Что такое пга в медицине

Первичный гиперальдостеронизм

Общая информация

Краткое описание

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) – группа гетерогенных по этиологии, патогенезу и морфологии заболеваний, характеризующихся избыточной и независимой от ренин-ангиотензиновой системы продукцией альдостерона и сопровождающихся артериальной гипертензией, гипокалиемией и метаболическим алкалозом [1].

Название протокола: Первичный гиперальдостеронизм
Код протокола:

Код(ы) МКБ-10: Е26.0

Сокращения, используемые в протоколе:
АГ – артериальная гипертензия
АД – артериальное давление
АПА – альдостеронпродуцирующая аденома
АПРА – альдостеронпродуцирующая ренинчувствительная аденома
АПФ – ангиотензинпревращающий фермент
ГПГА – глюкокортикоидподавляемый гиперальдостеронизм
ИГА – идиопатический гиперальдостеронизм
ПГА – первичный гиперальдостеронизм
ПГН – первичная гиперплазия надпочечника
УЗИ – ультразвуковое исследование

Дата разработки протокола: апрель 2013.

Категория пациентов: пациенты с АГ, резистентной к стандартной гипотензивной терапии.

Пользователи протокола: врачи общей практики, эндокринологи, терапевты, кардиологи, хирурги и сосудистые хирурги.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Клиническая классификация

ПГА протекает в следующих формах:
Альдостеронпродуцирующая аденома (АПА) или синдром Конна (доброкачественная аденома коры надпочечника), который составляет 60-80% случаев ПГА.
Идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА) – обусловленный двусторонней гиперплазией надпочечников форма ПГА (30-40% случаев).
Глюкокортикоидподавляемый гиперальдостеронизм (ГПГА) – редкое семейное заболевание, составляющее около 3% ПГА [1].

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень диагностических мероприятий

Основные
В амбулаторных условиях:
— определение калия в сыворотке крови,
— определение уровня альдостерона плазмы крови,
— УЗИ надпочечников,
— сцинтиграфия надпочечников,
— компьютерная томография надпочечников.

В стационаре:
— Определение альдостерона плазмы крови и активности ренина плазмы, взятой в положениях стоя и лежа.
— Проведение пробы с пероральной нагрузкой натрием.
— Проведение пробы с внутривенной нагрузкой изотоническим раствором хлорида натрия.
— Проведение пробы с флюдрокортизоном.
— Проведение ортостатической пробы с высокосолевой диетой с последующим определением альдостерона в суточной моче до и после пробы.

Дополнительные
— Общеклинические и биохимические анализы, необходимые в период предоперационной подготовки.
— Магнитно-резонансная томография надпочечников, при необходимости с контрастированием.

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез
Головные боли, повышение АД, мышечная слабость, особенно в икроножных мышцах, судороги, парастезии в ногах, полиурия, никтурия, полидипсия. Начало заболевания постепенное, симптомы проявляются после 40 лет, чаще диагностируется в 3-4 декаде жизни.

Физикальное обследование
Гипертонический, неврологический и мочевой синдромы [2].

Лабораторные исследования
— Определение калия в сыворотке крови (в норме 3,3-5,3 ммоль/л). При ПГА имеет место гипокалиемия.

— Ортостатическая проба – определение альдостерона плазмы крови (в норме в положении лежа 7,5-150 пг/мл или 21-417 пмоль/л, в положении стоя – 35-300 пг/мл или 97-834 пмоль/л). При ПГА уровень альдостерона превышает норму в 1,5-2 раза.

— Определение активности ренина плазмы (в норме в положении лежа 0,5-1,9 нг/мл/ч, в положении стоя – 1,9-3,8 нг/мл/ч). При ПГА активность ренина плазмы снижается.

— Проведение пробы с пероральной нагрузкой натрием. Больному назначают диету с содержанием 9-10 г/ сут натрия хлорида в течение 3-4 дней с определением уровня калия в плазме крови утром в 8 часов: до, в 1-й и 5-й день проведения пробы (в норме уровень калия в крови не изменится, при гиперальдостеронизме имеет место гипокалиемия).

— Проба с внутривенной нагрузкой изотоническим раствором хлорида натрия. Больному в течение 3 дней назначаются 5-10 г поваренной соли в сутки, постельный режим. Внутривенно капельно вводится 2 л 0,9% раствора хлорида натрия со скоростью 500 мл в час с определением уровня альдостерона в крови до и после инфузии изотонического раствора (в норме уровень альдостерона снижается в 3 и более раз и не превышает 50 пг/мл, а у больных с ПГА уровень альдостерона либо не меняется, либо остается выше 60 пг/мл).

— Проба с флюдрокортизоном с назначением их больному в дозе 100 мкг 4 раза в день в течение 3 дней. На 4-й день берется кровь на альдостерон в положении стоя (в норме уровень альдостерона после пробы не превышает 50 пг/мл). Если уровень альдостерона после пробы превышает 50 пг/мл, то диагностируется ПГА.

— Ортостатическая проба с определением альдостерона в суточной моче до и после пробы с высокосолевой диетой (в норме 2-26 мкг/сут или 6-72 нмоль/сут). У больных с ПГА экскреция альдостерона суточной мочой после пробы не снижается или остается выше 11 мкг/сут.

Инструментальные исследования
УЗИ, сцинтиграфия, компьютерная томография, магнитно-резонансная компьютерная томография надпочечников. При ПГА определяется плотное образование округлой или овальной формы с четкими границами различного размера [3].

