификации, рекомендованной ВОЗ, а также с учетом способа введения и применения лекарственного препарата.
Однако указанная выше норма закона не требует строгого применения Стандартов медицинской помощи, а указывает лишь на то, что медпомощь оказывается на основе стандартов. Утвержденные же Минздравом России обязательные для исполнения «Порядки оказания медицинской помощи…» не содержат указаний на обязательность строгого применения Стандартов медицинской помощи…
Таким образом, в явном виде четкий запрет на применение лекарственных препаратов способами и в случаях, не предусмотренными инструкцией производителя по применению (off-label use или off-label), действующим законодательством не установлен.
— Предусмотрена ли в российском законодательстве ответственность фармацевта/провизора за рекомендацию препарата off-label? Зависит ли ответственность аптечных работников от того, какого рода рекомендации были сделаны: по незарегистрированным показаниям, изменена возрастная группа, режим дозирования или популяция пациентов (например, препарат рекомендован детям)?
— Действующее законодательство об обращении лекарственных средств в явном виде не предусматривает ответственности фармработника за указанные в тексте вопроса рекомендации.
Отметим также, что, как правило, за редчайшим исключением фармработники дают рекомендации покупателям устно, что практически исключает возможность доказывания пострадавшими от неправильной рекомендации покупателями лекарственного препарата факта получения такой рекомендации от фармработника.
Обязанности фармацевтических работников определены в ч. 3 ст. 73 Федерального закона РФ № 323-ФЗ от 21.11.2011 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (в ред. от 3.07.2016). В соответствии с данной нормой закона фармацевтические работники обязаны:
Согласно ч. 3 ст. 69 Федерального закона РФ № 61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств» (в ред. от 3.07.2016) возмещение вреда, причиненного здоровью граждан вследствие применения лекарственных препаратов, осуществляется в соответствии с законодательством Российской Федерации.
Гражданско-правовая ответственность за причинение вреда здоровью предусмотрена нормами гл. 59 Гражданского кодекса РФ.
Частью 2 ст. 118 Уголовного кодекса РФ за причинение тяжкого вреда здоровью по неосторожности, совершенное вследствие ненадлежащего исполнения лицом своих профессиональных обязанностей, предусмотрено наказание в виде ограничения свободы на срок до четырех лет, либо принудительных работ на срок до одного года с лишением права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью на срок до трех лет или без такового, либо лишение свободы на срок до одного года с лишением права занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью на срок до трех лет или без такового.
Таким образом, гражданско-правовая или уголовная ответственность фармацевтического работника в указанных в тексте вопроса случаях может наступить только при причинении вреда здоровью неправильным применением лекарственного препарата по рекомендации фармработника. При этом подлежит доказательству как сам факт наличия такого рода рекомендации, так и прямая связь между такой рекомендацией и причинением вреда здоровью гражданина.
Вне инструкций: для чего применяются препараты офф-лейбл
Следственный комитет РФ и Минздрав начали проверку НИИ имени Гельмгольца. Девятерым пациентам с отслоением сетчатки были сделаны уколы препарата «Авастин», и больные потеряли зрение. Правда, сейчас состояние пострадавших уже стабилизировалось. 30 сентября пациентам были сделаны операции. Главный врач НИИ глазных болезней имени Гельмгольца Марина Харлампиди, комментируя ситуацию в СМИ, подчеркнула, что все пострадавшие были с тяжелыми прогрессирующими заболеваниями зрения, и чтобы затормозить развитие болезни, требовались инъекции препарата. А массовый характер осложнений говорит о плохом качестве самого препарата.
Окончательные выводы можно будет сделать после результатов проверки. Пока же в обществе разгорелась жаркая дискуссия об использовании препаратов офф-лейбл.
Запрещено или разрешено?
Практика использования препаратов не по назначению давно применяется за рубежом. Чаще всего таким образом используются противосудорожные, сердечнососудистые и противоастматические препараты, и офф-лейбл они могут применяться в более чем 20% случаев.
Лига защиты прав пациентов уже обращалась в Минздравсоцразвития, Росздравнадзор и даже Генпрокуратуру, беспокоясь об участившемся использовании препаратов офф-лейбл. Организация предлагала инициировать проверки. В подобные структуры, занимающиеся защитой прав пациентов, поступают жалобы: пациенты считают, что врачи занимаются самодеятельностью, лечат их по своему усмотрению. Александр Саверский, президент Лиги, требовал прекратить практику применения препаратов офф-лейбл, то есть за пределами показаний, имеющихся в инструкции. Кстати, отмечает эксперт, среди указанных препаратов был и авастин. Но, замечает Саверский, в ответ он получил простой ответ: так живет весь мир.