Консультации специалистов
Консультации кардиолога, эндокринолога, сосудистого хирурга для подтверждения диагноза первичного гиперальдостеронизма и выбора тактики лечения.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика форм ПГА [1,4]

Снижение или без изменений

Снижение или без изменений18-гидрокортикостерон сыворотки> 100 нг/дл> 100 нг/дл> 100 нг/длЭкскреция 18-гидроксикортизола> 60 мкг/сут> 60 мкг/сутЭкскреция тетра-гидро-18-окси-кортизола> 15 мкг/сутКомпьютерная томография надпочечниковУзел с одной стороныУзел с одной стороныДвусторонняя гиперплазия, ± узлыОдносторонняя
гиперплазия,
± узлыКатетеризация надпочечниковых венЛатерализацияЛатерализацияЛатерализации нетЛатерализации нет

Лечение

Цель лечения
Коррекция АД, восстановление калиевого гомеостаза в дооперационном этапе, оперативное удаление опухоли надпочечника для устранения гиперальдостеронизма.

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение
Щадящий режим, ограничение поваренной соли до

Госпитализация

Информация

Источники и литература

Информация

III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола
1. Базарбекова Р.Б. – д.м.н., профессор, зав. кафедрой эндокринологии РГКП «Алматинский государственный институт усовершенствования врачей»
2. Жуманова Б.М. – к.м.н., доцент кафедры эндокринологии РГКП «Алматинский государственный институт усовершенствования врачей»
3. Досанова А.К. – к.м.н., ассистент кафедры эндокринологии РГКП «Алматинский государственный институт усовершенствования врачей».

Рецензент: д.м.н., профессор кафедры эндокринологии Казахского Национального медицинского университета имени С.Д. Асфендиярова Нурбекова А.А.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Указание условий пересмотра протокола: Данный протокол подлежит пересмотру каждые три года, а также при появлении новых доказанных данных по проведению процедуры реабилитации.

Источник

Первичный гиперальдостеронизм

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) − клинический синдром, обусловленный повышенной секрецией альдостерона при опухолевом или гиперпластическом процессе в коре надпочечника.

Этиология

Альдостерома надпочечника — солитарная опухоль (аденома) коры надпочечника, секретирующая альдостерон. Около 80% альдостером из-за полной утраты обратной отрицательной связи между опухолевыми клетками и ренин-ангиотензиновой системой абсолютно автономно продуцируют альдостерон, а 20% аденом надпочечника, секретирующих альдостерон, бывают в разной степени чувствительными к ангиотензину II. Очень редким вариантом (0,3–1%) солитарной опухоли надпочечника с гиперсекрецией альдостерона считают карциному, продуцирующую альдостерон. В силу низкой дифференцировки клеток этой опухоли характерна их резистентность к ангиотензину II.

Идиопатический гиперальдостеронизм.

Морфологическим субстратом идиопатического гиперальдостеронизма служит двусторонняя диффузно-узелковая гиперплазия. При этой форме заболевания аденоматозные изменения в надпочечнике нередко могут достигать размеров макроаденомы (>1 см). Основной отличительной чертой идиопатического гиперальдостеронизма от альдостеромы надпочечника считают функциональную зависимость клеток коры надпочечника от ангиотензина II даже при самых низких значениях активности ренина в крови.

Односторонняя надпочечниковая гиперплазия – редкая форма ПГА. Для данной формы болезни характерно одностороннее поражение при отсутствии аденоматозных изменений. Патогенез функциональных изменений при односторонней надпочечниковой гиперплазии неясен.

Глюкокортикоидзависимый (глюкокортикоидподавляемый) гиперальдостеронизм (семейный гиперальдостеронизм 1-го типа) выявляют крайне редко. Это заболевание считают наследственным (аутосомно-доминантный тип наследования). При нем синтез альдостерона происходит в пучковой зоне коры надпочечника под регуляторным влиянием АКТГ в отличие от других форм ПГА, когда альдостерон синтезируется в клубочковой зоне. При глюкокортикоидзависимом гиперальдостеронизме, который резистентен к ангиотензину II, отмечают отчетливый терапевтический эффект после назначения глюкокортикоидов.

Синдром эктопированной продукции альдостерона − крайне редкая причина ПГА, возникает при вненадпочечниковой локализации альдостеронпродуцирующих опухолей (РЩЖ, опухоли яичников, ПЖ, кишечника и др.).

Под термином «низкорениновая форма артериальной гипертензии» подразумевают повышение АД, сопровождающееся низкой активностью ренина в крови и нормальным уровнем альдостерона при отсутствии изменений в надпочечниках. Как и при идиопатическом гиперальдостеронизме, при низкорениновой стемой. Вероятно, низкорениновая форма АГ бывает начальной стадией идиопатического гиперальдостеронизма и самостоятельного значения не имеет.

Патогенез

Альдостерон способствует повышению концентрации натрия в плазме крови благодаря увеличению реабсорбции этого иона из первичной мочи и снижению содержания калия вследствие ускорения его секреции. В результате задержки натрия повышается осмотическое давление крови, увеличивается объем циркулирующей жидкости. Высокое содержание натрия приводит к сенсибилизации сосудистой стенки и воздействию эндогенных прессорных веществ (катехоламинов). Результатом этих патофизиологических изменений является повышение АД.

Повышение концентрации альдостерона в крови вызывает повреждение миокарда, сосудов и почек. У пациентов, длительно страдающих первичным гиперальдостеронизмом, отмечают альдостеронзависимую гипертрофию миокарда. Хотя гипертрофию левого желудочка считают неспецифическим проявлением АГ любого генеза, доказано, что увеличение массы миокарда при ПГА развивается раньше и бывает более выраженно.

При ПГА диастолическая функция миокарда нарушается в большей степени, чем при АГ другой этиологии. Диастолическая перегрузка является причиной дилатации левого предсердия. При длительном повышении концентрации альдостерона развиваются фиброзные изменения в миокарде. Установлено, что после хирургического лечения альдостеромы и нормализации АД, несмотря на уменьшение гипертрофии миокарда, диастолическая дисфункция миокарда может сохраняться.