Сам факт использования НИИ имени Гельмгольца авастина как препарата для лечения глазных заболеваний многие эксперты медицинской сферы считают нарушением. Александр Саверский говорит, что применение авастина запрещено в России. Хотя это нигде и не написано, но есть 238-я статья УК «Нарушение требований безопасности для жизни и здоровья потребителя» и статья 14 Административного кодекса. «Поскольку безопасность и эффективность не установлена по показаниям, по которым его применяют уже вне инструкции, то это и есть нарушение закона. А безопасность препарата устанавливается в ходе клинических испытаний.Инструкция есть документ по безопасности применения препарата», — говорит Александр Саверский.
В то же время директор института имени Гельмгольца Владимир Нероев в разговоре с корреспондентом «Правмира» отметил, что авастин – разрешенный в России препарат с апреля 2013 года. «Применяем мы его по рекомендации ВОЗ. У Минздрава России есть соглашение со Всемирной организацией здравоохранения, поэтому мы имеем полное право использовать авастин».
Врач Ольга Бабенко, которая в свое время участвовала в запуске препарата «Луцентис» (это более дорогой препарат, который и пытаются часто заменить авастином), полагает, что проблема кроется в другом. «Это однозначно не ошибка НИИ имени Гельмгольца, проблема в качестве препарата. Врачи центра помогают пациентам, а проконтролировать качество препарата они не могли. Такая высокопрофессиональная клиника не пойдет на какие-то махинации или выгоды для себя, это очень ответственные специалисты. Уверена, что пациенты были в курсе использования авастина».
Хотя, признает специалист, у авастина в инструкции по применению нет использования в офтальмологии.
Проблема же в том, считает Ольга Бабенко, в том, что авастин очень привлекателен для подделок, потому что по нему фиксируется огромный объем продаж, ведь он используется в онкологии. Поддельные партии этого препарата уже выявлялись несколько месяцев назад в аптеках Москвы. Возможно, случившееся объясняется некачественностью лекарства.
«Дело не в препарате, а в способе его применения. Тот же авестин создан для лечения ректальных форм рака. Это флакон большого объема,не выкинешь же его, — и его используют для многих пациентов. Могла попасть инфекция. Ровно такая же история была 5 лет назад», — замечает Александр Саверский.
Случившееся в НИИ имени Гельмгольца вызвало серьезные споры специалистов. Александр Саверский бьет тревогу. Например, в 2001 году было возбуждено уголовное дело по факту смерти беременной женщины. Она умерла из-за применения офф-лейбл препарата «сайтотек» — с его помощью ей вызвали роды. «Это препарат для лечения гастрита, а используют его в гинекологии. Этот препарат вызывает роды, сокращая гладкую мускулатуру матки. Но это мракобесие! – говорит Саверский. — Сейчас в родах он уже официально запрещен, но теперь с его помощью проводят аборты. Хотя говорят, что негласно акушеры все равно его используют и для рожениц. И не удивительно. Почему в выходные рожают на 40 процентов меньше, чем в будни? Потому что управляемые роды в интересах врачей. В выходные они не хотят работать, поэтому вызывают роды искусственно». И это только один из примеров негативных последствий использования препаратов офф-лейбл.
«Это наше спасение!»
Однако очень часто именно такой способ использования лекарств спасает жизни.
У 11-летнего сына Елены А.– недиагностированное заболевание, предположительно — гистиоцитоз из клеток Лангерганса, мальчик болеет с 8 лет. Спасение пришло именно благодаря использованию препаратов офф-лейбл. «Мы обошли все клиники Москвы, прошли много обследований. Ездили в Германию. Ставились предположительные диагнозы, но подтвердить их было невозможно, из-за того, что очаги располагаются в позвоночнике, и взятие биопсии — большой риск, — рассказала Елена корреспонденту «Правмира». — На сегодняшний момент у ребёнка 5 патологических компрессионных переломов позвоночника. Лишь один врач не стал занимать выжидательную позицию и постарался остановить процесс. Ребёнку был назначен противоопухолевый препарат, который применяется при костных метастазах. И процесс остановился. Мы до сих пор не знаем точного диагноза, но по крайней мере за полтора года после лечения переломов больше не было. И я благодарна врачу, который рискнул. А если врача поставить в жесткие рамки и не дать возможности за них выходить, пострадают прежде всего пациенты».