У пациентов ПГА наряду с неспецифическими изменениями, наблюдаемыми при любой АГ (по типу артериолосклеротического нефросклероза), описано специфическое морфологическое проявление заболевания − так называемая гипокалиемическая почка. Морфологическим субстратом этих изменений бывают межуточное воспаление и склероз интерстиция в результате повреждения эпителия канальцев при гипокалиемии и метаболическом алкалозе. Гипокалиемическая почка может служить причиной ренопривной АГ, то есть формирования вторичного гиперальдостеронизма.

Клиническая картина

АГ — один из самых постоянных симптомов ПГА. АГ проявляется головной болью, головокружением, появлением мушек перед глазами и др. Характер АГ варьирует от злокачественной, резистентной к традиционной гипотензивной терапии, до умеренной и мягкой, поддающейся коррекции небольшими дозами гипотензивных препаратов (чем выше концентрация альдостерона в крови, тем выше значения АД). АГ может иметь как кризовое течение, так и персистирующее. Нарушения нейромышечной проводимости и возбудимости (мышечная слабость, парестезии, судороги, брадикардия, редко тетания) в основном связано с гипокалийемией. Ввиду эликтролитных нарушений и измененяется функция почечных канальцев (жажда, полиурия, никтурия). Одновременно всех указанных признаков ПГА может не быть, и нередко наблюдают случаи малосимптомного или даже бессимптомного течения. Отсутствие нейромышечных и почечных нарушений не следует рассматривать в качестве критерия исключения ПГА.

Диагностика

Автономная гиперпродукция альдостерона является частым явлением у пациентов с плохо контролируемой артериальной гипертензией. При отсутствии специфической клинической картины гиперальдостеронизма, диагностика данного состояния базируется исключительно на методах лабораторного обследования.

Общеклинические исследования

В течение длительного времени постоянным симптомом первичного гиперальдостеронизма (ПГА) считали гипокалиемию. В настоящее время показано, что нередко (30–80%) ПГА протекает с нормальным уровнем калия. Преувеличение гипокалиемии, как наиболее значимого симптома ПГА делает диагностику заболевания поздней, а зачастую и ошибочной. Кроме указанных электролитных нарушений, гиперсекреция альдостерона может приводить к развитию алкалоза и внутриклеточного ацидоза, что имеет свое косвенное и ограниченное значение.

Гормональные лабораторные тесты

В основе диагностики ПГА лежит определение уровня альдостерона и ренина и расчет их соотношения. Для ПГА характерны высокий уровень альдостерона, низкий уровень активности ренина плазмы (АРП) и, что наиболее важно, высокое соотношение альдостерон/ренин. Однако, перед началом проведения данных тестов необходима тщательная подготовка. Как минимум за 4 недели до предполагаемого исследования следует отменить у пациента наиболее активные, в отношении секреции альдостерона, лекарственные средства, к которым относятся спиронолактон, эплеренон и другие диуретики, выводящие калий. Кроме этого, за 2 недели до исследования следует прекратить прием бета-адреноблокаторов, центральных агонистов альфа-2 рецепторов, НПВС, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина, а также дигидроперидиновых блокаторов кальциевых каналов. В случае, если требуется коррекция артериальной гипертензии, возможно применение гипотензивных препаратов, не влияющих на уровень альдостерона. К ним относятся лекарственные средства из группы альфа-адреноблокаторов (доксазозин), верапамил и периферические вазодилататоры (гидралазин). Забор крови следует производить на ранее, чем через 2 часа после ночного сна и вертикализации пациента. В зависимости от того, в каких единицах изменяется уровень гормонов, соотношение альдостерон/ренин при ПГА превышает критическое значение, приведенное ниже:

Если соотношение альдостерон/АРП превышает пороговый уровень, пациенту показано проведение маршевой (ортостатической) пробы. Она основана на том, что в норме утром после ночного пребывания в горизонтальном положении уровень альдостерона и АРП до перехода в вертикальное положение примерно на 30% ниже. Первый забор крови для определения уровня альдостерона и АРП проводится в 8 часов утра, в постели до вставания. После этого пациенту предлагается 3—4 часа находиться в вертикальном положении и затем кровь берется повторно. При ПГА, резвившемся в результате гиперсекреции альдостерона автономной альдостеронсекретирующей аденомой, уровень АРП снижен исходно, и не повышается после ортостатической нагрузки. Уровень альдостерона при этом исходно повышен и не повышается как в норме, а наоборот снижается. Это объясняется тем, что при утрате зависимости секреции альдостерона от уровня ангиотензина II его продукция начинает подчиняться циркадному ритму секреции АКТГ, для которого характерно снижение секреции к дневному периоду.

Заключительным этапом лабораторной диагностики ПГА является проведение нагрузочных проб.

Проба с фуросемидом и ортостатической нагрузкой.Перед проведением пробы пациент должен находиться на диете с нормальным содержанием хлорида натрия (около 5-6 г в сутки), в течение недели не получать никаких гипотензивных препаратов и в течение 3 недель не принимать диуретики. После определения базального уровня альдостерона и АРП, пациент принимает внутрь 80 мг фуросемида, и через 3 часа, после ходьбы, берут кровь повторно. При ПГА наблюдается значительное повышение альдостерона и снижение АРП.

Проба с ингибиторами АПФ.За 3 дня до пробы пациенту отменяют ингибиторы АПФ и диуретики. Базальная АРП определяется в венозной крови, исследуемой после длительного горизонтального положения (после ночного сна). Через 1 час после приема ингибиторов АПФ, например 25-50 мг каптоприла, снова забирают кровь на исследование АРП. Пробу считают положительной в отношении вторичного гиперальдостеронизма, если АРП после стимуляции выше 12 нг/мл/ч, абсолютный прирост активности превышает 10 нг/мл/ч, или относительный прирост (по сравнению с исходным уровнем) превышает 150% (если исходная АРП ниже 3 нг/мл/ч – 400%). При проведении этой же пробы можно определить и уровень альдостерона. У пациентов с ПГА значение альдостерона останется неизменным.

Топическая диагностика при первичном гиперальдостеронизме

Альдостеромы, как правило, имеют небольшой размер. Размер основной доли альдостеронпродуцирующих опухолей находится в диапазоне от 1 до 2 см. Учитывая этот факт, применение УЗИ надпочечников, как первого метода топической диагностики определяется его относительно невысокой стоимостью, безопасностью, высокой чувствительностью при условии использования современных УЗ-аппаратов в руках опытного специалиста. При соблюдении вышеперечисленных условий чувствительность метода в выявлении опухолей от 1 до 2 см в диаметре достигает 96%. При применении компьютерной томографии (КТ) (спиральная КТ, мультиспиральная КТ с трехмерной реконструкцией, КТ с контрастированием) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) повышается вероятность выявления опухоли надпочечника до 99%.

На современном этапе развития медицинских технологий для подтверждения наличия опухоли в надпочечнике считается достаточным проведение двух перечисленных выше методов топической диагностики. Наиболее трудный вопрос в алгоритме диагностики состоит в том, что необходима полная уверенность перед оперативным лечением, что именно выявленная опухоль является источником гиперпродукции альдостерона. Частота встречаемости образований надпочечников (инсиденталом) в популяции достигает 4%. И большинство этих опухолей не являются гормонально активными. Ввиду вышеизложенного, наиболее точным методом оценки функциональной активности надпочечников, позволяющим ответить на основные вопросы дифференциальной диагностики, является флебография с селективным забором крови для сравнительного определения уровня альдостерона. Исследование концентрации изучаемого гормона в оттекающей от надпочечников крови почти всегда позволяет поставить точный диагноз (чувствительность метода — 90%). Ни один из других методов топической диагностики не способен произвести дифференциальный диагноз между идиопатическим гиперальдостеронизмом, проявляющимся лишь гиперплазией надпочечников, гормонально-неактивной опухолью в сочетании с ПГА и альдостеромой (синдромом Конна). Основные трудности селективного венозного забора крови, как правило, связаны с катетеризацией правой центральной надпочечниковой вены, что обусловлено ее небольшой длиной и острым углом впадения в нижнюю полую вену. Результативность венозного забора крови составляет 70-80%, а при правильной интерпретации результатов – чувствительность метода достигает 92%, специфичность – 87-92%. Таким образом, при выявлении повышенного уровня альдостерона со стороны опухолевого поражения – диагноз альдостеромы наиболее вероятен, при получении более или менее одинаковых значений – более вероятен диагноз идиопатического гиперальдостеронизма или гормонально-неактивной опухоли надпочечника. Проведение селективного забора крови должно быть обязательным в случаях, когда необходим дифференциальный диагноз ПГА при выявленной опухоли надпочечника. От этого исследования можно воздержаться, когда диагноз альдостеромы не вызывает сомнения и основан на ранее перечисленных диагностических критериях.

Лечение

Медикаментозное лечение

Для уменьшения риска оперативного вмешательства и анестезиологического пособия необходима предоперационная коррекция АГ и нарушений водно-электролитного баланса. С этой целью применяют спиронолактон, блокаторы медленных кальциевых каналов, α1-адреноблокаторы. При идиопатическом альдостеронизме или отказе от оперативного лечения основным лекарственным средством для эффективной терапии назначение спиронолактона. Остальные группы гипотензивных препаратов не имеют никакого преимущества друг перед другом для коррекции артериальной гипертензии при гиперальдостеронизме. Не всегда при идиопатическом альдостеронизме можно купировать АГ и гипокалиемию с помощью медикаментозной терапии. Показаниями к односторонней адреналэктомии в таких случаях считают устойчивость АГ к комбинированной антигипертензивной терапии, наличие осложнений при лечении высокими дозами препаратов или противопоказаний к терапии (непереносимость, аллергия и др.).

Хирургическое лечение

При альдостероме проводят одностороннюю адреналэктомию с опухолью. Используют как рутинные (торакофренотомию, люмботомию, лапаротомию), так и эндоскопические (предпочтительно) доступы.

Источник

Первичный идиопатический гиперальдостеронизм в клинической перспективе

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) — собирательное понятие, которое характеризуется близкими клиническими симптомами, биохимическими показателями, но существенно отличается по патогенезу. К нему относятся синдром Конна (альдостерома), двусторонняя мелко

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) — собирательное понятие, которое характеризуется близкими клиническими симптомами, биохимическими показателями, но существенно отличается по патогенезу. К нему относятся синдром Конна (альдостерома), двусторонняя мелкоузелковая или диффузная гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников, дексаметазонзависимый гиперальдостеронизм.

В настоящей статье речь пойдет о первичном идиопатическом гиперальдостеронизме (ПИГА), при котором наблюдается двусторонняя диффузная или мелкоузелковая гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников.

В основе патогенеза ПИГА лежит повышенная секреция альдостерона надпочечниками, не зависящая от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Это заболевание диагностируется редко в связи с тем, что клиническая картина длительное время может проявляться лишь «мягкой» артериальной гипертензией (АГ), порой резистентной к проводимой патогенетически необоснованной терапии. Однако гиперальдостеронизм признан вторичной причиной гипертензии (R. J. Auchus, 2003). Наряду с АГ, могут иметь место ожирение по абдоминальному типу, дислипидемия, нарушение углеводного обмена, задержка жидкости (F. Fallo и др., 2005).

Патофизиология ПИГА до конца не ясна. Причина двусторонней гиперплазии коры надпочечников при данном синдроме широко обсуждается в литературе, но единого мнения в отношении причинно-следственной связи пока нет. Тем не менее имеющиеся в литературе данные об участии в синтезе и секреции альдостерона адренокортикотропного гормона (АКТГ), ангиотензина II, предсердного натрийуретического пептида (ПНП), дофамина, серотонина, вазопрессина (В. М. Кэтайл, 2001; H. Zefebre, 2001; C. D. Malchoff и др., 1987; V. Perraudin и др., 2006) позволяют предположить, что гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников и гиперсекреция альдостерона находятся под контролем гипоталамических структур.