Директор благотворительного фонда «Хрупкие люди» Елена Мещерякова, в свою очередь, так же рассказывает, что для лечения несовершенного остеогенеза нет лекарств, поэтому и приходится использовать лекарства офф-лейбл. «Есть симптоматическое лечение – и это те самые бифосфонаты, которые во всем мире применяются офф-лейбл. В инструкции к препарату не указан несовершенный остеогенез. Но уже существует большое количество медицинских исследований, и эффективность препарата в этом ключе доказана, тем более нет побочных эффектов».
Елена Мещерякова признает, что в России использовать препараты офф-лейбл сложно: потому что ответственность ложится на врачей, и они не хотят ее на себя взваливать. «Мы столкнулись с проблемой использования бифасфонатов для «хрупких людей», потому что врачи боятся отвечать за последствия», — говорит Елена.
Эксперт отмечает, что при этом в каждой клинике есть комитет по этике, который принимает решение о лечении заболеваний теми или иными препаратами или аппаратами. И решение такого этического комитета обязательно. В НИИ Гельмгольца решение об использовании авастина тоже наверняка проходило через такой комитет. И это правильно. «Процедура должна быть регламентирована, тогда врачи будут ощущать себя защищенными, будут понимать, что они не лично несут ответственность, а вместе с клиникой», — полагает Елена Мещерякова. И такой подход должен быть системным, ведь фактов такого использования препаратов даже не сотни, а тысячи. В то же время это оградит пациентов от недобросовестных врачей, которые часто прописывают препараты по собственному разумению.
Но все сваливать на использование лекарства офф-лейбл неправильно. «Эта ситуация уже ударила по нам, — тревожится Елена Мещерякова. — Я думаю, если я сейчас снова пойду по врачам с ребенком, мне все будут заново отказывать. Придется заново добиваться доверия врачей».
Детский вопрос
Кстати говоря, вне инструкций действительно очень часто лекарства используют именно педиатры, и это вынужденная мера. Поэтому Александр Саверский, например, не считает применение «взрослых» препаратов для детей принципом офф-лейбл. Тут все объясняется подходом фармацевтических компаний, которые не прописывают в инструкциях к лекарству возможность его использования для ребенка, хотя это возможно.
«Все лекарства, зарегистрированные Госреестром, может использоваться и для ребенка. Просто в инструкцию это не заносится. Закон не делит пациентов на группы. Когда компания заносит в инструкцию ограничения для использования лекарства для ребенка – с мыслями «не дай бог, мало ли что», это фактически превращается в нарушение Конвенции о правах ребенка. Поэтому производители этого не пишут. Или же пишут из перестраховки», — говорит Саверский. А по сути – препараты просто не проходят клинические исследования на несовершеннолетних, здесь много юридических проблем, да и такие исследования очень дорогие.
По данным ВОЗ, для 75% детских заболеваний еще нет специальных педиатрических препаратов. Поэтому врачи и оказываются перед выбором: или ты рискуешь и спасаешь ребенка, или не лечишь его – понимая последствия.
Давайте договариваться!
Давид Мелик-Гусейнов соглашается с тем, что лечение и поддержание здоровья хрупких детей – как вообще лечение пациентов с редкими заболеваниями, для которых сложно подобрать препараты — очень важный нюанс. «Если мы накажем врача, то такой ребенок никогда не получит лечения. Поэтому тему офф-лейбл нужно поднимать на очень высоком системном уровне. И она не должна замалчиваться. А эта проблема с каждым годом все актуальнее, потому что у новых препаратов выявляются побочные действия и эффекты, а новых неизвестных форм заболеваний тоже становится много».
Поэтому специалисты убеждены: нужно приходить к какому-то общему решению. Просто «запрещать и не пущать» — не выход из ситуации.
«Конечно, тут всегда присутствует скользкий момент. Обычно целевое, основное лекарство, стоит дороже, и его пытаются заменить более дешевым вариантом – в качестве офф-лейбл. И в таком случае применение офф-лейбл этого другого препарата уже можно считать неправильным. Так делать нельзя, — считает Давид Мелик-Гусейнов. – Но если все запротоколировано и есть согласие пациента лечиться по определенной технологии, и в том числе препаратом офф-лейбл, это легально. Однако ответственность все же лежит на враче. Но кажется, что если пациент подписывает согласие, то врач всю ответственность переносит на пациента. В итоге может случиться трагедия: ведь пациент не знает, как правильно лечить такое заболевание, а врач не отвечает за результат».