Подтверждением тому служат исследования A. T. Griffing и др. (1985), указывающие на роль белков дериватов проопиомеланокортина (ПОМК) и β-эндорфинов в развитии ПИГА.

Определение уровней β-эндорфина, АКТГ, кортизола, альдостерона в плазме крови у пациентов с ПИГА, альдостеромами, эссенциальной гипертонией и у здоровых людей показало их преимущественное повышение у больных с ПИГА.

Полученные результаты дали авторам основание сделать вывод об их участии в патогенезе данного синдрома. В свою очередь, P. C. White (1994) на основании повышения уровня альдостерона в плазме при изменении положения тела из горизонтального на вертикальное делает вывод о наличии гиперчувствительности к ангиотензину II при этом заболевании.

При исследовании роли дофаминергических механизмов в регуляции альдостерона ренин-ангиотензиновой-альдостероновой системой было показано, что продукция альдостерона находится под их контролем (R. M. Carey и др., 1979).

Экспериментальные исследования на крысах по изучению влияния ПНП на регуляцию секреции альдостерона надпочечниками показали, что ПНП тормозит этот процесс, не изменяя при этом концентрацию ренина, ангиотензина II, АКТГ и калия (K. Atarachi и др., 1985). Полученные результаты дали авторам основание сделать вывод о влиянии ПНП на секрецию натрия как непосредственно, так и через торможение секреции альдостерона.

Рядом авторов (V. Perrauclin и др., 2006) в альдостеронпродуцирующих опухолях были обнаружены клетки, содержащие вазопрессин. Предполагается наличие V1а-рецепторов в альдостеронпродуцирующих опухолях, через которые АВП может осуществлять контроль секреции альдостерона. Имеется ли подобный механизм при гиперплазии коры надпочечников, пока неизвестно.

В кандидатской диссертации Т. П. Кривченко (1996) на тему патогенеза АГ при гипоталамическом синдроме пубертатного периода на основании исследования ренина, альдостерона, ПНП, дофамина было убедительно доказано, что при указанном синдроме имеют место гипоренинемия с увеличением секреции альдостерона, снижение ПНП, дофамина с увеличением АКТГ при нормальном кортизоле. Полученные результаты дают основание предположить, что имеющиеся нарушения водно-солевого баланса у данной категории пациентов обусловлено изменением регуляции секреции альдостерона со стороны гипоталамических структур, возможно, с вовлечением в процесс и АКТГ.

В то же время известно, что один из патологических вариантов ПИГА может быть обусловлен производными ПОМК, который предположительно синтезируется в промежуточной доле гипофиза вместе с другими пептидными производными (Нейроэндокринология. Ярославль: ДИА-пресс, 1999. с. 204; Дж. Теппермен и др., 1984).

У наблюдаемых нами пациентов до проведения терапии отмечалось увеличение в моче альдостерона, снижение ренина, повышенная концентрация серотонина, его метаболита 5 — оксиндолуксусной кислоты, гистамина. Последние не изменялись на фоне терапии спиронолактоном (З. И. Левитская и др., 2002, 2006), что может косвенно указывать на «заинтересованность» гипоталамических структур в развитии ПИГА.

В то же время имеется другая точка зрения на патогенез ПИГА, высказанная К. Т. Weber и др. (2002). Оcнованием для этого послужили работы ряда исследователей (Z. Krozowski и др., 1981;

M. K. Birmingham, 1984), показавших, что в различных областях мозга, включая сосудистые сплетения, имеются высокоаффинные локусы связывания с минералокортикоидами. Функциональность эпителиальных клеток сосудистого сплетения похожи на классические ткани-мишени для альдостерона. Сосудистые сплетения являются мишенью для альдостерона и его антагониста спиронолактона, а также для антагонистов рецепторов альдостерона.

Снижение уровня калия в цереброспинальной жидкости на фоне введения минералокортикоидов сочеталось с повышением АД (E. P. Gomez-Sanches, 1986). Внутрижелудочковое введение альдостерона, калия и антагониста минералокортикоидных рецепторов снижало АД. На этом основании K. T. Weber делает заключение об автономной секреции альдостерона обоими надпочечниками, которая в дальнейшем оказывает центральное действие на регуляцию АД, объема и состава цереброспинальной жидкости, вызывая развитие внутричерепной гипертензии (ВЧГ).

Таким образом, имеются две точки зрения, и важно решить, что первично при развитии ПИГА: нарушенная регуляция со стороны гипоталамических структур или автономная секреция альдостерона обоими надпочечниками. На наш взгляд, больше аргументов в пользу первого варианта, ибо гиперплазия и гиперфункция обоих надпочечников без стимуляции маловероятны. В то же время нельзя полностью отвергать точку зрения K. G. Weber и др. (2002). Можно предположить, что в механизме патогенеза ПИГА создается порочный круг: нарушение регуляции водно-солевого баланса со стороны гипоталамических структур происходит медленно, гиперплазируются надпочечники, увеличивается секреция альдостерона с подавлением ренина; затем альдостерон, попадая в различные области мозга, начинает оказывать минералокортикоидное воздействие на объем и состав цереброспинальной жидкости.

Клиническая картина ПИГА развивается очень медленно и на первых стадиях может быть бессимптомной, за исключением наличия АГ. Через некоторое время, иногда спустя годы, появляются симптомы, обусловленные АГ, затем при развитии гипокалиемии симптоматика усугубляется.

Впервые ПГА был описан Конном в 1963 г. Автор проанализировал клиническую картину заболевания 18 своих пациентов и 153 больных, описанных ранее другими авторами.

Клинический анализ этих случаев выявил ряд общих симптомов у всех больных. Большинство из них составляли женщины в возрасте от 30 до 50 лет. Все имели АГ, диастолическое давление не превышало 120 мм рт. ст., 2/3 из них страдали головными болями. У 20–50% наряду с головными болями отмечались дефекты полей зрения и неспецифическая ретинопатия.