Кстати, вообще разговор о дороговизне оригинальных препаратов, имеющих целевое назначение для конкретного заболевания, эксперт считает безосновательным. Возьмем случай использования авестина. Кто-то ссылается на высокую цену луценсиса — поэтому, говорят врачи, его заменяют авестином. Но ведь не пациенты оплачивают лечение. Почему клиники говорят о стоимости препаратов? «Это ургентные состояния, то есть помощь требуется срочная. В этих случаях не пациент платит за лечение, — напоминает Давид Мелик-Гусейнов, считая неправильным использование препаратов офф-лейбл только исходя из стоимости лекарств. – Ведь когда стоит вопрос потерять зрение или нет, то есть решение и лечение нужно срочное, лечение происходит за счет ОМС. Очень странная конструкция, когда используется более дешевый препарат».
Эксперт убежден: возможности использования лекарств офф-лейбл нужно оставить, но их нужно четко прописать. «Для подопечных Елены Мещеряковой действительно нет других препаратов, другими лекарствами их не вылечишь. Нужно какое-то движение от государства или компаний-производителей: или зарегистрировать новые способы применения препаратов, чтобы это было прописано в инструкциях, или разработать новый препарат».
«Нужно где-то прописать четко в законе, разрешен офф-лейбл препарат или запрещен. Не должно быть толкований. И я бы сделал перечень таких препаратов», — предлагает Давид Мелик-Гусейнов.
Александр Саверский полагает, что для того, чтобы легализовать использование препаратов офф-лейбл, нужно, чтобы прошло как минимум три разных исследования, подтверждающих эффективность такого использования. Это не должно проходить за счет государства: можно использовать уже готовые исследования на основании тех практических данных, когда эти препараты используются.
Президент Лиги защиты прав пациентов предлагает следующие принципы использования препаратов офф-лейбл. Если для лечения определенной нозологической формы имеется разрешенный препарат, доказавший свою эффективность и безопасность, то препараты офф-лейбл не применяются. Если дя спасения жизни и здоровья пациента нет иного выхода, чем применение препарата на особых условиях, то препарат офф-лейбл применяется. Цена препаратов не должна быть основанием для применения других препаратов офф-лейбл. Наконец, препарат может быть допущен к применению офф-лейбл, если есть хотя бы три различных исследования (или одно многоцентровое), достаточные по уровню достоверности и масштабу, позволяющие установить, что препарат эффективен и безопасен. Наконец, препарат для применения офф-лейбл должен получить рекомендацию хотя бы двух научных учреждений и профессиональной медицинской ассоциации России, члены которой занимаются той нозологией, для которой должен быть применен препарат офф-лейбл.
«Нам всем нужно достичь какого-то общественного договора, чтобы легализовать такое использование препаратов. Экспертам нужно обсудить ситуацию и принять решение. Кстати, в этом обсуждении стоит принять участие и тем фондам или пациентским организациям, которые знакомы с использованием препаратов офф-лейбл, — тем же мамам хрупких детей, и родителям других детей с редкими заболеваниями», — предлагает Александр Саверский.
ПРОБЛЕМА ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ «OFF-LABEL» В РОССИИ
ПРОБЛЕМА ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ «OFF-LABEL» В РОССИИ
1 ORCID: 0000-0002-6491-0287;
2 ORCID: 0000-0001-6657-8356;
3 ORCID: 0000-0002-2072-9355;
1, 2, 3 СГМУ им. В.И. Разумовского, Саратов, Россия
* Корреспондирующий автор (ovchinnikova.11b[at]gmail.com)
Аннотация
В статье всестороннее исследовано понятие «off-label» терапии, которое отсутствует в российском законодательстве. Рассмотрены процедура и критерии ее применения в России и зарубежных странах. Проанализирована судебная практика по вопросу использования лекарственных препаратов вне инструкции, изучено мнение российских врачей по данному вопросу. Авторы приходят к выводу о необходимости закрепить в российском законодательстве понятие «off-label» терапии, а также расширить критерии использования лекарств «off-label».
Ключевые слова: терапия вне инструкции, терапия, off-label, лекарственные препараты, международные стандарты.