Конн отмечал, что картина глазного дна была доброкачественной, отсутствовали геморрагии, экссудаты, отек сосочка зрительного нерва. На этом основании он предположил, что у данных больных имеется «мягкая» ВЧГ, которая является первопричиной данного синдрома.

Возвращаясь к истокам описания этого заболевания, необходимо отметить, что еще в 1955 г. J. Folly впервые предположил, что дисбаланс электролитов с нарушением водно-солевого обмена может быть связан с гормональными нарушениями на фоне ВЧГ. Ряд других исследователей подтвердили его мнение (R. Paterson и др., 1961; H. G. Boddie и др., 1974; J. A. Rush, 1980; J. J. Corbett и др., 1980).

Наиболее распространенными симптомами, которые встречаются при развитии идиопатической внутричерепной гипертензии (ИВГ), являются головная боль со зрительными расстройствами и нарушениями полей зрения или без них (J. D. Spence и др., 1980). ИВГ сопровождается различными заболеваниями, часто эндокринопатиями. В свою очередь, причиной повышения внутричерепного давления могут быть поражение сосудов головного мозга, нейроинфекция, нарушение во внутричерепном отделе венозной циркуляции, альвеолярная гиповентиляция с гиперкапнией, энцефалопатия и др.

Патофизиологические основы объясняются нарушениями в каждом из трех внутричерепных отделов: повышением объема цереброспинальной жидкости, отеком интерстиция головного мозга или повышением объема внутричерепной крови (I. Johnston и др., 1956; M. E. Raichle и др., 1978).

Сочетание ВЧГ и ПИГА впервые в отечественной литературе было описано З. И. Левитской и др. (1992, 2002 и 2006), в зарубежной (Англия) — K. G. Weber и др. (2002). Диагноз во всех случаях подтверждался не только клинической картиной, но и лабораторно — наличием гипоренинемического гиперальдостеронизма. Одним из ведущих клинических симптомов болезни является головная боль, которая носит хронический пульсирующий характер, иногда сопровождаясь зрительными нарушениями. Головная боль и повышение АД сочетаются нечасто, за исключением случаев резкого подъема диастолического давления до уровня выше 120 мм рт. ст. (N. H. Raskin, 1974). Одновременное измерение артериального и внутричерепного давления (I. Johnston и др., 1974) показало, что спонтанное возрастание в течение нескольких часов внутричерепного давления не сопровождается повышением артериального давления.

Эти данные могут свидетельствовать в пользу медленного развития клиники заболевания, так как причины (ВЧГ) и клиника (ПИГА) имеют временной интервал и первым симптомом является «мягкая» АГ.

K. T. Weber и др. (2002) провел анализ результатов 9 больших клинических исследований пациентов с ВЧГ, наблюдаемых с 1937 по 1987 г. Среди этих пациентов преобладали женщины (2,5 : 1) в возрасте от 9 до 54 лет, преимущественно с избыточной массой тела и АГ. Среди них в группе женщин от 20 до 44 лет чаще всего выявлялось сочетание ИВГ и ожирения с АГ.

В описанных случаях частота головных болей составляла 54%. Наряду с АГ отмечались мышечная слабость, полидипсия, ночная полиурия.

Однако J. J. Corbett и др. (1982) считают, что головные боли и зрительные нарушения не являются надежными маркерами длительности ВЧГ и зависят от степени повышения внутричерепного давления.

На основании вышеизложенного, клиническая картина данного синдрома обусловлена, с одной стороны, выраженностью ВЧГ, а с другой — гиперальдостеронизмом. Повышение альдостерона через изменение Na–K баланса влияет на тонус сосудов, развивается АГ, задержка жидкости, мышечная слабость, атония кишечника, развитие внеклеточного алкалоза, нарушение углеводного обмена (B. Strauch и др., 2003).

По мнению B. Dalika и др. (2003), F. Fallo и др. (2005) нарушение метаболизма глюкозы у пациентов с ПИГА обусловлено инсулинрезистентностью и/или гипокалиемией. F. Fallo и др. (2005) считают, что метаболические нарушения, включающие в себя ожирение, дислипидемию, АГ, нарушение метаболизма глюкозы, чаще встречаются при ПГА, чем при АГ.

В последние годы профиль биологического действия альдостерона значительно расширился (K. T. Weber, 2001, 2002). Хорошо известно, что АГ и сердечная недостаточность являются основными медицинскими проблемами во всем мире, большинство пациентов (60%) имеют ишемическую кардиомиопатию с предшествующим инфарктом миокарда, в то время как у 10% выявляется кардиомиопатия неясной этиологии.

Исследования L. L. Hefner и др. (1981), E. S. Pearlman и др. (1981) констатировали повышение числа фибриллярного коллагена в коронарных сосудах при аутопсии левых желудочков у пациентов с АГ и диастолической дисфункцией в анамнезе.

При исследовании с помощью электронной микроскопии (C. Abrahams и др., 1987) были обнаружены выраженные структурные изменения компонентов внеклеточного матрикса левого желудочка. Было показано, что в состав коллагена гипертрофированного левого желудочка входят в основном коллаген I и III типов. В дальнейшем D. Chapman и др. (1990) подтвердили, что развитию фиброза предшествует увеличение экспрессии м-РНК коллагена I и III типов.

При изучении патофизиологических механизмов, ответственных за появление фиброза, было предпринято исследование с помощью наложения сдавливающего кольца на абдоминальную часть аорты ниже почечных артерий. Эта модель позволяла повышать систолическое давление левого желудочка (ЛЖ) без активации РААС. В этом случае не было обнаружено развитие фиброза, несмотря на гипертрофию ЛЖ (C. G. Brilla и др., 1990).