THE PROBLEM OF APPLYING “OFF-LABEL” MEDICATION IN RUSSIA
1 ORCID: 0000-0002-6491-0287;
2 ORCID: 0000-0001-6657-8356;
3 ORCID: 0000-0002-2072-9355;
1, 2, 3 Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky; Saratov, Russia
* Corresponding author (ovchinnikova.11b[at]gmail.com)
Abstract
The article comprehensively examines the concept of “off-label” therapy, which is missing from the Russian legislation. The authors consider the procedure and criteria for its application in Russia and other countries. The article analyses the court practice on the usage of non-instructed medication and examines the opinion of Russian doctors on this issue. The authors conclude that it is necessary to fix the concept of “off-label” therapy in Russian legislation and to expand the criteria for using “off-label” medication.
Keywords: non-instructed therapy, therapy, off-label, medication, international standards.
Введение
Терапия «вне инструкции» («off-label») – использование медицинских средств и препаратов согласно рекомендациям, лекарственной форме, дозировке для популяции, с учетом других критериев применения, которые не были прописаны в лекарственном препарате (ЛП) [1]. Таким образом, данная схема лечения не утверждена государственными органами, регулирующими обращение лекарственных средств. К «off-label» терапии принято относить обращение незарегистрированных в стране ЛП, а именно тех, на которых нет лицензии (unlicensed). Кроме того, к ней принято относить потребление зарегистрированных ЛП, которые по показаниям, дозировке, лекарственным формам и путям введения в организм не соответствуют утвержденной инструкции.
Врачи всех стран неизбежно сталкиваются с потребностью выписывать ЛП «off-label», поэтому в некоторых государствах указанную терапию утвердили законом, с контролем ее применения. В США, Евросоюзе контроль в медицине за использование препаратов «вне инструкции» осуществляют те же органы государственной власти, которые ответственны за осуществление клинических исследований, регистрирование, реализацию на территории государства медицинских средств и лекарств.
В США – FDA [2] (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), на официальном Интернет-ресурсе которого в понятной форме для врачей и пациентов указаны сведения об использовании препаратов «вне инструкции»: условия и принципы их применения для лечения больных. Управление, с одной стороны, строго регламентирует назначение ЛП, но, с другой стороны, предоставляет врачам относительную свободу. При необходимости доктор может выслать запрос производителю лекарства о возможности его применения в другой дозировке. Если производитель подтвердит, что для осуществления терапии можно назначать другую дозировку, то данной информации достаточно для применения препарата в иной дозировке.
В странах Европы было сформировано Европейское агентство лекарственных средств EMA [3] (European Medicines Agency – агентство по оценке ЛП на их соответствие параметрам, описанным в Европейской Фармакопее). Оно занимается проверкой потребления лекарств, включая «вне инструкции», взаимодействует с медицинскими организациями, врачами, занимающимися частной практикой, с целью определения побочных эффектов, способных стать поводом для изъятия из обращения данного препарата на территории Европы [4]. Кроме национальных исследований европейские государства могут апеллировать к результатам общеевропейских научных изысканий, что позволяет существенно расширить доказательную базу при назначении препаратов «вне инструкции».
Бесконтрольное использование ЛП «off-label» может являться причиной возникновения весьма отрицательных последствий как для врачей, так и для обратившихся к ним пациентов. Произошедший во Франции в 2011 году случай указывает на необходимость обязательного законодательного регулирования применения и контроля медицинских средств «off-label». Препарат «Медиатор» (Mediator) выпускался с 1976 года и сначала прописывался только диабетикам, страдавшим от лишнего веса. Чуть позже он был рекомендован людям, желающим избавиться от избыточной массы тела, при этом являющимся абсолютно здоровыми. Позже выяснилось, что данный препарат оказывал негативное влияние на сердечно-сосудистую систему, что приводило к летальным исходам. Погибло более 500 человек, а многие исследователи озвучивают более страшные цифры: 2 тысячи смертей и до 3,5 тысячи тяжело заболевших. Описанный случай стал поводом для ужесточения мер контроля обращения лекарств во Франции [5].
В 2007 году больничные кассы Федеративной Республики Германии, выступающие в качестве страховых фондов, которые оплачивают лечение застрахованных жителей, врачебные палаты, защищающие интересы врачей, союзы фармакологических организаций пришли к единому мнению по поводу использования препаратов «off-label». Данные организации согласовали назначение лекарственных препаратов без инструкции при выполнении трех кумулятивных параметров [6]:
1) наличие тяжелого заболевания, угрожающего жизни человека, значительно ухудшающее его здоровье;
2) недоступность специфических или иных лечебных средств;
3) наличие данных о необходимости оказания больному паллиативной помощи.