На основании этих исследований было высказано предположение, что рост кардиомиоцитов регулируют гемодинамические факторы, а гормональные способствуют развитию фиброза сердца. В последующие годы удалось доказать, что развитию фиброза сердца способствует ангиотензин II и альдостерон (K. T. Weber и др., 1991; K. T. Weber, 2003). Применение ингибиторов АПФ предупреждало развитие фиброза, АГ и гипертрофию ЛЖ (J. E. Jalil и др., 1991).

Лечение спиронолактоном, как в маленькой, так и в большой дозах (C. G. Brilla и др., 1990), показало, что обе дозы предотвращают развитие фиброза сердечной мышцы и в правом, и в левом желудочке. Аналогичные данные были получены и при лечении антагонистами альдостероновых рецепторов II. Исследования V. Robert и др. (1994) в Париже и M. Young и др. (1994, 1995) в Мельбурне подтвердили, что альдостерон способствует развитию патологических структурных изменений артерий миокарда и внутренних органов независимо от АД, а вышеназванные препараты оказывают кардиопротекторный эффект.

B. Pitt и др. (1999) перенесли эти экспериментальные результаты в практическую медицину, организовав международное исследование у 1600 пациентов с сердечной недостаточностью в 19 странах на 5 континентах. Было четко продемонстрировано, что малые дозы (25 мг) спиронолактона по сравнению с плацебо в сочетании с ингибитором АПФ и петлевым диуретиком снизили риск развития общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, включая внезапную остановку сердца и сердечную недостаточность, на 30%.

В исследовании F. Zannad и др. (2000) было выявлено, что повышенные уровни серологических маркеров синтеза коллагена I и III типов, предполагаемых факторов развития сосудистого фиброза в группе больных, прошедших курс лечения спиронолактоном, снизились. Аналогичные результаты были получены у 6600 пациентов в 37 странах при использовании малых доз эплеренона (в России не зарегистрирован) (антагониста альдостероновых рецепторов) при добавлении ингибитора АПФ, диуретиков и β-адреноблокаторов (B. Pitt и др., 2003).

M. Hayashi и др. (2003) сообщили об уменьшении дилатации полости ЛЖ у больных со впервые развившимся инфарктом миокарда в результате комплексного применения эналаприла и спиронолактона в течение 24 ч после реваскуляризации, по сравнению с применением одного эналаприла, и к меньшему увеличению концентрации в плазме крови проколлагена III типа в течение 1 мес.

Что касается клеточных и молекулярных механизмов действия альдостерона, то в эксперименте на крысах D. Chapman и др. (1990) наблюдали склонность к появлению периваскулярного фиброза коронарных артерий, где особую роль играют фибробласты, которые ответственны за экспрессию генов коллагена I и III типов.

Y. Sun и др. (2000, 2004) обнаружили на фоне введения альдостерона экспериментальным крысам не только прогрессирование повреждения коронарных сосудов во всем сердце, но и развитие повреждения почек. Используя иммуногистохимические метки, эти авторы выявили признаки оксидативного стресса в моноцитах, макрофагах и лимфоцитах, которые первыми проникают в периваскулярное пространство коронарных артерий в правом и левом желудочках сердца. Однако эти клеточные и молекулярные реакции могут быть предупреждены при одновременном лечении антиоксидантами и спиронолактоном.

Вдобавок к миграции воспалительных клеток Campbell и др. (1995) отметили присутствие миофибробластов в местах сосудистых изменений. Y. Sun и др. (2002) установили, что эти фибробластоподобные клетки экспрессируют м-РНК коллагена I и III типов, которые способствуют фиброзу. C. Delcayre и др. (2000) сообщили о блокаде развития периваскулярного фиброза у крыс, получающих альдостерон, лозартаном, антагонистом рецептора ангиотензина II, Y. Sun и др. (2003) подтвердили эти данные в отношении валcартана.

Экспериментальные данные по влиянию альдостерона на сердечно-сосудистую систему свидетельствуют о вовлечение иммунной системы в процесс, который характеризуется повышенной экспрессией адгезивных молекул, провоспалительных цитокинов и повышенным передвижением иммунных клеток между сердцем и внутренними органами, что приводит к повреждению и трансформации сосудов в этих органах (K. T. Weber, 2003).

Приведенные исследования свидетельствуют о наличии при ПИГА взаимодействия, включающего гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и иммунную систему, с развитием оксидативного стресса. Доклиническое состояние стимуляции иммунной системы приводит к инвазии коронарных артерий с развитием кардиальной патологии.

Об ассоциации ПИГА с ВЧГ необходимо помнить при наличии в анемнезе заболеваний, которые могли стать причиной ВЧГ (травмы черепа, сотрясение мозга, нейроинфекции и др.). Следующие симптомы, такие как АГ, головная боль, задержка жидкости, увеличение массы тела, мышечная слабость и др., должны навести врача на мысль о ПГА. Недавнее использование скринингового теста — определение отношения альдостерон/ ренин — повысило выявляемость ПГА. (K. D. Gordon, 1995; E. G. Biglieri, 1995; H. Ignatowska-Switalska и др., 1997; P. F. Plouin и др., 2004).

Использование данного теста в отделении гипертонии госпиталя в Австралии в 10% случаев выявляло ПГА. У данных больных аденомы и гиперплазии надпочечников распределялись в равной степени. Однако гипокалиемия у пациентов с гиперплазией надпочечников была выявлена лишь у 22% пациентов. По мнению K. D. Gordon и др. (1994), среди больных с эссенциальной гипертонией применение вышеназванного теста позволило выявить ПГА у 40 пациентов из 159.

Опираясь на собственный опыт и данные других авторов (M. Stowesser, 1995; C. E. Fardeller, 2000; S. Abdelhamid, 1996), K. D. Gordon (1995) подтверждает, что нормокалиемические формы ПГА перестали быть редкостью. По его мнению, ПГА может быть наиболее распространенной причиной АГ, которая лечится специфическими методами и потенциально излечивается.