Результатом многочисленных работ над принципами регулирования, правилами использования ЛП «вне инструкции» на общем европейском уровне стал проект Декларации о надлежащей практике использования лекарств не по назначению (Declaration on Good Off-Label Use Practice, в 2015 году) [7]. В июне 2016 г. этот документ был одобрен 30 профессиональными союзами медицинских работников Европы, общественными объединениями пациентов, среди которых наиболее известны European Federation of Neurological Associations, European Medical Association, European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs. В Декларации были значительно расширены и детализированы критерии использования лекарств «off-label»:
1) наличие медицинской необходимости, основанной на полученных данных при осмотре и обследовании пациента;
2) отсутствие лицензированных альтернатив терапии, приемлемых для пациента;
3) обзор и критическая оценка имеющихся научных данных по определенному лекарственному препарату, что необходимо для принятия решения о непрямом использовании препарата в конкретном случае;
4) пациентам (или их законным представителям) должна быть предоставлена полная информация о назначенной терапии;
5) фиксация результатов применения в определенных документах, что важно для прогноза неблагоприятных событий, которые возникают при применении лекарств не по назначению.
Согласно статистическим данным «off-label» терапия чаще всего используется в педиатрической и онкологической практике. К данному виду терапии в педиатрии относится назначение антигипертензивных препаратов детям, имеющим сердечно-сосудистые заболевания, а также анальгетиков при болевом синдроме, психотропных препаратов – при болезнях центральной нервной системы. Это связано с тем, что производители ЛП не могут проводить клинические исследования на детях, в результате чего обязаны указывать в инструкции возрастные ограничения. Поэтому для детей в педиатрии во многих случаях отсутствуют аналоги лекарств, применяемых для лечения взрослых людей. Согласно зарубежным исследованиям частота назначений «вне инструкции» находится в широком диапазоне. А в определенных государствах она может составлять 80% [8],[9].
На официальном сайте Министерства здравоохранения Российской Федерации 30 января 2020 года были размещены временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (2019-nCoV)» [10], в которых в главе 4 было отмечено отсутствие этиотропный терапии с позиции доказательной медицины для лечения 2019-nCoV инфекции. Кроме того, в настоящее время отсутствуют ЛП, применение которых включают коронавирусную инфекцию, вызванную штаммом 2019-nCoV. Таким образом, упомянутые в методических рекомендациях лекарственные препараты применяются для лечения коронавирусной инфекции на основании анализа опыта их применения «офф-лейбл».
Порядок применения препаратов«off-label» в российском здравоохранении регламентируется п. 15 ст. 37 ФЗ 323 «Об охране здоровья граждан в Российской Федерации» [11], в соответствии с которым применение лекарственных средств, не входящих в список клинических рекомендаций, возможно по решению врачебной комиссиив случаях индивидуальной непереносимости или по жизненным показаниям. Согласно ПриказуМинздраваРоссииот 2 декабря 2013 года № 886н «О внесении изменений в порядок создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации, утвержденный приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 5.05.2012г. N 502н, и в порядок назначения и выписывания лекарственных препаратов, утвержденный приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20.12.2012г. N 1175н»[12], врачебная комиссия назначается по приказу руководителя медицинской организации. Положение о врачебной комиссии, порядок ее работы, состав комиссии утверждаются руководителем медицинской организации. Врачебная комиссия включает в себя председателя, одного или двух заместителей председателя, секретаря и членов комиссии. Руководитель медицинской организации или заместитель руководителя медицинской организации, как правило, является председателем врачебной комиссии. В состав врачебной комиссии входят заведующие структурными подразделениями медицинской организации, врачи-специалисты из числа работников медицинской организации. Заседания врачебной комиссии проводятся не реже одного раза в неделю на основании планов-графиков, утверждаемых руководителем медицинской организации, а также, при необходимости, могут проводиться внеплановые заседания врачебной комиссии по решению руководителя медицинской организации. Решение врачебной комиссии оформляется протоколом, который вносится в медицинскую карту больного. Выписка из протокола предоставляется пациенту или его законному представителю по его заявлению. При вынесении решения врачебная комиссия руководствуется действующим законодательством в сфере здравоохранения.
Вместе с тем, в документах отсутствуют чёткие критерии применения препаратов «off-label» врачами, что является правовой неопределенностью их назначения и применения, которая приводит к отрицательным последствиям профессиональной деятельности российских врачей и может весьма негативно сказаться на здоровье пациентов.
Например, основным показанием для назначения препарата «Сайтотек» является язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. В 2016 г. в республике Дагестан он применялся «вне инструкции», а именно, для прерывания беременности, что привело к летальному исходу молодой женщины. Родители погибшей обратились в суд с иском для возмещения вреда. Во время разбирательства было установлено, что причиной смерти стало применение «off-label» препарата «Сайтотек». В итоге, суд требования истцов удовлетворил, а медицинское учреждение было привлечено к гражданско-правовой ответственности [13].
В 2014 году в г. Улан-Удэ была осуждена фельдшер, которая выполнила пациенту инъекцию антибиотика «Цефтриаксон», предварительно разбавив препарат раствором для инъекций «Лидокаин-буфус». В результате проведенной медицинской манипуляции пациент скончался. В ходе судебного разбирательства было выяснено, что, согласно инструкции к Цефтриаксону, его разведение лидокаином не предусмотрено. Фельдшер скорой помощи была приговорена к лишению свободы согласно части 2 ст. 109 УК РФ («Причинение смерти по неосторожности вследствие ненадлежащего исполнения лицом своих профессиональных обязанностей») [14].
Методы и принципы исследования
С целью изучения реальной практики назначения лекарственных препаратов «off-label» в России нами было проведено анкетирование среди 168 врачей различных специальностей и категорий, работающих в государственных и муниципальных медицинских организациях г. Саратова. Каждому респонденту следовало ответить на вопросы анкеты анонимно, указав лишь данные о соответствующей профессиональной категории, специальности (см. рисунок 1), стаже и месте работы на специально предусмотренном индивидуальном бланке. Каждый вопрос предусматривал от одного до нескольких правильных ответов.
Полученные данные были обработаны и занесены в статистические таблицы программы Microsoft Excel для дальнейшего изучения. В ходе исследования нами были получены результаты, составлены диаграммы.
Основные результаты
Рис. 1 – Структура специальностей респондентов в %
Средний возраст и стаж врачей женщин составил 39 и 12 лет соответственно, у врачей мужчин – 44 и 16 лет. Большая часть опрошенных, а именно – 72%, имеет высшую категорию, вторую – 17%, третью – 11%.
Все без исключения участники анкетирования считают, что врачу следует руководствоваться при назначении лекарственного препарата инструкцией к нему, при этом 96% из них добавляют, что необходимо в индивидуальном порядке учитывать его переносимость конкретным пациентом. 47% опрошенных врачей руководствуются клиническими рекомендациями по нозологии пациента, а 26% используют свой клинический опыт.
Знакомы с проблемой назначения лекарственных препаратов «off-label» 68% опрошенных.
62,5% респондентов согласились с необходимостью назначения препаратов «вне инструкции», при этом 65% из них сталкиваются с необходимостью назначения ЛП «off-label» довольно часто (примерно 2-3 раза в месяц), а 35% встречались с подобными назначениями единожды.
Исходя из практики врачей основными причинами назначения ЛП «off-label» являются «отсутствие альтернативных методов лечения», необходимость оказания паллиативной помощи тяжело больным пациентам (см. рисунок 2).
Рис. 2 – Распределение причин назначения терапии вне инструкции в %
Чаще всего назначают ЛП вне инструкции терапевты и педиатры. Из всех опрошенных терапевтов 82% используют данную практику, а педиатры её применяют все без исключения.
Заключение
Таким образом, проблема назначения лекарственных препаратов вне инструкции, или «off-label» существует и в российской системе здравоохранения. Врачи всех специальностей без исключения сталкиваются с необходимостью назначения ЛП «off-label». Отсутствие в российском законодательстве регламентации применения «off-label» терапии лишает пациентов возможности лечения тяжелых случаев заболеваний, при которых нет альтернативных методов лечения. Сложившаяся судебная практика по «off-label» терапии заставляет врачей не применять её на практике, что не является правильным и не соответствует интересам пациентов. Для решения этих проблем считаем необходимым закрепить в российском законодательстве понятие «off-label» терапии, а также критерии использования лекарств «off-label».