Другие авторы (H. Ignatowska-Switalska и др., 1997; P. F. Plouin и др., 2004) высказывают мнение о том, что предложенный скрининговый тест является главным в диагностике ПГА независимо от показателей калиемии и в меньшей степени находится под влиянием гипотензивных препаратов. Авторы также считают, что среди недавно диагностированных случаев ПГА доля ПИГА, который следует лечить медикаментозно, может превышать долю альдостеронпродуцирующих аденом.

H. Ignatowska-Switalska и др. (1997), T. Iwaoka и др. (1993) в качестве одновременного метода диагностики ПГА и реноваскулярной гипертензии предлагают пробу с каптоприлом. Активность ренина плазмы и концентрация альдостерона плазмы определялись до и через 60–90 мин после применения 25 и 50 мг каптоприла в положении лежа при нормальном потреблении NaCl.

Авторы пришли к выводу, что тест с каптоприлом имеет 100%-ную чувствительность, 83%-ную специфичность и 82%-ную прогностическую значимость для диагноза ПГА. Однако, по их мнению, у некоторых пациентов с эссенциальной гипертензией могут появиться ложноположительные или сомнительные результаты.

В 1994 г. в клиническом обзоре, посвященном диагностике и лечению ПИГА, ряд авторов (I. D. Blumenfeld и др.) поставили цель охарактеризовать клинические и биологические особенности ПГА и оценить диагностические тесты, которые помогают дифференцировать синдром ПИГА от хирургически излечиваемых форм. Контролировались артериальное давление, уровень электролитов в сыворотке и моче, уровень ренина и альдостерона в положении лежа и стоя, ПНП, кортизол (из надпочечниковой вены) у 56 больных, из которых 34 человека страдали аденомами и 22 — гиперплазией надпочечников. Снижение АД быстрее происходило у молодых пациентов с аденомами, имевших более низкую активность ренина плазмы. У больных с аденомами секреция альдостерона локализована в одном из надпочечников и не повышается в течение теста с ортостатической стимуляцией — в отличие от пациентов с гиперплазией надпочечников.

Наряду с клинической и лабораторной диагностикой ПГА изучались морфологические изменения в диффузно-гиперплазированных надпочечниках. K. D. Gordon (1995) указывает на два подтипа морфологических изменений в надпочечниках при ПГА:

1-й подтип — аденома, гроздевидные клетки и резистентность к ангиотензину II;

2-й подтип — гломерулезноподобные клетки и восприимчивость к ангиотензину II, что диагностируется как гиперплазия коры надпочечников.

Другие авторы (Р. И. Соколова и др., 1995), изучая морфологию надпочечников при так называемой эссенциальной гипертонии, в 80% случаев выявили аденоматоз и гиперплазию. Основными формами поражения были:

При аденоматозе и гиперплазии были отмечены не только морфологические, но и функциональные отличия. Содержание альдостерона было выше при аденоматозе, чем при гиперплазии. Соответственно и АГ была тяжелее в первом случае.

Результаты морфометрии (P. F. Plouin и др., 2004) надпочечников у пациентов с эссенциальной АГ по сравнению с людьми с нормальным уровнем АД показали увеличение ширины коркового слоя, преимущественно за счет пучковой зоны, увеличение ядер клеток клубочковой и пучковой зон. Авторы предполагают вторичный характер АГ вследствие повышенной стимуляции гипоталамической природы.

На основании вышеизложенного становится очевидным, что распространение ПГА среди пациентов с АГ — нередкое явление. Исследование отношения альдостерон/ренин является наиболее удобным и информативным тестом для постановки диагноза.

Диагноз ПГА, поставленный на основании клиники, лабораторных исследований, обязательно должен быть подтвержден результатами КТ и ЯМР с целью исключения или подтверждения аденомы надпочечника или двусторонней гиперплазии. В случае обнаружения гормонпродуцирующей гиперплазии показано оперативное лечение. При наличии двусторонней гиперплазии назначается консервативное лечение, так как, по мнению ряда авторов (S. D. Blumenfeld и др., 1994; P. F. Plouin и др., 2004), у данной категории больных после операции отсутствует клинический эффект и даже, по мнению K. D. Gordon (1995), увеличивается продукция альдостерона.

В случае гиперплазии обоих надпочечников хороший эффект наблюдается при лечении низкими дозами спиронолактона или амилорида (K. D. Gordon, 1995).

Медикаментозное лечение при ПИГА включает в себя препараты широкого спектра действия, направленные непосредственно на патогенетические звенья, т. е. уменьшение чувствительности рецепторов к альдостерону, антагонисты альдостерона (спиронолактон), блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, нифедипин), калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен), антагонист a-адренорецепторов (доксазозин, празозин), ингибиторы АПФ (каптоприл и др.), препараты калия.

По нашему опыту (З. И. Левитская, 2006), наиболее результативным в плане снижения артериального давления, веса, улучшения общего состояния является антагонист альдостерона при монотерапии или в сочетании с блокаторами кальциевых каналов и АПФ.

Таким образом, все вышесказанное свидетельствует о важности диагностики данного заболевания, оценки клинического состояния и возможности коррекции метаболических нарушений, развившихся в результате гиперальдостеронизма. ПИГА лечится консервативно, но с учетом терапии первопричины, т. е. ВЧГ, которая должна вовремя диагностироваться и, по возможности, компенсироваться препаратами, улучшающими функцию клеток мозга (циннаризин) и снижающими ВЧГ (ацетазоламид).

Описанный синдром ПИГА, развившийся в результате ВЧГ, проявляясь вначале клинически мягкой АГ, со временем становится главной проблемой здравоохранения из-за развития примерно у 10% этих пациентов кардиомиопатии и хронической сердечной недостаточности. Поэтому доклиническая диагностика синдрома ПИГА и патогенетически подобранная терапия способны предупредить тяжелые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы.

З. И. Левитская, кандидат медицинских наук
А. А. Вабищевич
Е. В. Перистая
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Источник